课件：药理学抗中枢退行性疾病药.ppt

抗中枢退行性疾病药,中枢退行性疾病：是指一组因中枢神经元退行变性、脱失而引起的慢性进行性神经系统疾病。 主要包括： 帕金森病（Parkinsons disease, PD) 阿尔茨海默病(Alzheimers disease, AD) 亨廷顿舞蹈病(Huntington disease, HD) 肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis),第一节 抗帕金森病药,PD又称震颤麻痹，典型症状为静止震颤、肌肉强直、运动迟缓。主要由锥体外系功能失控所致。可分为原发性（即PD）和继发性（帕金森综合征）两类，后者可继发于脑动脉硬化、脑炎、衰老或化学和药物中毒等。 原发性PD主要是基底神经节的黑质进行性变性引起. 假说1:黑质-纹状体DA-Ach功能失衡 假说2：DA氧化自由基学说,发病年龄：90%是50岁以后。 临床上：重要表现为运动徐缓，肌肉强直，静止震颤和姿势反射受损。严重患者伴有记忆障碍和痴呆等症状。 严重性：如不及时、有效的治疗，病情会呈慢性进行性加重，晚期往往会全身僵硬，活动受限，严重影响生活质量。,多巴胺学说得到以下事实支持,1. 死于帕金森病患者体内多巴胺含量显著减少，是正常人的5-10%。 2. 多巴胺受体激动剂可显著缓解震颤麻痹症状。 3. 破坏黑质纹状体DA能N元的毒素MPTP和长期应用多巴胺受体拮抗剂可致震颤麻痹，诱发帕金森病综合症。,正常时黑质纹状体有 正常时两者处于动态平衡状态，参与调节机体的运动机能。 多巴胺能神经元对脊髓前角运动神经起抑制作用。 胆碱能神经元对脊髓前角运动神经起兴奋作用。 轻症: 抗胆碱药和MAO-B抑制药 重症: L-dopa,无效者用DA-R激动药,多巴胺能神经元,胆碱能神经元,一、拟多巴胺类药,（一）多巴胺的前体药 左旋多巴(levodopa)： 是DA递质的前体物质： 酪氨酸L-多巴DA,口服给药 约1%的左旋多巴透过血脑屏障进入中枢，被AADC(L-芳香族氨基酸脱羧酶转化成DA，补充纹状体内DA的不足，产生治疗PD的作用。 其余绝大多数的左旋多巴被外周多巴脱羧酶脱羧，变为多巴胺，不能透过血脑屏障，只在外周发挥作用，引起严重不良反应。 若同时服用外周脱羧酶抑制剂卡比多巴，可使进入脑内的左旋多巴增多，同时减少外周的不良反应,作用及用途,治疗PD病 对大多数PD患者有显著疗效，起病初期疗效更显著。应用左旋多巴后，患者感觉良好，其治疗特点是： 起效慢,用药2-3周才出现体征改善；1-6个月获得最大疗效。 对轻症和年轻患者疗效较好,对重症和老年患者疗效较差。 对肌肉僵直和运动困难的疗效较肌肉震颤好，对痴呆症状不容易改善。,治疗PD病临床效果: 如口服4-6g/日， 疗程超过3个月,50%患者可获得较好的疗效。 疗程1年以上,75% 患者可获得较好的疗效, 服药6年后,只有25%的患者仍获良好效果。 治疗PD病临床评价： 与未服药患者比较，服药者明显延长生命,提高生活质量。,2. 治疗肝昏迷 使肝昏迷患者从昏迷变为清醒，但不能改善肝功能，不能根治。,不良反应 不良反应较多，由于外周转变为多巴胺所致: 胃肠道反应 ；DA直接刺激胃肠道和兴奋CTZ中D2R有关。D2-R阻断药多潘立酮可消除恶心，呕吐。AADC抑制药卡比多巴亦可预防。 心血管反应；30的人在治疗初期出现直立性低血压： DA作用于交感神经反馈性抑制NA释放， DA作用于动脉壁DA-R，舒管 DA作用于心脏R，用相应的阻断剂有效。,长期反应： 运动过多症：异常动作：手足、躯体、舌不自主运动，服用2年以上者，发生率：90 可用DA-R阻断药：左旋千金藤啶碱治疗。 症状波动：服用35年后，4080出现症状波动：“开关反应”。可用L-DAAADC抑制药缓释剂、DA-R激动剂、MAO抑制剂司莱吉米，少量多次服药等方法防治。 精神障碍；1015出现精神错乱，梦幻、幻觉、幻视或抑郁症，可用氯氮平治疗,药物相互作用 维生素B6是多巴脱羧酶的辅酶，增强外周多巴脱羧酶的活性，使多巴胺生成增多，增强左旋多巴的外周副作用。,（二）L-Dopa增效药,AADC抑制药：卡比多巴（甲基多巴肼）：不能透过血脑屏障，抑外周AADC 心宁美：本品L-Dopa 1:4或10 司来吉米（丙炔苯丙氨）：MAO-B选择性抑制药，对肠道MAO-A无作用，能迅速进入脑内，抑制DA降解。 硝替卡朋：抑制COMT。,溴隐亭药理作用： DA2能受体激动药 激动黑质-纹状体通路的DA2-R： 激动结节漏斗部的DA2受体：减少 催乳素和生长激素的释放 临床应用： 1、治疗PD,辅助左旋多巴控制不自主 运动和过度开关现象 2、闭经或乳溢 3、垂体瘤,（三）、胆碱受体阻断药 代表药：苯海索（安坦） 适应证： 轻症PD患者 不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的 患者 与左旋多巴合用，可使50%患者症状得 到进一步改善 治疗抗精神病药引起的PD综合征 脑炎或动脉硬化引起的震颤麻痹 不良反应：与阿托品相似,第二节 抗老年性痴呆药,老年性痴呆：一种由器质性的脑损伤导致的智能障碍， 表现为记忆力、判断力、抽象思维能力的丧失， 可分为阿尔茨海默痴呆（AD）和血管性痴呆（VD）。 AD病程320年，确诊后平均存活10年 先有精神死亡，继之肉体死亡,组织学变化特征：老年斑、神经元纤维缠结、淀粉样蛋白沉积 解剖学基础：海马组织萎缩 功能基础：胆碱能神经兴奋传递障碍 AchR变性，神经元数目减少。 治疗以改善症状为主： 胆碱酯酶抑制药、脑代谢激活药 改善脑微循环药、钙拮抗剂,一、胆碱酯酶抑制药,他克林（Tacrine)：可逆性胆碱酯酶抑制药。另可：促Ach释放、增N-R密度、加强神经-肌肉传递、抑制NMDA神经元毒性、抑MAO、促葡萄糖摄取等。可延缓病程112个月（注意肝毒性）。 多奈派齐（Donepezil）：可逆性胆碱酯酶抑制药 石杉碱甲（Huperzine A）：强效、可逆性胆碱酯酶抑制药,二、脑代谢激活药,吡拉西坦（Piracetam）（脑复康、酰氨吡酮）：抗缺氧、增加能量合成、促进蛋白质和核酸酸合成、促胆碱合成、促多巴胺释放。 用于脑外伤、脑缺氧、脑血管意外、酒精药物或CO中毒引起的记忆障碍。,三、改善微循环药物,甲磺酸双氢麦角碱： R阻断药，扩管 抑制交感兴奋，去除血管痉挛因子，改善脑循