课件：郭军教授黑色素瘤指南解读.ppt

,郭 军 北京大学肿瘤医院,如何治疗黑色素瘤 -中国黑色素瘤诊治指南解读,中国黑色素瘤诊治指南,2007年：CSCO黑色素瘤专家委员会杭州成立 2007年：CSCO黑色素瘤患专家委员会工作会议哈尔滨 2008年：CSCO黑色素瘤论坛-上海 发布-黑色素瘤专家诊治共识 2009年：黑色素瘤专家委员会工作会议北京 发布-中国黑色素瘤诊治指南-第1版 2011年：黑色素瘤专家委员会工作会议-昆明 2011CSCO发布-中国黑色素瘤诊治指南修改版,指南编写组成员,组长：郭军 副组长：秦叔逵 梁军 林桐榆 执笔人：斯璐 编写组委员： 刘基巍 牛晓晖 梁后杰 潘宏铭 顾康生 张沂平 范云 迟志宏 郭伟 陶敏 南克俊 朱惠燕 李峻岭 陆爱萍 杜 楠 张晓实 卢漫 任秀宝 王宝成 李方 指南编写顾问：John M. Kirkwood, M.D.,中国黑色素瘤流行病学特点,黑色素瘤发病率及死亡率,Ahmedin J,et al. Global Cancer Statistics. CA CANCER J CLIN. 2011;61:6990 Ahmedin J,et al. Cancer Statistics, 2010. CA CANCER J CLIN 2010;60:277300,肢端和粘膜是中国黑色素瘤的主要亚型,1. K Ishihara, et al. Int J Clin Oncol. 2008 Feb;13(1):33-41. 2. JW Chang et al. Melanoma Res 2004;14:53741. 3. Luk et al., Clinical Dermatology. 29:600 (2004) 4. Chi Z, et al. BMC Cancer. 2011;11:85. 5. McLaughlin et al. Cancer. 2005 Mar 1;103(5):1000-7.,Zhihong Chi, et al. BMC Cancer, 2011,11:85,中国522例黑色素瘤临床和预后分析,溃疡和厚度,Zhihong Chi, et al. BMC Cancer, 2011,11:85,预后分析-分期，皮肤来源，厚度,黑色素瘤基因变异与预后的关系,黑色素瘤基因变异与预后的关系,KIT突变和BRAF突变患者的预后明显差于野生型（图释） 多因素分析显示KIT和BRAF分别为独立预后因子，危险系数1.989（95%CI：1.263，3.131，P=0.003）和1.536（95%CI：1.110，2.124，P=0.01） KIT是粘膜黑色素瘤的独立预后因子，危险系数2.696（95%CI：1.204，6.038）P值=0.016,流行病学小结,皮肤和粘膜黑色素瘤为中国黑色素瘤的主要亚型 中国黑色素瘤患者的原发灶厚度较厚，多数合并溃疡 分期、厚度为中国黑色素瘤患者的预后不良因素，皮肤黑色素瘤预后好于粘膜黑色素瘤 KIT基因和BRAF基因突变为皮肤黑色素瘤独立预后不良因素 KIT基因突变为粘膜黑色素瘤的独立预后不良因素,病理部分,病理报告内容,必须提供的内容 肿瘤厚度，是否溃疡 尽量提供的内容 有丝分裂率 有无脉管浸润，有无卫星灶， Clark分级，切缘净？ 免疫组化，基因突变情况,旧版-黑色素瘤的病理类型,表浅扩散型 60%-70% 早期扁平; 有凹痕notching， 扇形， 有退化区areas of regression 结节型 15%-30% 比表浅扩散型更黑更厚， 速发; 通常是蓝黑或蓝紫色 (5%无色amelanotic) 恶性痣样黑色素瘤 510% 慢慢增大; 通常大片， 扁平， 褐色或棕色 肢端雀斑型（ALM） 白人不常见5% 位于脚掌、手掌、甲床下; 亚洲人(50%)， 通常大片， 褐色或棕色; 边缘不规则; 黑人 (60-70%) 甲下黑色素瘤更常见于老年人， 皮肤较黑的人 结缔组织增生型 1.7% 罕见， 局部浸润， 主要见于老年,类型 频率 特征,Data from Lotze MT， et al. Cutaneous melanoma. In: DeVita VT Jr， et al， eds. Cancer: Principles 2001.,根据不同遗传学特点-新的病理亚型分类,Curtin JA et al .J Clin Oncol. 2006 Sep 10;24(26):4340-4346.,CSD：chronic sun-damaged，慢性阳光损伤型；Non-CSD：非慢性阳光损伤型,中国黑色素瘤基因突变特点,Curtin JA et al .J Clin Oncol. 2006 Sep 10;24(26):4340-4346.,CSD：chronic sun-damaged，慢性阳光损伤型；Non-CSD：非慢性阳光损伤型,中国黑色素瘤基因突变特点,病理部分小结,根据基因特点的新分型 肢端型 粘膜型 慢性阳光损伤型 非慢性阳光损伤型（含原发灶不明型） 中国黑色素瘤基因突变情况 BRAF突变率约25%，90%为V600E突变 C-KIT突变率约11%，扩增率约8%,放 疗,放疗部分,辅助放疗 淋巴结囊外侵犯；淋巴结直径3cm；淋巴结受累3个； 颈部淋巴结转移2个，直径2cm 淋巴结清扫后局部再次复发； 鼻咽、食道粘膜原发黑色素瘤的辅助放疗； 姑息放疗 骨转移的放疗：姑息止痛，或预防病理性骨折； 脑转移（首选立体定向治疗，如转移灶5个，直径3cm，可考虑全脑放疗） 脑转移灶切除后可行全脑放疗,专家组认为目前缺乏中国循证医学证据，未达成广泛一致意见，故将放疗建议列为3类证据,外科治疗,病理确诊,可疑黑色素瘤活检,分期检查,早期黑色素瘤-手术为主,I-II期,III期,IV期,扩大切除,SLNB？,扩大切除,淋巴结清扫,孤立转移灶,原发灶切除孤立灶切除,SLNB在有条件的单位实施，一般在厚度0.75mm,溃疡时可考虑 字体标黄时需要外科干预,辅助治疗,辅助治疗,+,+/-,扩大切除范围,切除边缘须根据解剖部位及美容需求调整，特殊部位（如脸部、耳部）等位 置尽量保证切缘阴性即可； 对于原位恶性黑色素瘤，病理检查边缘阴性非常重要； 切缘按照外科医师在术中测量为准；,淋巴结清扫原则,受累淋巴结基部须完全切除； 通常来说，切除和受检淋巴结个数如下： 腹股沟10个； 腋窝15个； 颈部15个； 如腹股沟区的股浅淋巴结转移数3个，行髂窝和闭孔区淋巴结清扫； 如果股深淋巴结阳性需行髂窝和闭孔区淋巴结清扫。,辅助治疗,辅助治疗（皮肤来源）,IA期: 观察或随访 IB-IIA期: 国外经验：高剂量a-2b干扰素 1年 (2000Wiu/m2 d1-5*4w; 1000Wiu/m2wiu tiw*48w) （2A） 国内经验：高剂量a-2b干扰素 1年或1月 (1500Wiu/m2 d1-5*4w; 900wiu tiw*48w) (2B) IIB-IIIC期: 国外经验：高剂量a-2b干扰素 1年 (2000Wiu/m2 d1-5*4w; 1000Wiu/m2wiu tiw*48w) （2A） 国内经验：高剂量a-2b干扰素 1年 (1500Wiu/m2 d1-5*4w; 900wiu tiw*48w) (2B),Mao L, et al. A randomized phase II trial of 1 month versus 1 year of adjuvant high-dose interferon alfa-2b in high-risk acral melanoma patients. Eur J Cancer. 2011(47):1498-1503.,辅助治疗（粘膜来源）,辅助化疗4-6cs（TMZ/DTIC为主的全身化疗）？ 需要中国的临床数据-临床试验？,进展期治疗,晚期黑色素瘤预后差,7635 例IV期黑色素瘤患者生存统计结果,Balch et al JCO 27, 6199 (2009),皮肤，肺和其它远处转移,LDH正常 VS LDH异常,转化性研究与治疗,Anti-CTLA4 antibodies - Ipilimumab - Tremelimumab Targeted therapies - Kinase inhibitors PLX4032 (BRAF V600E mutant-specific inhibitor) Imatinib (c-Kit inhibitor) Other - Other targeted inhibitors,抗CTLA4-单抗 （二线或二线以上）,T cell,TCR,CTLA4,APC,MHC,CD28,7B7,CTLA-4 blocks co-stimulation: No T-cell activation,CTLA 4-单抗阻断由CTLA4介导的免疫抑制,Adapted from Lebb et al. ESMO 2008,Ipilimumab blocks CTLA-4: T-cell activation,ipilimumab,T cell,TCR,APC,MHC,CD28,B7,Co-stimulation via CD28: T-cell activation,2010年-Ipi首个延长生存的药物,R A N D O M I Z E,复治的晚期黑色素瘤患者 (N=676),(N=137),(N=136),(N=403),gp100 + placebo 1mg q 3 weeks X 4 doses,Ipilimumab + placebo,Ipilimumab + gp100 3 mg/kg q 3 weeks X 4 doses,ODay S at al JCO 2010; 28: 18s (Abstract 4),Study Design,总生存曲线,Ipi + gp100 (A) Ipi alone (B) gp100 alone (C),1,2,3,4,Years,Comparison HR p-value Arms A vs. C 0.68 0.0004 Arms B vs. C 0.66 0.0026,ODay S at al JCO 2010; 28: 18s (Abstract 4),组间生存比较,Sondak VK, Ipilimumab: The light at the end of the tunnel? 2010, ASCO plenary session disussion,*p0.05 compared to gp100 arm #p0.05 compared to ipilimumab + gp100 arm,Disease control rate: Total % of patients with CR+PR+SD,本项研究小结与不足,首个随机III期研究证实了Ipi延长了晚期黑色素瘤患者的生存 2011年3月25日FDA批准用于黑色素瘤（yervoy） 存在的问题： 一线治疗是否有效？ Gp-100不是现行的标准治疗，与DTIC比较是否依然有效？ 有效率低：10.9% 延长生存有限：3.7m,ODay S at al JCO 2010; 28: 18s (Abstract 4),抗CTLA4-单抗 （一线治疗）,抗CTLA4-单抗 （一线治疗）,Baseline Tumor Assessment,First Scheduled Tumor Assessment,研 究 设 计,PFS曲线,1st tumor assessment (per protocol),Ipilimumab + DTIC versus Placebo + DTIC HR (95% CI) 0.76 (0.630.93) Median PFS 2.8 vs 2.6 months P value 0.006,42,生 存 曲 线,Ipilimumab + DTIC versus Placebo + DTIC HR (95% CI) 0.72 (0.590.87) Median OS 11.2 vs 9.1 months P value 0.0009,43,44,小 结,Ipilimumab (10 mg/kg) + DTIC组 vs DTIC一线治疗： -延长了晚期黑色素瘤的生存 (HR= 0.72; P=0.0009) 预计1, 2 and 3 年生存率: 1 年: 47.3% vs 36.3% 2 年: 28.5% vs 17.9% 3 年: 20.8% vs 12.2% 有效患者疗效持续时间: 中位时间 19.3 months vs 8.1 months,抗CTLA-4单抗小结,与DTIC标准化疗药物比较 近30年来首个证实延长黑色素瘤生存的药物 有着重要的划时代的意义 后续研究问题及重点 没有进行基因突变筛查！ 辅助治疗？ 与其他药物的联合？剂量和时程调整？,45,BRAF-V600 抑制剂 （一线治疗）,BRAFV600E突变及其抑制剂,BRAFV600E突变情况 -高加索人： 50% 1 ，中国人： 25% 2 - BRAFV600E活化突变导致细胞增殖，抑制凋亡 1 Vemurafenib能有效抑制BRAF突变3 I期临床研究已显示出vemurafenib惊人的抗肿瘤疗效4 既往的针对晚期黑色素瘤的大型多中心研究从未显示出超过20% 的有效率4-7,1Gray-Schopfer V et al. Nature 2007;445:851. 2 Kong et al. 2011，ASCO meeting;Abs 8568. 3 Bollag et al. Nature 2010;467:596. 4 Flaherty et al. NEJM 2010;363:809. 5Chapman et al. J Clin Oncol 1999; 17:2745. 6 Middleton et al. J Clin Oncol 2000;18:158. 7Tsao et al. N Engl J Med 2004;351:998,Vemurafenib作用机制,BRIM3-试验,First-line Vemurafenib Significantly Improved OS and PFS vs Dacarbazine in BRAF V600E MutationPositive Metastatic Melanoma,研究设计,BRAFV600E mutation Stratification Stage ECOG PS (0 vs 1) LDH level ( vs nl) Geographic region,Screening,960 mg po bid (N=337),1000 mg/m2 iv q3w (N=338),Dacarbazine,Vemurafenib,Randomization N=675,Progression-free survival (%),No. of patients in follow up,Dacarbazine Vemurafenib,Hazard Ratio 0.26 (95% CI; 0.20 - 0.33) Log-rank P0.0001,Months,274 275,213 268,85 211,48 122,28 105,16 50,10 35,6 16,3 4,0 3,Dacarbazine (N=274),Vemurafenib (N=275),PFS曲线 (截止时间2010-12-30),Median 1.6 mos,Median 5.3 mos,Overall survival (%),No. of patients in follow up,Dacarbazine Vemurafenib,Vemurafenib (N=336) Est 6 mo survival 84%,Months,336 336,283 320,192 266,137 210,98 162,64 111,39 80,20 35,1 6,1 1,Dacarbazine (N=336) Est 6 mo survival 64%,9 14,Hazard ratio 0.37 (95% CI; 0.26 - 0.55) Log-rank P0.0001,生存曲线 (截止时间2010-12-30Dec 30),客观有效率 (RECIST 1.1),肿瘤缩小图例,Percent change from baseline in sum of tumor diameters,100,50,0,-50,-100,100,50,0,-50,-100,Dacarbazine,Vemurafenib,本项研究小结,Vemurafenib降低了63%的死亡风险 (p.0001)，降低74%的肿瘤进展风险 (p.0001) Vemurafenib 治疗组在所有亚组分析中均显示出优势，包括M1c期和 LDH的患者 副反应可控，很少出现因副反应停药 与标准治疗比较，Vemurafenib是第1个被证实能延长ORR、PFS和OS的单药,BRAF-V600E抑制剂 （二线治疗）,抗CTLA4-单抗 （一线治疗）,抗CTLA4-单抗 （一线治疗）,研究目的,疗效评价,ORR 53% by IRC ORR 57% by investigator assessments (INV) RR, including unconfirmed, 69% (INV) PR in 4 of 10 BRAFV600K patients,Response rate (%),n=70,n=38,n=18,53% CR+PR,5% CR,29%,14%,Error bars represent 95% confidence intervals,本项研究小结,Vemurafenib用于BRAFV600E突变患者二线治疗的总有效率为53% 毒副反应可控并可逆，需要进行剂量调整或停药,BRAFV600E 抑制剂小结,Vemurafenib 一线或二线治疗BRAFV600E突变患者的有效率均为50%左右 所有亚组分析均获益 中位PFS为6-7m，中位OS？ 副反应可控 存在的问题及展望 有望被FDA批准治疗BRAFV600E突变患者的标准治疗 继发耐药问题?：呈爆发性进展 可能解决1/4中国晚期黑色素瘤患者的治疗问题,C-KIT抑制剂,CKIT抑制剂,毒副反应,疗效,生存数据,# J Guo et al. J clin Oncol,accepted 2011;18 March. * Korn et al. J clin Oncol,2008;26:527-534,典型CT对照 -imatinib治疗前后,疗效与 PFS或OS的关系,实线: pts (PR+SD) n=23; 虚线: pts (PD) n=20,疗效 & PFS,疗效 & OS,P=0.036,P0.001,M-PFS 9m,M-PFS 1.5m,M-OS 15m,M-OS 9m,Imatinib 小结及展望,对于c-Kit变异患者23.3%. 增量至800 mg/d未增加疗效 为何不如BRAFV600抑制剂有效？ -KIT突变类型多变 (BRAF V600E:90%) -将患者局限于外显子11或13 或多重变异患者更为有效 -期待开发靶点更精确的KIT抑制剂 -期待III期随机对照临床研究,最新临床试验- TEAM,A Randomized, Phase III, Open Label, Multi-Center, Two-Arm Study to Compare the Efficacy of Nilotinib vs DTIC in the Tr