课件：胰岛素抵抗的诊断和处理邓宏明百色.ppt

代谢综合症的 诊断和处理,广西医科大学第一附属医院 糖尿病中心 邓宏明,2019,-,1,胰岛素抵抗的识别,病史：家族史、高血压、黑棘皮病、肥胖、 痛风、体重脂肪分布、动脉粥样硬化 临床现象：肥胖：BMI25、中心性肥胖、 腰围 男90cm 女80cm 简易实验室检查：空腹胰岛素15mu/L、HOMA （稳态模型）：IR=In(（FIns*FBG）/22.5) 精确但复杂的实验室检查：高胰岛素正葡萄糖钳 夹试验（De Fronzo）、微小模型法,2019,-,2,代谢综合征的临床表现,主要特征 高胰岛素血症 IGT或型糖尿病 高血压 高TG血症 低HDL-C血症,主要特征的扩展 肥胖（内脏型肥胖） Small dense LDL 餐后高脂血症 内皮功能紊乱 纤溶系统异常（PAI-1) 多囊卵巢综合征,2019,-,3,代谢综合征的组成及诊断,胰岛素抵抗 高胰岛素血症 中心性(内脏)肥胖 血压 脂质代谢异常 TG HDL-C 小而致密LDL-C ,高凝血状态 血浆纤维蛋白原 纤溶酶原激活物抑制剂-1 (PAI-1) 血管异常 尿白蛋白排出 内皮功能障碍 炎性标志物(CRP) 高尿酸血症,2019,-,4,WHO 1999年 MS诊断标准,糖尿病或糖调节受损或胰岛素抵抗同时有下列两点： （1）高血压：BP140/90mmHg； （2）血脂紊乱：TG1.7mmol/L和（或）男性HDL0.9mmol/L或女性HDL1.0mmol/L； （3）肥胖：BMI30 kg/m2； （4）尿白蛋白排泄率：UAER20g/min,2019,-,5,WHO 1999年 MS诊断标准,WHO关于IR的诊断标准: 超过NGT人群HOMA-IR上1/4百分位数者定义为胰岛素抵抗. NGT标准: FBG6.1 and PBG7.8 mmol/L,2019,-,6,ATPIII 2002年 MS诊断标准,（1）腹型肥胖：男性腰围102cm或女性腰围88cm； （2）血脂紊乱：TG1.7mmol/L和（或）男性HDL1.04mmol/L或女性HDL1.3mmol/L； （3）血压升高：BP130/85mmHg； （4）空腹血糖受损：FBG6.1mmol/L。 具备以上3点或3点以上者诊断代谢综合症。,2019,-,IDF 2005年 MS诊断标准,腹型肥胖（中国人群男性90cm，女性80cm），并具有以下任何两点： （1）TG1.7mmol/L; (2) 男性HDL1.03mmol/L或女性HDL1.29mmol/L; (3)血压130/85mmHg; (4)FBG5.6mmol/L。,2019,-,8,中华糖尿病学会MS诊断标准1（CDSI）,（1）肥胖：BMI25； （2）高血压：BP140/90mmHg； （3）血脂紊乱：TG150mg/dl和（或）男性HDL35mg/dl或女性HDL39mg/dl； （4）高血糖：FBG6.1mmol/L或PBG7.8mmol/L。 具备以上3点或3点以上者诊断代谢综合症。,2019,-,9,中华糖尿病学会MS诊断标准2 (CDSII),（1）中心性肥胖：男性腰围90cm，女性腰围80cm； （2）高血压：BP140/90mmHg； （3）血脂紊乱：TG150mg/dl和（或）男性HDL35mg/dl或女性HDL39mg/dl； （4）高血糖：FBG6.1mmol/L或PBG7.8mmol/L。 具备以上3点或3点以上者诊断代谢综合症。,2019,-,10,MS标准分析,包括基本组份类似:胰岛素抵抗、肥胖和腹型肥胖、糖耐量异常、高甘油三酯血症和低高密度脂蛋白胆固醇血症以及高血压。 到2005年发布IDF MS诊断标准为止，目前已经有7个MS诊断标准(WHO、ATPIII、IDF2005、CDSI、CDSII、美国内分泌医生协会标准、欧州胰岛素抵抗研究组标准),2019,-,11,MS标准分析,MS的病理生理基础是IR，因此诊断标准中包括IR测度应该是最合理的。WHO的标准中包括了IR的描述：NGT人群中进行正糖钳夹试验，高于其M值的75百分位数定义为IR。在大样本的流行病学研究中，我们也可以HOMA模型代替钳夹试验。由于WHO标准中胰岛素抵抗的定义较为宽松，在NGT人群中有25%人有胰岛素抵抗。因此，在WHO的MS诊断中如果包括HOMA-IR指标，其MS发病率明显增加。,2019,-,12,MS标准分析,从ATPIII标准开始强调腹围的重要性，相对于WHO标准，ATPIII标准最显著的特征之一是以腹围取代BMI，到IDF2005年标准，腹围增加成为诊断MS的必备条件。 各种代谢紊乱的MS发病率从高到低依次排列为腹型肥胖、DM、IFG、高TG、肥胖、IR、高血压、低HDL、高UA、高胰岛素血症和IGT。腹型肥胖的MS发病率最高，,2019,-,13,MS标准分析,MS发病率差别非常大，其中WHO标准的MS发病率最高（21.76%），因为在其计算中使用了HOMA-IR指标。而ATPIII最低（ 6.49% ），因为其腰围标准明显偏高。而IDF2005（ 15.45 % ）与CDSI、CDSII较为接近，ATPIIIchina的结果与CDS也较为接近。,2019,-,14,广西MS标准分析(n=7902),2019,-,15,广西MS标准分析(n=7902),2019,-,16,0,20,40,60,80,100,普通人群,IGT,2型DM,高CH血症,高TG血症,低HDL-C,高尿酸血症,高血压,胰岛素抵抗发病率 (%),胰岛素抵抗在普通人群及 各种不同代谢异常中的发病率,Adapted from Bonora E, et al. Diabetes 1998; 47:16431649.,n = 888; 年龄 40-79 岁,2019,-,17,胰岛素抵抗: 定义,胰岛素敏感性 胰岛素降低游离葡萄糖浓度的能力 刺激葡萄糖的利用: 肌肉与脂肪 抑制葡萄糖生成: 肝脏 胰岛素抵抗 胰岛素敏感性降低，组织对胰岛素不敏感。 指一定量的胰岛素与特异性受体结合后其生物效应低于正常,2019,-,18,胰岛素抵抗的异质性,IR的组织特异性： 肝脏IR：INS抑制葡萄糖输出的能力降低 肌肉和脂肪组织IR：摄取血浆葡萄糖能力降低 血管内皮细胞:刺激NO合成的能力降低 IR的代谢特异性： INS对葡萄糖的代谢能力降低，但对蛋白质、脂肪以及水和电解质代谢的影响不同。,2019,-,19,胰岛素抵抗随代谢综合征组分增多而增加,对照组,2组,1组,3组,*,*,*,* 与对照组相比 p0.05 *与1组相比 p0.05 * 与2组相比 p0.05,1组： HBG、HBP、DYS 2组： HBG+HBP、HBG+DYS、HBP+DYS 3组： MS,吴元民，贾伟平，项坤三等。老年人代谢综合征及其不同组合成份的特征分析。老年医学与保健。2000；6（12）：177-180。,HOMA-IR,(mUmmolL-2),2019,-,20,与胰岛素抵抗相关的疾病,2型DM 肥胖和腰围增加（腹型肥胖） 高血压 动脉粥样硬化( 冠心病、脑卒中) 多囊卵巢综合征（ Polycystic Ovary Syndrome） 其他：脂肪萎缩性糖尿病，HIV感染,2019,-,21,评价INS的生理效应方法,经典的是测量骨骼肌对INS介导的葡萄糖摄取的抵抗或降低。 IR具有明显异质性和组织特异性，如肝对INS抵抗，而脂肪组织可以无抵抗。,2019,-,22,IR的检测方法及评价,开环模型（The Open-Loop Approach） ： 使用各种方法阻断胰岛细胞分泌与组织胰岛素敏感性之间的反馈调节机制，并通过外源输注葡萄糖和胰岛素以维持稳态血糖（steady-state plasma glucose,SSPG）和稳态血浆胰岛素（steady-state plasma insulin,SSPI）水平。达到稳态后的血糖与胰岛素浓度比值可作为反映组织胰岛素敏感性（insulin sensitivity，SI）的指标。开环模型包括葡萄糖钳夹试验和胰岛素抑制试验。 不受内源性胰岛素分泌水平的影响。,2019,-,23,IR的检测方法及评价,闭环模型（The Closed-Loop Approach） ： 闭环模型的基本原理是在保持胰岛细胞分泌与组织胰岛素敏感性之间反馈调节的基础上，通过葡萄糖代谢动力学来反映组织胰岛素敏感性。该模型要求保持一定的胰岛素分泌功能（受内源性胰岛素分泌水平的影响），常用方法包括微小模型和稳态模型。,2019,-,24,正常血糖高INS钳夹技术,在实验中人为的造成高INS血症状态（100mU/L）,以完全抑制肝脏葡萄糖输出。 同时输入葡萄糖，始终维持血糖稳态（5mmol/L） 在达到稳态时，葡萄糖输入的速度即等于机体周围组织（主要是肌肉80%以上，脂肪约20%）对葡萄糖的摄取或廓清率（M值）。输注的葡萄糖愈多，表明组织对INS愈敏感，反之表明INS敏感性低，IR。,2019,-,25,胰岛素抑制试验,其原理是首先使用药物（肾上腺素加心得安，也有使用生长抑素代替）抑制葡萄糖刺激的胰岛素分泌（称细胞致盲），然后静脉输注胰岛素和葡萄糖，分别调整两者的输注速度，达到SSPG和SSPI。稳态时的血糖/血浆胰岛素比值可作为组织胰岛素敏感性的指标（SI） 。,2019,-,26,测量胰岛素敏感性: 葡萄糖钳夹试验,2019,-,27,优点,定量准确、重复性好，是测定IR的金标准,缺点,1.需用特殊的设备、价格昂贵，2.没有准确判定肝脏葡萄糖输出（HGO）状态的指标。理论上，当血浆胰岛素水平达到100mU/L时，能完全抑制正常人HGO。此时静脉葡萄糖输注速率等于外周葡萄糖代谢速率时，血浆葡萄糖浓度维持稳态。但对于IGT和T2DM患者而言，由于其肝脏对胰岛素的作用有抵抗，故100mU/L的血浆胰岛素水平可能未能完全抑制HGO。3.没有定量测定GHO指标。,2019,-,28,微小模型（minimal model）,又称Bergman微小模型。其方法为改良的静脉葡萄糖耐量试验，根据计算机处理的OGTT加胰岛素释放试验发展而来。静脉注射一个剂量的葡萄糖后，接着频繁检查血糖和血浆胰岛素约30个样品，根据血糖与胰岛素的动力学关系，通过电脑计算得到SI。,2019,-,29,优 点,不需要特殊设备（需要MiniModel软件）， 多点采样，较单点采样的HOMA模型准确， 缺 点 闭环模型，受机体胰岛素分泌功能的影响 经典的方法需要采血32次，取样频率与正糖高胰岛素钳夹试验相同，但准确性不及后者。 改良的方法采血12-13次，但试验的准确性受到影响。,2019,-,30,稳态模型评价-HOMA,以FINS、FBG测定为基础，建立胰岛素抵抗和胰岛素分泌的数学模型。 胰岛素抵抗指数：HOMA-IR=Ln(FINS*FBG)/22.5 细胞功能指数：HOMA-IS=LnFINS*20/(FBG-3.5),2019,-,31,HOMA模型应用,由Mathews提出，后经Haffner修改。最先应用于墨西哥城正常人群的胰岛素敏感性研究，以后推广到2型糖尿病的流调。目前该模型已经应用于2型糖尿病患者的临床研究，但要注意样本大小。（北京：杨文英教授临床药物试验，使用HOMA模型评价ROS改善IR的效果） 闭环模型，受机体INS分泌功能影响，准确性不及微小模型，更不及正糖高胰岛素钳夹试验。 在以FBG和FINS两指标建立的评价IR的模型中效果最好，应用最为广泛。 虽然可计算出胰岛素分泌指数和胰岛素抵抗指数，但两者不能决然分开。,2019,-,32,HOMA模型应用,评价胰岛素抵抗时，需要以自己的研究人群建立对照组。WHO标准：以超过NGT人群的上1/4百分位数（即75百分位数）为IR。注意各研究结果的IR没有可比性； 评价胰岛素分泌时，必须校正胰岛素抵抗的影响，否则可能高估胰岛素分泌功能，甚至得出完全相反的结论。 动物实验也有使用HOMA模型的报道？,2019,-,33,胰岛素敏感性指数（IAI）,为我国李光伟教授提出的简单评价IR的指标，IAI=1/FINS*FBG，取自然对数计算，与正常血糖高胰岛素钳夹试验的结果有较好的相关性。在统计学计算中，用HOMA模型和1/（FINS*FBG）计算的结果几乎完全相同。,2019,-,34,四.代谢综合征的治疗,（一）、改变生活方式，改善胰岛素抵抗 -超重和肥胖、体力不活动：生活方式性危险因素 -减轻体重：是干预的直接目标 增强降低LDL-c的疗效 减少代谢综合征的危险因素 临床指导：首先进行肥胖教育 减轻体重技术（饮食与运动的定量管理）,2019,-,35,代谢综合征的治疗,（二）、纠正代谢异常及相关的危险因素 -高血压（糖尿病降压目标130/80mmHg） -高血脂（冠心病或糖尿病 LDL-C2.6mmol/L） -高血糖（理想目标FBG6.1，PBG8.0mmol/L） -高凝状态 -高尿酸血症 -微量白蛋白尿,2019,-,36,胰岛素抵抗和细胞功能 紊乱的对策,缓解胰岛素抵抗： 用噻唑烷二酮类:罗格列酮 用二甲双胍改善代谢综合征 控制代谢综合征:严格控制高血压和血脂紊乱 抗凝治疗:阿斯匹林,2019,-,37,胰岛素抵抗和细胞功能 紊乱的对策,保护细胞： 避免用无效的大剂量OAD 重新定义OAD 继发不达标的标准 应用噻唑烷二酮类药物 应用早时相促胰岛素分泌剂 诺和龙( repaglinide); 格列美脲（glimepiride） 早期用胰岛素（Aspart诺和锐+glargin甘精胰岛素）,2019,-,38,噻唑烷二酮类 （特异性胰岛素增敏剂- PPAR激动剂）,2019,-,39,TZD药物的作用机理,促进INR和IRS-1磷酸化： 抑制TNF的表达和作用 增加UCP-1、UCP-2的表达 增加GluT4的表