课件：药理学十五抗精神失常药.ppt

1,抗 精 神 失 常 药,Drugs for Psychiatric Disorders,第 十 五 章,长治医学院药理学教研室 张晓一,2,全球精神神经疾病构成比（%）,抑郁 17.3 精神病 6.8 自杀（伤） 15.9 药物依赖 4.8 痴呆 12.7 其它 16.4 酒依赖 12.1 癫痫 9.3,3,世界前10种致残的主要疾病中，有5,抑郁症 精神分裂症 双相情感障碍 酗酒 强迫性神经症,种是精神疾病：,( 摘自中国/WHO精神卫生高层研讨会 1999 ),4,第一节,精 神 病 药 (psychiatric disorders),5,表现为情感、思维和行为异常,（1）联想障碍：联想过程缺乏连贯性和逻辑性； （2）情感淡漠：情感反应与思维内容以及与周围环境不协调； （3）意志活动减退或缺乏。 发病与多巴胺功能亢进有关，即认为精神分裂症是中脑边缘 系统DA功能亢进。,精神病是内外多种原因引起的思维、情感、行为等精神活动障碍的一类疾病的总称。,其中最常见的为精神分裂症。其次有躁狂症,抑郁症和焦虑症,6,分为两型：,阳性症状为主（幻觉、妄想）,阴性症状为主（情感淡漠，主动性缺乏）,对型疗效好， 型疗效差/无效,精神分裂症,7,明显障碍，往往生活在幻想中，生活与外界环境不协调，生活不自理(不洗脸、不洗澡、不理发、闷坐、乱猜想) 。,一、精神分裂症：,多见青春期，40岁以后少见，感觉清楚，思维,所谓“分裂”即病人的精神活动和行为之间不协,调与客观现实相脱离为主要特征。,8,9,10,11,洋洋自得、思维敏捷，信口开河，遇事大发,二、躁狂症：,雷霆，但缺乏中心思想，情绪过度高涨。,12,13,三、抑郁症：,责，企图自杀，情绪过度低落。所以：在药物控制症状下 综合治疗（心理治疗、工作调整、改善环境等）。,整日愁眉苦脸，对周围发生的事情不感兴趣，自卑自,14,懒得理你们！,15,脑内5-HT能系统功能的缺损 GABA神经元的退变 NA功能的产生过多 脑内DA系统功能亢进 兴奋性氨基酸系统功能低下,精神分裂症的病因学说,16,脑内DA受体及其亚型分布：,已证实脑内存在5种DA 亚型受体（D1、D2、D3、D4、D5） D1样受体（D1like receptors）D1、D5亚型 D2样受体（D2like receptors）D2、D3、D4亚型,尤其是在中脑边缘系统通路和中脑皮层系统通路D4 亚型存在较多，也证实这一点。,值得注意的是D4 亚型受体特异性地存这两条DA通路。,17,新近报道，尸检结果发现,精神分裂症患者脑内D4 亚型受体上调高达600%，,结节漏斗通路主要存在D2样受体中的D2 亚型。,目前发现氯氮平对其具有高亲和力，这是十分富有,意义的发现。,表明D4 亚型受体与精神分裂症的发生和发展密切相关。,18,多巴胺能神经通路及主要功能,中脑皮层系统： 调节认知、思想、感觉、 理解、推理能力 中脑边缘系统：调控情绪和感情表达活动,黑质纹状体：调控锥体外系运动功能,19,常用抗精神失常药物,20,治精神分裂症和其它抗精神失常的药物.,一、抗精神病药 (antipsychotic drugs),分类:,经典抗精神病药,21,由硫,氮原子联结两个苯环 的三环化合 物,根据其侧链基团不同,分为:,一、吩噻嗪类,22,是传统的抗精神病药，氯丙嗪对多种受体有阻断作用，所以，作用广泛而复杂。 可阻断： DA受体（D2D1）：是主要的抗精神病机制。 M-受体：抗胆碱作用（口干、便秘、排尿困难等） -受体：致体位性低血压、镇静 5-HT受体：潜在的抗精神病 H1-受体：镇静,氯丙嗪（chlorpromazine 冬眠灵）,23,体内过程： 口服、肌注均易吸收，个体差异大。90%与血浆蛋白结合,尤其脑中浓度高,比血浆高出4-5倍,维持6小时,从肾排泄,但排泄慢,停药后2-6周,尿中还可检出.可能与脂肪蓄积有关.,24,（一）CNS的作用 1、神经安定作用（neuroleptic effect,抗精神病作用） 氯丙嗪有较强的中枢抑制作用。 正常人用药后出现镇静和安定作用，但易唤醒，无后遗效应。 病人用药后，在不引起镇静的作用下，答话缓滞，能迅速控制兴奋躁动；继续用药可使幻觉、妄想、 攻击行为、燥狂症状消失，从而恢复理智。,药理作用及机制：,25,动物试验证明： 但动物对刺激有良好的觉醒反应，与巴比妥类催眠药不同，加大剂量也不引起麻醉；能减少动物的攻击行为，使之驯服，易于接近。,氯丙嗪能明显减少自发活动，易诱导入睡，,26,作用机制： 1.氯丙嗪抗精神病作用主要是通过阻断中脑边缘系统和中脑皮层通路的D2样受体而发挥疗效。 2.值得提出的是，多种抗精神病药物在发挥疗效时，却不同程度地引起锥体外系的副作用，这是由于阻断黑质纹状体通路的D2样受体所致。,27,2、镇吐作用 （1）氯丙嗪有较强的镇吐作用（除不能对抗前庭刺激引起的呕吐外-晕动症）。 （2）小剂量抑制延脑催吐化学感受区（CTZ） D2受体，引起的呕吐。 （3）大剂量直接抑制呕吐中枢，所以对顽固性呃逆有效。,28,3、影响体温调节,抑制下丘脑体温调节中枢,体温调节失灵.氯丙嗪不仅降 低发热体温,而且也能降低正常体温. 降温作用随外界环 境温度的变化而变化，故不恒定。作为 人工冬眠疗法。,29,阻断黑质-纹状体通路的D2受体,胆碱能神经占优势, 出现锥体外系症状，如类帕金森综合症。,5、影响锥体外系功能,4、加强中枢抑制药作用:可加强麻醉药,镇痛药等作用.,30,二、.植物神经系统 氯丙嗪具有受体阻断作用和M受体阻断作用. 受体阻断,抑制血管运动中枢,扩张血管平滑肌.引起血管扩张,血压下降.,无临床治疗意义，主要表现副反应。,抗M受体引起口干、便秘、视力模糊等副作用,31,氯丙嗪阻断结节-漏斗处D2受体。 减少下丘脑催乳素抑制因子的释放，使催乳素分泌，可致乳房肿大、泌乳。 2. 抑制的促性腺激素释放，使卵泡刺激素和黄体生成素分泌，因而抑制性周期延迟排卵和闭经。 3. 抑制垂体生长激素释放和ACTH分泌，影响儿童生长发育，可试用于巨人症治疗,三、.内分泌系统,32,1、治疗精神分裂症,临床应用：,主要用于型精神分裂症，对 型疗效差甚至加 重病情。对急性患者效果显著，对慢性疗效差， 不能根治，需长期用药甚至终生治疗。,33,34,35,36,2、治疗神经官能症,对焦虑、紧张、不安、失眠有效（小剂量）,37,1.多种药物（强心苷、吗啡、四环素等）及各种疾 病（尿毒症、恶性肿瘤）引起的呕吐 2.对晕动症（晕车、船）所致的呕吐无效，前庭刺 激引起，应用抗组胺药止呕。 3. 治疗顽固性呃逆,3、呕吐和顽固性呃逆,38,可使患者深睡，降低体温、基础代谢、组织耗氧量。 增强患者对缺O2的耐受力。 降低机体对伤害性刺激的反应性，有利于危重患者度过缺氧、缺能阶段，为进行其它抢救措施赢得时间。,4、人工冬眠：,39,例如：,严重创伤、感染性休克、高热惊厥、中枢性,高热及甲状腺危象等辅助治疗。,40,不良反应 Adverse effects,1.般不良反应,中枢抑制症状（嗜睡、淡漠、无力等）。 M-受体阻断症状（口干、便秘、视力模糊等）。 -受体阻断症状（体位性低血压）。 禁忌证：青光眼,41, 帕金森综合征: 肌张力增高,面具脸,动作迟缓,肌震颤, 流涎. 急性肌张力障碍: 病人张口,伸舌,斜颈,呼吸运动障碍. 静坐不能: 患者坐立不安,反复徘徊.以上三种症状用 苯海索治疗. 迟发性运动障碍: 表现不自主,节律性刻板运动,出现 口-舌-颊三联症.病人吸吮,舐舌,咀嚼.及时停药可恢复.用 苯海索可加重.原因与长期阻断DA受体,DA受体数目增加.,2.锥体外系反应,42,机制：,1.阻断黑质纹状体D2样受体，胆碱能神经功能增强所致， 药物减量，停药可减轻或消除；可用中枢抗胆碱药缓解。 2.部分患者长期用药后还可引起一种特殊而持久的运动障碍 迟发性运动障碍表现：头面部不自主刻板运动，舞蹈样 手足徐动症，停药后长期不消失，目前尚难治疗。,43,3. 过敏反应: 皮疹,皮炎,肝细胞内微胆管阻塞性黄疸. 4. 中毒: 一次服用氯丙嗪1-2 g 发生中毒,昏睡,血压下降. 5.内分泌紊乱 长期用药可致内分泌系统功能紊乱，如乳腺增大、泌乳、闭经、抑制儿童生长等。 6、精神异常 如：意识障碍、萎靡、淡漠、兴奋、躁动、消极、抑郁、幻觉及妄想等。 7、惊厥与癫痫 用药期间出现局部或全身抽搐；脑电图异常，所以有惊厥或癫痫者慎用。 禁忌证: 癫痫、昏迷、肝功能不全、冠心病、乳腺增生、乳腺癌患者.,44,8、急性中毒,一次吞服大剂量氯丙嗪，可致急性中毒，出现昏睡、血压下降至休克，并出现心肌损害、心电图异常（P-R间期或Q-T间期延长，T波低平或倒置），应立即停药，对症处理。或用DA受体激动药（溴隐亭）对抗及支持疗法。 禁忌证：癫痫、昏迷、肝功低下 慎用：老年人、冠心病（易致猝死）,45,药物的相互作用,1、与抗胆碱药物和约易加重不良反应。 2、与肾上腺素用合可翻转升压作用。 3、与瓜乙啶合用可减弱其降压作用。 4、与受体阻断药及钙通道阻滞和约可导致低血压。 5、与中枢抑制药合用可加强中枢抑制作用。 6、可加强乙醇和利尿药的作用。,46,其他吩噻嗪类药物,奋乃静(perpheenazine)：作用缓和，具有镇静作用，心 血管、肝脏及造血系统副作用比氯丙嗪轻。 三氟拉嗪(trifluoperazine)、氟奋乃静（fluphenazine)： 二者镇静作用弱，具有明显抗幻觉妄想作用，适用于 偏执型和慢性精分症。 硫利达嗪（thioridazine）：镇静作用明显，锥体外系 副作用小，老年人易耐受，作用缓和等优点。,2019/8/31,47,可编辑,48,二、硫杂蒽类,作用特点：其调整情绪，控制焦虑抑郁的作用较氯丙嗪强。但抗幻觉妄想作用不如氯丙嗪，抗肾上腺素与抗胆碱作用较弱，故不良反应较轻，锥体外系症状也较少。 临床用于：带有强迫状态或焦虑抑郁情绪的精分症患者。,氯普噻吨（chlorprothixene，泰尔登）,49,三、丁酰苯类,氟哌啶醇 (haloperidol),作用特点 ，但锥体外系反应发生率高，程度严重，能明显控制各种精神运动兴奋作用，同时对慢性症状有较好疗效。,选择性阻断D2样受体，有很强的抗精神病作用,50,.,氟哌利多（droperidol） 作用特点：作用与氟哌啶醇基本相似。临床主要用于增强镇痛药的作用。 与芬太尼配合使用，使病人处于一种特殊的麻醉状态：痛觉消失、精神恍惚，对环境淡漠，被称为神经阻滞镇痛术（neuroleptanalgesia)，作为一种外科麻醉，可以进行小的手术，如烧伤清创、窥镜检查、造影等，其特点是集镇痛、安定、镇吐、抗休克作用于一体。也可用于麻醉前给药、镇吐、控制精神病人的攻击行为。,51,四、其他类,舒必利（sulplride) 作用特点； 1.对紧张型精神分裂症疗效高，奏效快，有药物电休克之称。 2.减轻幻觉和妄想作用，改善病人与周围接触，活跃情绪 对忧郁症也有治疗作用，对其它药物无效的难治性病例也有 一定疗效。 3.选择性阻断中脑边缘系统D2受体，对纹状体D2受体亲 和力低，因此锥体外系不良反应少。,52,氯氮平,作用特点 1.本品属苯二氮卓类，为一广谱抗精神病药。 2.抗精神病作用机制为： 3.阻断5-HT受体和D2受体协调5-HT和DA系统的相互 平衡而发挥治疗作用，被称为5-HT-DA受体拮抗药。,53,作用较强，对其他药物无效者常能奏效。有镇静催眠作用，能较快控制各种类型精神分裂症的兴奋躁动、幻觉、妄想、焦虑不安、木僵等症状。而对情感淡漠、逻辑思维障碍等作用差。亦用于治疗躁狂症病人。 对长期应用经典抗精神病药（如氯丙嗪）而引起的迟发性运动障碍也有明显改善作用。,54,不良反应： 几无锥体外系反应，亦无内分泌方面不良反应，严重的是产生粒细胞减少或缺乏。此不良反应机制复杂，有遗传因素，免疫异常，也有直接毒性。多发生在用药开始阶段，及时发现，立即停药，并积极抢救（如使用抗生素，输白细胞或输 血，适当使用糖皮质激素），常可渡过危险而恢复。,55,利培酮,作用特点 1.是新近研制并投入临床使用的第二代非典型抗精神病药 物。 2.适用于急性和慢性精神分裂症，对阳性症状（幻觉、妄 想、思维障碍、敌视、怀疑）和阴性症状（反应迟钝、情 绪淡漠、社交退缩、少语）均有效，对认知功能及情感障 碍亦有改善作用。但对兴奋症状疗效欠佳。,56,由于本药剂量小，用药方便，锥体外系反应及抗胆碱反应均轻，病人乐于接受，目前已成为一线药物，唯本品90年代才开始应用，正在积累经验。,57,第二节 抗躁狂药,disorders)，是一种以情感病态变化为主要症状的精神 病。 躁狂或抑郁两者之一反复发作单相型 躁狂和抑郁两者交替发作双相型 病因：单胺学说，即可能与脑内单胺类功能失衡有关。,躁狂抑郁症又称情感性精神障碍(affective,58,59,无 奈 的 选 择,60,61,62,5-HT （共同基础）,NA 抑郁（情绪低落，言语减少， 精神运动迟缓，常自责，甚至自杀念头）,NA躁狂（情绪高涨， 联想敏捷，活动增多）,63,药物治疗学基础 按单胺学说理论 1.凡能中枢5-HT功能，NA功能抗躁狂症 2.凡能中枢5-HT功能，NA功能抗抑郁症,64,碳酸锂（lithium carbonate）,体内过程： 口服吸收完全，24小时血药浓度达高峰，T1/2是1836 小时， 首先进入细胞外再逐渐进入细胞内，但是进入脑组织需要时间长，故显效慢，主要从肾脏排泄，增加钠的摄入，可促进药物排泄。,65,作用：,病人作用显著，可使情绪稳定、活动减少、 从而恢复正常。,治疗量对正常人几乎无影响。 但对躁狂,66,机理： 1、抑制神经末梢Ca+依赖性NA和DA释放促进神经细胞对突触间隙中NA的再摄取其转化和灭活从而使突触间隙中NA浓度降低。 2、摄取突触间隙儿茶酚胺，并增加其灭活。,67,3、抑制腺甘酸环化酶和磷脂酶C介导的反应cAMP降低DA受体的敏感性产生抗燥狂症作用。 4、影响Na+、Ca2+、Mg2+的分布，影响葡萄糖的代谢。 5、促进5-HT的合成 5-HT 含量有助于情绪稳定。,68,用途： 1、躁狂抑郁型精神病，躁狂状态； 2、躁狂抑郁型精神病，躁狂抑郁交替发作者； 3、精神分裂症的兴奋躁动状态，与抗精神病药合用有协同作用。 4、 对急性和轻度躁狂症疗效显著（80%）。,69,不良反应 1、常见胃肠道刺激症状，乏力，手震颤，口渴多尿，体重增加等。轻者可在用药过程中自行消失，但手震颤与多尿则不会消失。重者需减量或停药。,70,2、锂盐治疗浓度与中毒浓度相近，安全范围小，治疗有效浓度约为0.81.25mmol/L，超过2mmol/L即可出现中毒。早期表现有发音不清，震颤加重，共济失调，进而出现谵妄、意识障碍、惊厥、昏迷，可以致死。老年、肾功不良，增加水和钠的摄入可促进锂盐的排泄。 中毒时无解毒药。只有采取各种措施促进锂排出，必要时做血液透析，应用锂盐必须监测血药浓度。,71,第三节 抗 抑 郁 症 药,抑郁症是情感障碍精神病的一种，以情绪 其病因不同，分类和命名也不一致 外界因素所致- 称心因性或反应性抑郁症 无明显外因-称内源性抑郁症 其他：更年期抑郁症、药源性抑郁症等,低落为主要症状。,72,小崔，听说你抑郁了！？,73,快长呀！,74,懒得理你们！,75,抗抑郁症药物分类,1、三环类：丙米嗪（imipramine，米帕明）、多塞平（doxepen ，多虑平）、地昔帕明（desipramine,去甲丙米嗪）、阿米替林（ amitriptyline） 2、四环类：马普替林（maprotiline)、米安色林(mianserin） 3、单胺氧化酶抑制剂（MAOI）：苯乙肼、异羧肼 4、选择性5-HT再摄取抑制药 曲唑酮、舍曲林、氟西汀,76,药理作用：,1、对CNS的影响： 对正常人，不仅不表现兴奋或提高情绪 ，反而出现思睡，乏力，注意力不集中，思维能力降低等现象。 但抑郁症患者用药后，能明显提高情绪，精神振奋，消除自责，减轻运动抑制。 连续用药23周后疗效才显著，故不作应急治疗用药。,丙米嗪（imipramine，米帕明 ）,77, 抑制突触前膜对去甲肾上腺素（NA）及5-羟色胺在神经末梢的再摄取从而使突触间隙的递质浓度增高而发挥抗抑郁作用。 阻断突触前膜2受体，使交感神经末梢NA增加，长期 使用可使2受体数目减少。,机制：,78,2、对植物神经系统的作用：治疗量有明显的M-受体阻断作用，表现为视力模糊、口干、便秘、和尿潴留等。 3、对心血管系统的作用：治疗量可致低血压、心律失常、心动过速。这些与阻断单胺类再摄取从而引起心肌中NA浓度增高有关。,79,临床用途： 1、抑郁症：各种原因的抑郁症，对内源性抑郁症、更 年期抑郁症效果好、对反应性抑郁症次之、对精神病 伴有的抑郁症较差。 2、治疗遗尿症：试用小儿遗尿症。 3、焦虑和恐怖症：伴有焦虑和恐怖症的抑郁症也有效,80,忧心忡忡精神障碍,81,焦 虑 症,82,不良反应,1.抗胆碱作用：可引起口干、便秘、尿潴留、视力模糊、眼内压升 高、心悸等，前列腺肥大及青光眼患者禁用。 2.心血管系统：体位性低血压、心动过速、心律失常和传导阻滞,高 血压、心脏病患者应慎用或禁用。 3.中枢神经系统：嗜睡、乏力、头痛、幻觉、肌肉震颤、共济失调。 4. 其它：偶见皮疹、粒细胞减少及黄疸等过敏反应，还可引起原因不明的出汗。过量引起急性中毒，出现高热、高血压、惊厥、昏迷。,83,不良反应及注意 1、外周抗胆碱反应：本品可阻断M受体，引起口干、便 秘、视力模糊等常见，可在用药过程中逐渐消失，但可致 眼压升高、肠麻痹、排尿困难、尿潴留等，必须停药处 理，必要时注射新斯的明。 2、心血管反应：可见心率加快，体位性低血压，剂量过 大对心脏有直接抑制作用，可致心律失常，诱发心衰、心 梗等。,84,3、精神异常反应：老年或用药过量可出现躁狂兴奋、 恐惧症发作。双相型抑郁症可转为躁狂发作。故本品只 适用于单相型抑郁症治疗。 禁忌证：前列腺肥大、青光眼患者、高血压、心脏病。,85,选择性5-HT再摄取抑制药,曲唑酮：,为特异的5HT再摄取抑制剂，有弱的阻止NA再摄取作用，但对组胺、DA无作用。副作用小。 尤其适用于老年性抑郁症患者或伴发心脏疾患的患者及焦虑症的治疗。,86,马普替林（maprotiline)