镇静催眠药分析.ppt

第十二章 镇 静 催 眠 药 sedative-hypnotic drugs,概论,属中枢神经系统抑制药 效应有剂量依赖性：镇静 催眠 抗惊厥 药物：苯二氮卓类 尚有抗抑郁、抗焦虑作 用，安全范围较大 苯巴比妥 大剂量进入麻醉，安全 范围小,正常生理睡眠时相,根据脑电和眼球运动可分为两相： 非快动眼睡眠（non-rapid eye movement sleep，NREMS） 1 2 3 4 期 （slow wave sleep，SWS，慢波睡眠） 快动眼睡眠（rapid eye movement sleep） 整夜两时相交替34次 NREMS 90min REMS 2030min,一、非快动眼睡眠时相（NREMS） 脑电图出现高幅慢波 入睡程序：1 2 3 4期 1期：波低，频率块 2期：纺锤波（波） 3期：波辐增高，频率变慢 4期：辐最高，频率最慢 此后，进入REMS,SWS,根据睡眠不同的深度情况又将NREMS分为四个阶段：思睡、浅睡、中睡和深睡 在思睡和浅睡两个阶段：对外界的环境仍能保持一定的反应，容易因外界干扰而醒转 中睡和深睡两个阶段：又称熟睡阶段,NREMS的生理意义： 此时相生长激素明显升高，其对促进生长、促进体力恢复有利,二、快动眼睡眠（REMS） 又称快相睡眠，异相睡眠或快波睡眠 脑电为低辐快波，眼球快速运动(5060次/分) 此时相与梦有关，又称“梦性睡眠” 此时相CNS及植物N系统活动活跃（心率 ，呼吸快而不规则，Bp 或 ，腺体分泌 ），常导致夜间某些疾病发生（心绞痛，溃疡病）,REMS的生理意义： 体内的各种代谢功能都明显增加以保证脑组织蛋白的合成和消耗物质的补充，并有利于建立新的突触联系促进学习记忆活动，而使神经系统能正常发育。 巴比妥类 缩短此期可减少做梦，但停药可致反跳，致梦魇及夜间疾病发生率 。,药物作用：缩短入睡时间， 睡眠持续时间，减少觉醒次数 苯二氮卓类： NREMS 第2期 SWS 地西泮 SWS第4期， 夜惊和夜游症 苯巴比妥类： REMS，久用停药反跳，致焦虑、失眠、多梦 SWS,1. 苯二氮卓类,药物分类及特点:,2. 巴比妥类,3. 其它类,安全性较高，即使大剂量也不会出现麻醉和中枢麻痹,与苯二卓类相比安全性较差。,水合氯醛目前虽仍应用，但较少应用。新型药物;佐匹克隆,扎来普隆, 剂量 : 小中较大大中毒 药物作用特点 作用 : 镇静 睡眠 抗惊厥 麻醉 呼吸肌麻痹 长期 、反复使用耐受性和依赖性,第一节：苯二氮卓类 （Benzodiazepines，BZ或BDZ）,属1,4-苯并二氮卓的衍生物 激动剂:5位-苯环 R7位-吸电子基团 (Cl或NO2) 拮抗剂: 5位-酮基 4位-甲基 (氟马西尼),R1，R2，R3及R2取代基不同，获不同品种,分类: 长效类: t1/224h 地西泮、氯氮卓、氟西泮 中效类:t1/2:6-24h 硝西泮、艾司唑仑 短效类:t1/26h 三唑仑、奥沙西泮,地西泮（Diazepam，安定） （1959年上市） 一、药理作用 1.抗焦虑作用 小剂量（小于镇静量）具有良好的抗焦虑作用，能显著改善紧张、忧虑、失眠等症状 可能作用机制：选择性边缘系统BDZ受体抑制该系统中海马和杏仁核神经元电活动的发放和传递,应用,焦虑症 持续性焦虑状态：长效者（地西泮,氟西泮） 间断性或严重者：中、短效者(奥沙西泮、三唑仑）,2.镇静催眠作用 缩短睡眠诱导时间，延长睡眠持续时间，减少觉醒次数 NREMS 第2期 NREMS 第4期（SWS）：夜惊，夜游症,作用特点,（1）有效 等效剂量小（2.55 mg） （2）安全 安全范围大，致死量较高，超大剂量不麻醉 （3）停药 反跳轻微，不易致停药困难（难入睡等依赖性） ：用药2周，或交替使用,3.抗惊厥、抗癫痫 抑制脑内癫痫病灶异常放电扩散的作用，与增强中枢抑制性递质GABA的突触传递功能有关 （1）抗惊厥：治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥 和药物中毒性惊厥 （2）抗癫痫：癫痫持续状态：首选地西泮iv 癫痫其他类型：硝西泮、氯硝西泮,4.中枢肌松作用 有较强的肌肉松弛作用。可缓解动物的去大脑僵直，或人 类大脑损伤所致的肌肉僵直 特点：发挥肌肉松弛作用时不影响正常活动 （1）用于脑血管意外、脊髓损伤所致的中枢性肌肉僵直 （2）可缓解局部关节病变、腰肌劳损、内窥镜检查等所致的肌肉痉挛 （3）加强全麻药肌松作用 机制：小剂量抑制脑干网状结构下行系统对神经元的易化作用；大剂量增强脊髓神经元突触前抑制，抑制多突触反射,5.其他作用（较大剂量） （1）可引起短暂记忆缺失 （2）呼吸抑制作用 （3）可降低血压，减慢心率,二、作用机制,苯二氮卓类的中枢作用与作用于不同部位的GABAA受体有关 抗焦虑作用杏仁核和海马内的受体 镇静催眠作用脑干核内的受体,GABAA受体是一个大分子复合体，为配体-门控性Cl-通道，其周围含有5个结合位点（GABA、BZ、巴比妥、印防己毒素、乙醇）,GABA: 作用于GABAA受体 GABAA受体兴奋细胞膜对Cl-通透性Cl-大量进入细胞膜内引起超级化神经兴奋性,BZ: 与GABAA受体结合受体构象变化促进GABA与GABAA受体结合GABA的作用（易化） 增加Cl-通道开放的频率 Cl-大量内流膜超极化兴奋性（抑制效应）,三、体内过程： 1.本品口服吸收迅速而完全，也可肌内和静脉注射 2.本品脂溶性高，易透过血脑屏障和胎盘屏障，并可自乳汁排出，故产前和哺乳期妇女禁用 3.本类药物在肝中代谢，部分代谢产物具有母药类似活性。代谢过程易受肝功能、老年和同时饮酒的抑制,氯氮卓（）,去甲氯氮卓*（）,地莫西泮*（L）,地西泮（L）,去甲地西泮*（L）,奥沙西泮*（I）,三唑仑（S）,氟西泮,羟乙基氟西泮（S）,去烷基氟西泮（L）,-羟代谢物,肾排泄,结合物,苯二氮卓类的代谢（*=活性代谢物） S:t1/224小时,2.催眠 适用于失眠者短期应用，特别对焦虑性失眠有显著的催眠效果,1.抗焦虑 主要用于控制焦虑症，可明显缓解烦躁、不安、恐惧、紧张等症状,3.麻醉前给药 主要利用本品有镇静、抗焦虑、肌肉松弛以及暂时性记忆缺失作用。可麻醉药用量和不良反应,四、临床应用,4.抗惊厥 用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥和药物中毒性惊厥 抗癫痫 地西泮iv癫痫持续状态首选；氯硝西泮、氯巴占广谱抗癫痫,5.缓解骨骼肌痉挛 可用于大脑或脊髓损伤所致肌肉强直以及腰肌劳损等肌肉痉挛状态,五、不良反应,1. 一般不良反应：头昏、嗜睡、乏力、记忆力下降、早醒、共济失调等,2. 静脉注射过快可抑制呼吸和心血管系统（如iv地西泮时）,3. 长期应用可产生耐受性以及精神和躯体依耐性，停用本类药物可出现戒断症状，与巴比妥类相比，本类药物发生戒断症状较迟、较轻。不宜长期用，应交替用,4. 过量急性中毒可致昏迷和呼吸抑制 中毒：(1) 洗胃，对症治疗（如中枢兴奋药） (2) 特效BDZ受体拮抗药： 氟马西尼 （安易醒）,六、药物相互作用： 与其他中枢抑制药、乙醇合用，中枢抑制作用增强，易出现思睡、昏睡、呼吸抑制、昏迷，严重者可致死。如临床需合用时宜降低剂量，并密切监护病人 肝药酶诱导药 利福平、卡马西平、苯巴比妥及苯妥英钠加速地西泮代谢 肝药酶抑制剂 西咪替丁抑制其代谢，CL，t1/2延长,第三节 巴比妥类（Barbiturates） （1903年上市）,巴比妥类是巴比妥酸的衍生物，巴比妥酸本身并无中枢抑制作用，C5上的两个氢原子被不同基团取代后获得一系列具有中枢抑制作用的巴比妥类衍生物,构效关系,巴比妥酸本身无中枢抑制作用 取代基团不同，决定该类的起效快慢与维持长短 (1) C5的“H” 被短链烃取代：起效慢，维持长（巴比妥） 被长链烃、支链烃、不饱和烃取代：快，短（异 戊、司可） 被苯基取代：抗惊厥、抗癫痫（戊巴比妥、苯巴比 妥） (2) C2的“O”被“S”取代：iv立即起效，超短（硫喷妥钠）,起效快慢、维持长短决定因素,起效,脂溶度（进入CNS速度）,维持长短,消除速度,重新分布：由中枢重分布入脂肪、肌肉,肝代谢（化构稳定性，支链及不饱和烃不稳定）,肾原型排泄,取决于,取决于,巴比妥类分类及作用与用途比较,镇静、催眠、抗惊、麻醉，主要取决于剂量（剂量依赖性） 剂量： 小 大 作用：镇静、催眠 抗惊厥 麻醉 致死（呼吸中枢麻醉） 部位：皮层、网构 运动区 除延脑外 全脑,【药理作用】,抑制作用为其抑制部位逐渐扩大，不是部位的转移，为量变质变过程,剂量：小 大（量变） 作用：治疗 中毒（质变）,1. 镇静、催眠 小剂量镇静：缓解焦虑、烦躁不安状态。 中剂量催眠: 缩短入睡时间，减少觉醒次 数、延长睡眠时间 缺点：可缩短REMS，改变正常睡眠模式，停药REMS易反跳性延长，多梦 易产生耐受性和依赖性；诱导肝药酶 过量可产生严重中毒（抑制呼吸中枢而死亡）故不作常规镇静催眠,2. 抗惊厥 大于催眠剂量的巴比妥类可保护动物 耐受10倍致死量的士的宁及戊四氮而免于惊厥而致死。临床用于小儿高热、破伤风、子痫、脑膜炎及中枢兴奋药引起的惊厥,3. 麻醉 如硫喷妥钠静脉注射可产生短暂的麻 醉 作用,【作用机制】,激活GABAA受体引起蛋白质性离子通道构型改变，延长Cl-通道开放时间，促进Cl-内流，引起膜的超极化 2. 减弱或阻断谷氨酸作用于相应受体所导致的受体去极化作用，兴奋性 与BDZ类药物不同，巴比妥类主要延长CI- 通道的开放时间（而不是增加Cl-通道开放的频率）,【体内过程】,特点: 1. 易吸收、分布，容易通过胎盘和血脑屏障 2. 脂溶性高的（如司可巴比妥）在肝脏代谢，故其作用持续时间短 脂溶性相对较低的（如苯巴比妥）以原形从肾脏排泄。 脂溶性最高 硫喷妥钠维持时间短，为再分布（re-distribution) 3.苯巴比妥等中毒时可碱化尿液促进其排泄,【不良反应】 1. 后遗效应 服用催眠剂量的巴比妥类,次晨可出现头晕、困倦、思睡、精神不振，亦称“宿醉”（hangover）。驾驶员和从事高空作业人员应警惕 2. 耐受性 短期反复服用产生 表现为药效逐渐降低，需加大剂量才能维持原来的作用 原因： 神经组织对巴比妥类产生适应性 诱导肝药酶加速自身代谢,3. 依赖性 长期连续服用产生 导致习惯和成瘾。一旦停药，出现严重戒断症状,4. 影响呼吸系统 催眠量：对呼吸功能不全者（严重的肺气肿和哮喘）显著降低每分钟呼吸量和动脉血氧饱和量 大剂量：明显抑制呼吸中枢，抑制程度和剂量成正比 静脉注射速度过快治疗量也可引起呼吸抑制。深度呼吸抑制为致死直接原因,5. 其他 (1) 过敏反应：荨麻疹、血管性水肿及哮喘等 (2) 肝功能损害及肝小叶坏死 (3) 妊娠、分娩期和哺乳期妇女不用（透过胎盘、乳汁分泌）,【中毒和解救】,中毒: 10倍于催眠剂量中毒 表现：深度昏迷、高度呼吸抑制、血压下降、 体温降低、休克、肾功能衰竭 中毒解救：维持呼吸循环功能：呼吸兴奋药（贝美格、洛贝林），清除毒物，碱化尿液，对症处理，血液透析等,【药物相互作用】,苯巴比妥是肝药酶诱导剂（CYP3A4,2C19），提高肝药酶活性，不仅加速自身代谢，还可加速其它药物经肝代谢,【临床应用】 镇静、催眠 因本类药物的安全性远不及苯二氮卓类，且较易发生依耐性，故目前已很少应用 2.抗惊厥 用于小儿高热惊厥、破伤风、先兆子痫或中枢兴奋药过量引起的惊厥等 3.抗癫痫 用于癫痫大发作和癫痫持续状态 4.麻醉和麻醉前给药 (1)硫喷妥钠：诱导麻醉，短时麻醉 (2)长、中效 ：麻醉前给药，消除紧张情绪 5. 中枢抑制药作用，复方镇痛片的组合成分,研究表明中枢5-HT是导致焦虑紊乱的重要递质 作用机制： (1)为5-HT1A受体的部分激动药，抑制5-HT神经递质的转换，降低5-HT神经系统功能 (2)拮抗中枢DA和2受体参与抗焦虑 应用：激动、紧张等急慢性焦虑患者（本药无镇 静、肌松和抗惊厥作用）,丁螺环酮（Buspirone）药,第四节 其他镇静催眠药,应用: (1) 催眠 顽固性失眠或其他药无效者。本药刺 激胃，10%稀释水溶液口服510ml， 停药无多梦（不缩短REMS） (2) 抗惊厥 小儿高热、破伤风、子痫等惊厥， 10%1520ml稀释12倍灌肠,水合氯醛（Chloral Hydrate） （1869年）,不良: (1) 长期应用可致依赖性和成瘾性，停药可致 戒断症状 (2) 刺激性，可致恶心、呕吐,甲丙氨酯（Meprobamate，Miltown 眠尔通）,作用：镇静、抗焦虑、催眠