内源性雄激素、雄激素受体水平及雄激素受体CAG重复序列多态性与老年男性冠心病的相关性研究.doc

密级：学科专业：老年医学难9懿导师：李小鹰院校地址：北京市复兴路号 军医选修学院博士谥学位论文研究生学位论文版权使用授权书 军医进修学院博士谥学位论文目参考文献 军医进修学院博士谥学位论文内皮祖细胞 军医进修学院博士谥学位论文内源性雄激素、雄激素受体水平及雄激素受体中文摘要性别是冠心病最强的独立危险因素。雄激素水平随年龄增加而降低，老年男性常伴有迟发性性腺机能减退，对整体健康状况有不良影响。已有资料显示男性低睾酮水平与多种心血管危险因素有关，包括高血压、血脂异常、肥胖、糖尿病及代谢综合征等。而冠心病发病率随着增龄而增加。探讨内源性雄激素水平的年龄变化趋势与冠心病的相关性及潜在机制是近些年研究的热点。现有大量证据表明雄激素不足促进心血管病的发生和发展。但由于缺乏大型流行病学和临床对比研究，关于雄激素不足与心血管病之间的关系还没有定论。雄激素的生理作用可以分为非基因组作用和由雄激素受体介导的基因组作用。目前已经证实脉管系统的各种细胞成分中均有表达。从位于细胞核内，属于配体活化的转录因子。雄 军医进修学院博士谥学位论文免疫分析法进行检测。行微卫星扫描分析及中停莶握招蛄屑扑愕玫较嘤瓯镜腃重复数。、及阳性率均无明确相关性。植惴治鱿允荆谛牟喜逝超重者和水平明显低于体重正 军医进修学院博士谥擘位论文者与对照组体重正常者比较，水平明显减低。奄对冠心病的传统危险因素，性激素水平、阳性率及【短组】的相关性不依赖对血清和外周血淋巴细胞表达的调节作用。内源性睾酮水平降低可能直接参与冠状动脉粥样硬化过程，或通过使心血管危险因素恶化间接参与心血管疾病的发生发展。能通过增强转录活性、降低水平与男性冠心病相关，而不依赖表达水冠心病，游离睾酮，雄激素受体，基因多态性，男性 军医进修学院博士谥学位论文 甌 军医进修学院博士谥学位论文甊， 嘶瑆 军医进修学院博士谥学位论文内源性雄激素水平与老年男性冠心病的相关性研究心血管病是全球范围内最大的死亡原因谧炊鲋嘌不孕脑嗖简称冠心病，是最常见的心血管病之一，其高发病率、高致残率和高致死率对于老龄化社会有着更大的威胁。目前认为，冠心病的发生是多种危险因素与复杂的遗传背景相互作用的结果。年龄和男性性别是已知的独立心血管病危险因素，男性人群冠心病的发病率和死亡率均显著高于同年龄段绝经前女性。年的世界健康报告中指出男性平均寿命比女性要低年，造成这一差别最大的可能是缺血性心脏病的发病模式和发病率存在性别差异，最显著的差异就是男生的内在机制咸岢隽顺俜孕韵俟艿拖谖鞣焦业姆饰夜鶯的发病率在岁以上男性中已 军医进修学院博士谥学位论文近二十年来，关于雄激素与心血管病的关系、雄激素在预测心血管病发病及心血管事件方面的作用进行了大量研究，包括横断面研究、前瞻性研究和干预性研究，多数研究支持内源性雄激素在生理浓度范围内具有心脏保护作用。等在项横断面研究中，发现有项研究显示冠心病患者内源性睾酮水平低于健康对照，而另外项研究未发现上述差异。所有研究均显示资料和方法化症，有糖尿病家族史，有冠心病家族史。 军医进修学院博士谥学位论文检测项目及方法癋检测试剂盒 军医进修学院博士谥学位论文见后附流程图。试剂和仪器将外周血白细胞分群，测定淋巴细胞的雄激素受体阳性标记率粜月。所统计学意义。高血压病、血脂紊乱、肥胖及糖尿病等传统危险因素的患者比例无明显差异 军医进修学院博士谥学位论文以冠造结果为反应变量，以年龄、吸烟史、高血压病、糖尿病、血脂紊乱、数分组【短组】为自变量，应用二项约丶癆粜月视肽炅涞纫蛩氐牡蛩胤治表钢执澄找蛩囟粤阶榛颊咝约厮降挠跋表有肥胖卣逿蚐矫飨缘陀谔逯卣，而有高血压病，： 军医进修学院博士谥学位论文流式细胞术检测淋巴细胞表达流程图 军医进修学院博士谥学住论文；注：逋嘉6哉展一渡逋嘉觳夤；阳性率管阳性率一管阳性 军医进修学院博士谥学位论文年龄，岁吸烟史高血压表谛牟楹投哉兆樾约厮健馨拖赴鸄粜月始癆重复数比较 军医进修学院博士谥学位论文表和阳性率影响因素分析嘁蛩胤治偏回归系数影响因素亡 裱蓈轓一。口畂一瘢畂住辷一一上薹熏 罄重 耋熏 军医进修学院博士谥学位论文馨拖赴奂厥芴灞泶锼降亩嘁蛩胤治表论展也更快。该研究的结果支持睾酮不足加速动脉粥样硬化病变进展的观点。 军医进修学院博士谥学位论文等嵌例吞悄虿行院型糖尿病男性进行性心血管病危险和死亡增加；拓和?梢约又匦难9懿找蛩兀低睾酮与颈动脉内膜中层厚度增加有关；拓和;鼓芙档脱纺谄嫦赴降低流量介导的血管扩张作用。低睾酮与不利代谢因素之间的关系其实等同于其与心血管事件之间的关系，说明的是共同的问题，低睾酮通过对心血管危险因素的不良影响，进而增加心血管病的发病危险，影响预后。近期的研究还发现低睾 军医进修学院博士谥学位论文间渲谢騎。卒中或榈腡蚦水平明显减低。本研究中两组患者合并糖尿病的比例无明显差异，和水平差别不显著，冠心病合并糖尿病者和水平均明显低于对照组无糖尿病者，而在冠心病组内，糖尿病和非糖尿病之间、水平无显著差异。这说明可能是糖尿病与低睾酮水平的相关性，增加了冠心病的发病危险。循环中睾酮约隨岷希氚椎鞍资杷山岷希挥为游离睾酮，与结合的睾酮不易为靶细胞受体利用。水平受多种因素的影响，增加水平的因素有衰老、性腺机能减退、甲状腺机能亢进、雌激素及抗惊厥药等。降低水平的因素有肥胖、雄激素、甲状腺机能减退、糖皮质激素和肾病等婺炅湓黾覵矫磕暝忌，这会导致游离睾 军医进修学院博士谥学位论文本研究认为内源性雄激素水平减低与老年男性冠心病发病危险有 军医进修学院博士谥学位论文回归分析显示：年龄、短和与冠心病的发病危险有显著馗词堤娲闯谭肿榻蟹治鍪保珻重复数与冠心病发病危 军医进修学院博士谥学位论文 瓽篧；篈疭；：甉珹縋，瓹琓縃，；： 甁 军医进修学院博士谥学位论文；：甅 ，簍；珹，甁【】 军医进修学院博士谥学位论文【】瓵【】【】【】猳篴瓵甁 军医进修学院博士谥学住论文有广泛的生物学效应并对心血管系统的功能起调节作用。痵病有关。析结果显示， 军医进修学院博士谥学位论文显著增加；反之，过长哂捎贏泶锘钚越档停岬贾翶病和男性的遗传学差异相关。资料与方法张抽提的配制：提取菅1瓯荆直鹑 军医进修学院博士谥学位论文购自上海生工生物工程技术服鹤訥特异鶳产物。所得产物进行微卫星扫描分析。表聚合酶 军医进修学院博士谥学位论文内标测序姹湫戏胖缓笫褂肁定量资料以中位数和四分位数：，描述，组间比较采用统计学意义。本研究中定义为长基因组， 军医进修学院博士谥学位论文灰籐一一一！瘛。一 善兰兰誊鸯主目宕目目。畏善、三目昌：昌目窝罟鲁蛊目、二吕譬鲁目、吕瘩暑昌目宕葛。七跫猳纾钍栏撤玱冬嚣潞帚区吼蟆隆痥墩狡筶薯皇燃 军医进修学院博士谥学位论文， 军医进修学院博士谥学位论文单支双支口鲁；纛富纛 军医进修学院博士谥学位论文较，冠心病组中短叩谋壤飨愿哂诙哉兆。藺橛氤榛颊呶找蛩亍约厮郊癆粜月实谋冉表短组患者的平均年龄与长组相当，合并危险因素情况也无明显差异。在组，嬖诠谛牟。存在冠心病，前者明显高于后者。短组的水平明显低于长组，其他六种性激素水平无明显差异。两组的阳性率也无明显差异。重复长度与冠心病病变血管累及范围及水平的关系，图应用二项馗词堤娲鶦按重复数长短分组体外研究发现雄激素受体多聚谷氨酰胺长度与 军医进修学院博士谥学位论文已经证实脉管系统的各种细胞成分中均有表达。当前的证据也支持雄激素，琖】的研究中未发表达量。技术研究取鄄炝 军医进修学院博士谥学位论文发病率和谋浠薰亍绻奂赜跋煨脑嗖姆缦眨豢赡苁荂重复 军医进修学院博士谥学位论文复序列多态性对活性的影响存在一定的阈值。性与男性冠心病相关，而不是通过表达量的调节。 军医进修学院博士谥学位论文重复序列多态性对表达水平无影响。支以上血管病变时水平都低于长从组，但未达统计学意义。 军医进修学院博士谥学位论文以判断雄激素的净效应。另外，本研究的样本量还不够大，特别是对照组例 军医进修学院博士谥学位论文【縅”【縇【縒甂，瓵甋琍 ， ， 緿， 军医进修学院博士谥学位论文縆， 甁 珺琄珿 瑅琈縒，盇 军医进修学院博士谥学位论文甁 的研究”心血管康复医学杂志，猳， ： 军医进修学院博士谥学位论文增龄和男性性别是冠心病最强的独立危险因素。男性冠心病发病率和死的内在机制。目前认为可能是睾酮不足状态与冠心病有关，而并非男性性别。冠状动脉粥样硬化随年龄增加而加重，而在特定年龄段之后雄激素水平随增龄逐步降低，雄激素不足狈在老年人群很常见。因此，研究内源性雄激素的年龄变化趋势与老年男性冠心病的发生、发展及预后的相关性非常重要，认识其内在机制，对于深入研究睾酮替代治疗在心血管病一级和二级预防中的作用及其安全性意义重大。发生哺和S攵鲋嘌不奶迥谔娲副旮合喙兀缇倍鯥和主动推测任何与炎性状态有关的疾病都簔诱发睾酮不足，增加心血管病危险。 军医进修学院博士谥学位论文 军医进修学院博士谥学位论文有关。与夯蚣庾浔冉希琀减低更多见于使用旧的长效剂型。可能旧剂型睾酮酯在注射的最初几天更容易产生超生理水平的情况。取蚐等发现睾酮剥夺补充雄激素治疗对血脂的影响长达，可以始终保持低透逪的效果。尽管有些患者长期使用睾酮现，雄激素治疗的同时结合生活方式改变对于升高、降低有协同作用。 军医进修学院博士谥学位论文雄激素对血管内皮的作用临床和临床前证据证实雄激素不足与内皮功能不全有关瓵睾酮通过内皮依赖机制发挥作用。 军医进修学院博士谥学位论文有证据证实血浆低睾酮水平可以预防前列腺癌，而生理水平睾酮增加前列腺癌危险。有意思的是睾酮水平随增龄减低，而前列腺癌发生率随增龄增加，这说明低睾酮促进肿瘤的发生而正常生理水平睾酮对前列腺癌有保护作用。这一观点还很难被接受，因为大量研究显示雄激素去势治疗可以控制转移性前列腺疾病，研究者解释为前列腺癌生长与睾酮有关。睾酮长期治疗可以减轻动脉钙化，改善血脂异常，降低炎性细胞因子水平。还发现睾酮替代治疗使基线水平低的患者获益更大。上述研究表明雄激素不足可能与多种心血管系统病变有关，睾酮治疗可能对某些情况有改善作用。导致内皮依赖的血管扩张减退，血脂和血压无任何变化。需要格外引起注意到性腺机能减退的诊断范围等。总之，睾酮不足与心血管危险因素、动脉粥样硬化的出现及程度有密切关系。根据当前的证据还不能确定睾酮不足是动脉粥样硬化的原因还是结果，两种情况都有可能。睾酮不足对几种心血管危险因素有不良影响，存在雄激素不足男性常表现出血脂异常、促炎因子升高、高血压、胰岛素抵抗及内皮功能不全等特征性改变。雄激素不足与多种病理生理状态有关，对男性健康 军医进修学院博士谥学位论文奂厥芴錍重复序列多态性与心血管病的关系通过转录或蛋白合成介导的，被称作非基因组作用。非基因组作用出现的更快，静脉注射雄激素后几分钟内即可出现，而基因组作用要几小时后才能出目前认为雄激素对心脏的作用是通过受体机制实现的。雄激素受体主要位于睾丸间质细胞和支持细胞的细胞核内，也存在于神经系统、骨骼肌、肝、肾及肾上腺、大部分心房和心室肌、主动脉、冠状动脉、腹动脉等组织中，正是由于其受体分布的广泛性，才使得雄激素具有广泛的生物学效应并对心血管系统的功能起调节作用。 军医进修学院博士谥学位论文雄激素受体基因多态性与雄激素水平的关系并不十分明确。在马等的研究中未发现这种相关性。琍，以积分评价的病变严重程度与重复长度负相与水平正相关，认为不除外长组的高水平发挥保护作用。国内 军医进修学院博士谥学位论文综合征等临床情况有显著的相关性，探讨甌 军医进修学院博士谥学位论文鰐】瓹簍甁【】，瓹甊，琧緽 军医进修学院博士谥学位论文篴瓵甁 甌琒 珽縎， 军医进修学院博士谥学位论文【】， ，篹珽 琌瓾， 军医进修学院博士谥学位论文瓵甁瓹瓻，琁【】琖珿 ，【珼琀【】， 军医进修学院博士谥学住论文 ；【】琄 ； 甃甁，曲，【】【】琄 军医进修学院博士谥学位论文，琁甋，； 縎， 军医进修学院博士谥学位论文珺琙琄 【】 珿 甀 ；：，甁 ， 军医进修学院博士谥学位论文縑【】珹，；：縎 军医进修学院博士谥学位论文关键词：男性激素；代谢综合征；胰岛素抵抗；肥胖；细胞因子实际意义。 军医进修学院博士谥学位论文在肾上腺皮质产生，是血液循环中含量最高的肾上腺类固醇。和本身不具有性激素活性，需要通过外周组织表达的类固醇合成酶作用转换成活性雄激素和雌激素，为细胞提供活性类固醇。目前关于与人类胰岛素作用之间关系的研究较少，已发表的几项研究样本量小，观察期也短，尚不足以确定与胰岛素敏感性之间的关系。胰岛素抵抗的评价胰岛素抵抗是由于肝脏、脂肪和肌肉等外周组织对胰岛素生物效应反应性降低的一种状态。评价胰岛素抵抗程度最常用的实验方法是正常血糖钳夹技术和，高胰岛素正常血糖钳夹技术中涉及同时输入胰岛素和葡萄糖，被认为是金标准。比较简单，更适宜于大型流行病学研究。本文的参考文献多数采用这两种方法进行胰岛素抵抗的评价。对健康男性研究发现睾酮和胰岛素水平有负相关性。瓤在一项前瞻性队列研究中纳入例男性受试者，资料来早期的病例一对照研究显示男性糖尿病患者雄激素水平低于正常男性。 军医进修学院博士谥学位论文低不仅与代谢综合征的组分高度相关，和代谢综合征本身也有相关性，水平。 军医进修学院博士谥学位论文系是进一步探讨它们内在联系的基础。例男性中，胱茇和!卫胴瑚水平负相性性激素的影响，经过鲈绿逯丶跚萵对例成年男性的肥胖可能是低男性激素与胰岛素抵抗联系的纽带 军医进修学院博士谥学住论文等已知因素一样，血浆睾酮水平直接促进胰岛素抵抗；低和游离睾酮水平首先与肥胖相关，进而导致胰岛素抵抗和吞悄虿的研究指出了方向。这些设想为未来是脂肪细胞分泌的基因产物，它调节体重和脂肪组织体积，与水平无差异，说明雄激素可以浓度。他们在动物研究中也发现雄性小鼠去势术后 军医进修学