危险二重奏糖尿病高血压的发病机制

危险二重奏糖尿病高血压的发病机制 从现象到本质，RAS阻断剂 在治疗高血压合并糖尿病中的重要意义： 改善胰岛素抵抗,DIO-PM011/01-9/2010,内容提要,现象：高血压与糖尿病通常合并存在 本质：高血压与糖尿病具有共同的土壤胰岛素抵抗 RASS与胰岛素抵抗之间的“对话”：两者形成恶性循环 RASI的重要意义：改善胰岛素抵抗,高血压与糖尿病通常合并存在,ASCOT (N=19342),VALUE (N=15313),ALLHAT (N=33357),ASCC (N=26655 中国人群),26.6%,31.7%,36.2%,26.7%,高血压患者中合并糖尿病的比例（%）,正常血糖,IFG,IGT,糖尿病,21.1%,44.4%,51.1%,68.6%,不同血糖水平合并高血压的比例（%）,超过1/4的高血压患者合并糖尿病,超过2/3的糖尿病患者合并高血压,N=11247,Shaw JE. MJA 2003; 179: 379-383.,高血压与代谢综合征通常合并存在,西班牙,47.9%,61%,58.6%,高血压患者中合并代谢综合征的比例（%）,约一半的高血压患者合并代谢综合征,1.Garca-Puig J, et al. Am J Med. 2006;119(4):318-26. 2.Scholze J, et al. BMC Public Health. 2010 Sep 2;10:529. 3.闻静,等. 中华老年心脑血管病杂志 2007;9(8):512-514.,德国,中国,流行病学研究显示： 高血压与糖尿病通常合并存在,现象,本质,高血压与糖尿病具有“共同的土壤”胰岛素抵抗 流行病学：高血压患者合并IR的比例高 机制研究：IR可导致高血压,1. 肥胖症 2. 2 型糖尿病（或IGT） 3. 脂质代谢异常 4. 高血压 5. 高胰岛素血症,1988年美国学者Reaven首先提出“Syndrome X”,高血脂,肥胖,糖尿病,高血压,Reaven认为高血压、2型糖尿病等具有共同的病理生理基础胰岛素抵抗,Reaven GM. Diabetes 1988; 37:1595-1607.,指南关于IR是MS根本机制的论述逐渐明确,1988年 美国学者Reaven首先提出“Syndrome X”，并认为其基本病理生理机制为胰岛素抵抗,1998年 WHO提出MS的工作定义，并强调了IR的核心作用,2001年 美国NCEP-ATPIII称其所命名的“MS”植根于IR,2003年 美国ACE发表声明直接称其为“胰岛素抵抗综合征”,2005年 美国ACE和AACE坚持ACE2003的声明，认为对胰岛素代谢作用的抵抗是促发CVD和T2DM的主要因素,2007年 第二届糖尿病前期和代谢综合征国际大会，强调就MS机制而言，最可能的解释是胰岛素抵抗,高血压患者中存在胰岛素抵抗的比例高,高血压患者血糖及胰岛素水平均倾向高于正常受试者 提示高血压患者存在胰岛素抵抗,在高血压患者及正常受试者中进行75gOGTT试验，检测其血浆葡萄糖及胰岛素水平,Kotchen TA. Insulin Resistance and Hypertension,胰岛素抵抗导致高血压的可能机制,胰岛素抵抗 +高胰岛素血症,Defronzo RA, et al. Diabetes Vasc Dis Res 2007;4:13-19.,内皮素 NO合成,NE分泌 SNS活性,VSMC增生,细胞膜内外离子(Na+,Ca2+)转运异常,高血压,RAS激活与IR彼此加剧，形成恶性循环,SNS活性,水钠潴留,IR可通过促进RAAS激活等途径导致高血压的发生。在这过程中，RAAS激活发挥着至关重要的作用： RAS激活可与IR彼此加剧，形成恶性循环,between RAAS and IR,Cross Talk,胰岛素信号通路,PI3K途径,MAPK途径,IRS-1,IRS-2, IRS-3,IRS-4,注：IRS：胰岛素受体亚单位,Dipl-Pharm SG, et al. Can J Diabetes 2005;29(3):239-245.,健康人群： RAAS和胰岛素信号系统在血管张力调节中的对话,Ko SH, et al. Curr Hypertens Rep. 2010;12(4):243-51.,between RAAS and IR,Cross Talk,RASS与胰岛素抵抗之间的“对话” RASS激活促进IR IR促进RASS激活,RAAS激活促进胰岛素抵抗的机制,RAAS激活，Ang升高，通过AT1受体介导： 抑制PI3K途径（主要途径） 激活MAPK途径 减少骨骼肌血流和葡萄糖摄取,促进胰岛素抵抗,Ang 通过AT1受体介导，抑制PI3K，激活MAPK,Ko SH, et al. Curr Hypertens Rep. 2010;12(4):243-51.,Ang 通过AT1受体介导， 对胰岛素信号通路PI3K途径产生抑制作用,Ang ,Henriksen EJ, et al. J Cell Physiol 2003;196(1):171-9.,Ang 促进胰岛素抵抗的作用位点,胰岛素,胰岛素受体,+,IRS激活，其酪氨酸残基磷酸化,PI3K激活： P85和P110,Glut-4上调,调节葡萄糖摄取及代谢,IRS与Grb2结合,激活MAPK,调节细胞增殖 和血管收缩,PI3K途径,MAPK途径,Ang 抑制IRS酪氨酸残基磷酸化,Ang 促进IRS与Grb2结合，激活MAPK，促进细胞增殖和血管收缩,刺激,Ang 抑制PI3K活性,Ang 下调Glut-4,Henriksen EJ, et al. J Cell Physiol 2003;196(1):171-9. Dipl-Pharm SG, et al. Can J Diabetes 2005;29(3):239-245. Horiuchi M, et al. Endocr J 2006;53(1):1-5. Henriksen EJ, Jacob S. J Cell Physiol. 2003;196:171-9.,Ang II显著抑制胰岛素刺激的IRS-1酪氨酸磷酸化,p 0.05 vs.胰岛素和Ang II治疗的消瘦大鼠;*p 0.05 vs. 未治疗消瘦大鼠; p 0.05 vs. 胰岛素治疗的消瘦大鼠; p 0.05 vs. Ang II治疗的消瘦大鼠; p 0.05 vs. 胰岛素和Ang II治疗的肥胖大鼠;#p 0.05 vs.未治疗肥胖大鼠; p0.05 vs. 胰岛素治疗的肥胖大鼠,采用15周的雄性Wistar消瘦及肥胖大鼠的胸主动脉作为研究对象，取其平滑肌细胞在DMEM培养液中培养,Igarashi M, et al. Diabetes Res Clin Pract 2007;75(3):267-77.,AngII显著抑制胰岛素刺激的PI3K活性,*P0.05 vs. AngII及胰岛素治疗的大鼠,Carvalheira JB, et al. Endocrinology 2003;144(12):5604-14.,0.5,0.4,1.0,3.2,3.4,1.8,1.6,研究对象为Zucker大鼠（n=4），给大鼠注射AngII及胰岛素，5min后用免疫沉淀法测定PI3K与IRS-1/2偶联的活性,结果：与基础值相比，注射Ang后PI3K与IRS-1及IRS-2偶联的活性分别下降50%及60%；而注射胰岛素后，其活性分别较基础值增加3.2倍及3.4倍。同时给予胰岛素及Ang后，其的活性仅为基础值的1.6倍及1.8倍，明显低于单独注射胰岛素组。说明Ang对PI3K活性具有抑制作用。,1.0,AngII可刺激IRS-1/2与Grb2结合，从而激活MAPK途径,*P0.05 vs. AngII治疗的大鼠,Carvalheira JB, et al. Endocrinology 2003;144(12):5604-14.,研究对象为雄性Zucker大鼠（n=4），给大鼠注射AngII及胰岛素，5min后用免疫沉淀法测定IRS-1/2与Grb2的结合率,1.0,3.1,2.8,5.1,1.0,2.7,2.4,RAAS激活减少骨骼肌血流和葡萄糖摄取 RASI可抑制此作用,骨骼肌血流和糖摄取,缓激肽,一氧化氮,ACE抑制剂,ARB,ACE抑制剂,血管紧张素 II,血管紧张素 I,肾素,血管紧张素原,缓激肽,降解产物,血管紧张素转换酶,Henriksen EJ. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2007;293(3):R974-80.,between RAAS and IR,Cross Talk,RASS与胰岛素抵抗之间的“对话” RASS激活促进IR IR促进RASS激活,胰岛素抵抗激活RAAS的机制,胰岛素抵抗,高胰岛素,高血糖,RAAS激活,Ang,Henriksen EJ. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2007;293(3):R974-80.,高胰岛素水平可显著升高血管紧张素原及其产物,分离大鼠胸主动脉的血管平滑肌细胞，在细胞培养液中进行培养,Kamide K, et al. Hypertension. 1998;32(3):482-7.,胰岛素抵抗、RAAS激活：恶性循环 降低NO合成，促进ET-1合成，导致血管收缩、内皮损伤,高胰岛素水平激活RAS 高血糖增加血管Ang II的合成,1,胰岛素抵抗对RAS的作用,2,RAS系统激活加剧胰岛素抵抗,Liu ZQ. Current Diabetes Reports 2007, 7:3442,抑制PI3K途径（主要途径） 激活MAPK途径 减少骨骼肌血流和葡萄糖摄取,高血压与糖尿病具有共同的土壤：胰岛素抵抗 RAAS激活与胰岛素抵抗相互促进，形成恶性循环,因此，RASI对于高血压合并糖尿病患者的重要意义在于：改善胰岛素抵抗 机制研究：RASI阻断AT1R介导的不利作用，改善IR 临床研究：RASI可改善高血压患者的胰岛素抵抗 循证证据：RASI可预防新发糖尿病,RAS阻断剂改善胰岛素抵抗的可能机制,RASI通过阻断AT1受体介导的不利作用，改善胰岛素抵抗： RASI通过作用于胰岛素信号通路，直接改善胰岛素抵抗： Ang抑制IRS酪氨酸残基磷酸化，而RASI则可拮抗此作用 Ang抑制PI3K活性，而RASI则可提高PI3K活性 Ang下调Glut-4，而RASI则可上调Glut-4 RASI可通过增加骨骼肌血流和葡萄糖的摄取，间接改善胰岛素抵抗,Henriksen EJ, et al. J Cell Physiol 2003;196(1):171-9. Dipl-Pharm SG, et al. Can J Diabetes 2005;29(3):239-245. Horiuchi M, et al. Endocr J 2006;53(1):1-5. Henriksen EJ, Jacob S. J Cell Physiol. 2003;196:171-9. Henriksen EJ. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2007;293(3):R974-80.,ARB(缬沙坦)可在T2DM大鼠骨骼肌细胞胰岛素刺激的基础上进一步显著促进IRS-1酪氨酸磷酸化，而对胰岛素受体酪氨酸磷酸化则无显著影响,Shiuchi T, et al. Hypertension. 2004;43:1003-1010.,采用KK-Ay雄性大鼠作为研究对象，在年龄8周时给予输注Ang2 720ug/kg/d连续14天，并同时给予缬沙坦1mg/kg/d或AT2受体拮抗剂，连续14天。骨骼肌细胞膜准备：隔夜空腹后，0.2mL 0.9%NaCl与1U/kg胰岛素同时注射或单独注射，注射3分钟后立即提取后肢肌肉作为标本进行免疫印记和免疫沉淀法检测,*P0.05 vs 对照；*P0.01vs 对照,A和B图显示，缬沙坦可在胰岛素刺激的基础上，进一步显著刺激IRS-1酪氨酸磷酸化,ARB(缬沙坦)可在T2DM大鼠骨骼肌细胞胰岛素刺激的基础上进一步显著增加PI3K活性,Shiuchi T, et al. Hypertension. 2004;43:1003-1010.,采用KK-Ay雄性大鼠作为研究对象，在年龄8周时给予输注Ang2 720ug/kg/d连续14天，并同时给予缬沙坦1mg/kg/d或AT2受体拮抗剂，连续14天。骨骼肌细胞膜准备：隔夜空腹后，0.2mL 0.9%NaCl与1U/kg胰岛素同时注射或单独注射，注射3分钟后立即提取后肢肌肉作为标本进行免疫印记和免疫沉淀法检测,*P0.05 vs 对照；*P0.01vs 对照,注：PI3K主要由p85与p110两个亚基构成，其中p110为催化亚基，而p85为调节亚基,ARB(缬沙坦)可在T2DM大鼠骨骼肌细胞胰岛素刺激的基础上进一步显著上调Glut-4,Shiuchi T, et al. Hypertension. 2004;43:1003-1010.,研究对象为KK-Ay雄性大鼠（T2DM ），在年龄8周时给予输注Ang2 720ug/kg/d连续14天，并同时给予缬沙坦1mg/kg/d或AT2受体拮抗剂，连续14天。骨骼肌细胞膜准备：隔夜空腹后，0.2mL 0.9%NaCl与1U/kg胰岛素同时注射或单独注射，注射3分钟后立即提取后肢肌肉作为标本进行免疫印记和免疫沉淀法检测,*P0.05 vs 对照；*P0.01vs 对照,ARB(缬沙坦)显著增加T2DM大鼠骨骼肌胰岛素介导的 2-脱氧葡萄糖的摄取,Shiuchi T, et al. Hypertension. 2004;43:1003-1010.,*P0.05 vs 对照；PD123319为AT2受体拮抗剂 GASTRO-W：腓肠肌白色部分；GASTRO-R：腓肠肌红色部分；SOLEUS：比目鱼肌；EDL：趾长伸肌,研究对象为KK-Ay雄性大鼠(T2DM)，在年龄8周时给予输注Ang2 720ug/kg/d连续14天，并同时给予缬沙坦1mg/kg/d或AT2受体拮抗剂，连续14天,作用机制研究显示RASI可改善胰岛素抵抗： RASI通过作用于胰岛素信号通路直接改善胰岛素抵抗 RASI通过改善骨骼肌血流和葡萄糖摄取间接改善胰岛素抵抗,从机制临床研究： RASI改善胰岛素抵抗,临床研究同样显示， RASI可改善临床患者的胰岛素抵抗,34,ARB(缬沙坦)改善高血压患者的胰岛素抵抗*,*All patients in study group received valsartan 80 mg once daily. P 0.001 vs hypertensive pretreatment. HOMA-IR = homeostasis model assessment estimated insulin resistance.,Top C et al. J Int Med Res. 2002;30:15-20.,ARB(缬沙坦)显著改善肥胖高血压患者的胰岛素抵抗,*P0.01，*P0.05，*P=NS vs. 安慰剂；P0.01 vs. 缬沙坦 BMI=体重指数；HOMA-IR=体内稳态模型评估胰岛素抵抗，与胰岛素敏感性呈负相关关系,较基线变化率 (%),BMI,血浆瘦素,HOMA-IR （胰岛素抵抗指数）,血浆去甲肾上腺素,缬沙坦 80-160 mg/d (n=46),非洛地平 5-10 mg/d(n=45),-20,-10,0,10,20,30,40,-4.7*,0.1,-10.1*,0.6,-20.0*,-3.8,-13.8*,38.8*,Fogari et al. Hypertens Res 2005;28:209-214.,作用机制研究显示RASI可改善胰岛素抵抗： RASI通过作用于胰岛素信号通路直接改善胰岛素抵抗 RASI通过改善骨骼肌血流和葡萄糖摄取间接改善胰岛素抵抗,从机制临床研究 循证证据： RASI改善胰岛素抵抗,临床研究证实： RASI可改善临