[一文读懂]-EGFR.doc

一文读懂 EGFR 医脉通整理，转载请务必注明出处。文章节选自CSCO教育文集作者：张秋怡 周清 近十年来，分子靶向治疗在具有驱动基因的晚期非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）患者中取得显著疗效，其中，最具代表性的是针对表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）的靶向治疗。 EGFR是HER/ErbB家族重要成员，它广泛分布于人体各类组织的细胞膜上，其结构分为胞外区、跨膜区及胞内区，当EGFR受体受到相应配体的作用后，可诱导受体形成同型或者异型二聚体，引起胞外结构发生构象变化，进而激活胞内区酪氨酸激酶，使其残基磷酸化，进一步激活下游信号通路，如MARK通路及PI3K通路等，最终导致肿瘤发生一系列生物学行为，如肿瘤的发生发展、增殖、侵袭及转移等。 EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine-kinase-inhibitor，TKI）是一种小分子EGFR抑制剂，它们通过内源性配体竞争性结合EGFR，抑制酪氨酸激酶的活化，进而阻断EGFR信号通路，最终产生抑制肿瘤细胞的增殖、转移并促进肿瘤细胞发生凋亡等一系列生物学效应。EGFR激酶区活化突变是EGFR-TKI的最重要的疗效预测因子，EGFR突变主要发生在1821号外显子，其中19号外显子的缺失突变和21号外显子的L858R点突变是最常见的EGFR突变亚型，占所有突变类型的90%，称为EGFR基因的敏感突变。 第一代EGFR-TKIs:EGFR突变患者的治疗基石IPASS研究是一项比较吉非替尼和含铂双药方案在肺腺癌中疗效的期临床随机对照临床试验，此研究首次证明EGFR突变状态是肺癌患者对吉非替尼疗效的强预测因子，奠定了肺癌分子靶向治疗的基石。随后，多项大型期随机对照临床研究如First-SIGNAL、WJT0G3405、NEJ002、OPTIMAL、ENSURE和EURTAC相继证实，存在EGFR突变的肺癌患者接受EGFR-TKIs疗效显著优于传统化疗，一线治疗的中位PFS可达913个月，客观缓解率（objective response rate，ORR）为60%85%，且不良反应及生活质量要显著优于化疗（表1）。因此，一代EGFR-TKI已成为伴EGFR基因敏感突变阳性晚期非小细胞肺癌的标准一线治疗。 表1一代EGFR-TKI治疗EGFR突变阳性患者的经典临床研究 目前，国内的一代EGFR-TKI主要包括吉非替尼、厄洛替尼以及埃克替尼。吉非替尼于2005年中国上市，随即厄洛替尼、埃克替尼分别于2007年、2011年在中国上市。 总而言之，一代EGFR-TKI冶疗初期的EGFR基因突变阳性患者，ORR及PFS均显著优于标准化疗。而关于一代EGFR-TKI的研究均提示，三种靶向药物的疗效相似，但吉非替尼皮疹的发生率较低。 第二代EGFR-TKI：细化EGFR突变亚型阿法替尼是第二代的靶向治疗药物，是针对ErbB家族的不可逆性阻滞剂，其可以选择且有效地阻滞ErbB家族受体（如EGFR，HER2，HER4）的信号传导以及ErbB的磷酸转移。与可逆性的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（如吉非替尼和厄洛替尼）不同，二代EGFR-TKI能与ErbB受体网络形成共价结合，不可逆的、完全中断信号传导，从而带来持续且广谱的抗有丝分裂活性。 虽然在一代EGFR-TKI中，EGFR基因突变阳性患者可从中获得约10个月的中位缓解时间，但其获得性耐药问题仍有待解决，其最重要的分子机制是发生在EGFR基因20号外显子发生T790M二次突变。而阿法替尼与ErbB家族受体不可逆结合的特性理论上会在一定程度上克服由T790M突变导致的获得性耐药。 除了阿法替尼外，达克替尼（Dacomitinib）也是第二代EGFR-TKI中的另一代表性药物。 第二代EGFR-TKI再次验证了EGFR-TKI相比标准化疗的优势，同时细化了EGFR基因突变不同类型间的疗效差异，药物疗效似乎比一代药物更优，但在克服获得性耐药上却不尽如人意，毒副反应更加令人堪忧，其未来能否在一线中取代第一代EGFR-TKI的地位，仍需拭目以待。 第三代EGFR-TKIs:克服T790M耐药尽管一代、二代分子靶向药物都获得显著延长的中位缓解时间，但绝大部分患者最终会产生耐药，其中出现T790M二次突变占了所有耐药机制的50%60%。第三代EGFR-TKI是一种高度选择性、有效对抗EGFR-TKI获得性T790M耐药的新一代靶向治疗药物，AZD9291（Osimertinib）、CO-1686（Rociletinib）、HM61713等三代靶向药物横空出世，为克服TKI获得性耐药开启了全新的篇章。 AZD9291于2015年11月中旬获美国FDA的加速批准用于T790M突变阳性转移性NSCLC的治疗，随后欧盟也加速批准了此项适应证，这些进展主要是基于2个期研究（AURA拓展研究及AURA2研究）以及AURA期拓展研究的积极数据。 同样，AZD9291线治疗EGFR突变阳性NSCLC显示出令人鼓舞的临床活性和良好的安全性。 其他的三代药物如BI1482694、EGF816、ASP8273等的临床试验也正在进行中，从目前的临床研究数据看来，三代靶向药物对一代TKI进展且伴T790M突变阳性患者的疗效显著，其中AZD9291是目前唯一获FDA批准上市的三代药物。 总而言之，EGFR-TKIS引领了肺癌精准医学的前进步伐。 临床上针对EGFR基因敏感突变患者，应首选EGFR-TKI冶疗。目前，临床上的一代TKI疗效相当，以阿法替尼为代表的二代TKI对于突变阳性患者也显示出了很好的疗效，但是副作用较大。第三代TKI克服了T790M获得性耐药，疗效卓越、安全性好，成为T790M阳性患者的首选治疗，但最佳的使用时机、次序以及新的耐药问题如C797S突变，仍需进一步探索，三代TKI是否能够取代前两代T