药品生产企业借鉴TQM完善GMP研究.pdf

北京交通大学 硕士学位论文 药品生产企业借鉴TQM完善GMP研究 姓名：张梅 申请学位级别：硕士 专业：工商管理 指导教师：宫小全 20070601 中文摘要 药品是关系到人的生命安全的特殊商品，而药品生产企业作为一类特殊的制 造业，其主要特点是产品质量必须保证药品使用的绝对安全，这一特点决定了药 品生产企业必须以质量为其核心经营目标 鉴于全面质量管理( T Q M ) 在企业管理中的重要性，本文深入研究了T Q M 的原 理及其相关的统计过程控制( s p c ) ，并结合中国药品生产企业特有的药品生产质量 管理规范( O M P ) ，说明G M P 管理模式的局限性是没有数据支持和在数据分析的基 础上解决问题，通过辉瑞髓药大连工厂、扬子江药业、和北京首儿药厂的实证分 析，对中国药品生产企业借鉴T Q M 完善G M P ，来提升药品质量和管理水平的可 行性进行了探讨和研究。 最后，根据调查研究的结果，本文对借鉴T Q M 完善G M P 提出了自己的对策。 包括质量管理战略选择研究、健全质量管理体系等等。 希望本文的结论对中国制药企业的质量管理有一定的参考意义。 关键词：药品生产企业；G M P ；T Q M ；S P C 分类号； A B S T R A C T D r a gi so n eo f t h es p e c i a lm e r c h a n d i s et h a tt o u c h e st h es a f e t yo fp e o p l e Sl i f e A g O n eo fi d i o s y n c r a t i cm a n u f a c t m ee n t e r p r i s e ，p h a r m a c e u t i c a l sm a n u f a c t m i n g sm a i n f e a t u r ei st h a tt h eq u a f i t yo f t h ed r a gm u s tb eu n d e r t o o kt h es a f e t yo f u s i n g o f d r a g T h c p r o p e r t i e sr e s u l t si nt h a tp h a r m a c e u t i c a l sm a n u f a c t u r em u s tt a k eq u a l i t ya st h ec o r eo f i t sm a n a g e r i a lg o a l C o n s i d e r i n gt h ei m p o r t a n c eo f Q u a f i t yM a n a g e m e n ti n t h eb u s i n e s sa d m i n i s t r a t i o n , t h et h e o r i e so fT o t a l l yQ u a l i t yM a n a g e m e n ta n dr e l a t e dS t a t i s t i c a lP r o c e s sC o n t r o l t e c h n o l o g i e sa r et h o r o u g h l yr e s e a r c h e c LF o rC h i n e s eP h a r m a c e u t i c a l sM a n u f a c t u r e E n t e r p r i s ew i t hi t sc h a r a c t e r i s t i cG mc r i t e r i o n , t h ew e a k n e s so fG m ( O o o d M a n u f a c t u r i n gP r a c t i c e ) t oi U u s t r a t et h el i m i t a t i o no ft h i sq l l a l i t ym a n a g e m e n ti s w i t h o u td a t aa n dn o ts o l v ep r o b l e mb a s e do nd a t aa n a l y s i s T 扯sp a p e rm a d eas t u d yo n t h ef e a s i b i l i t yo fP h a r m a c e u t i c a le n t e r p r i s ed r a w i n gl e s s o n sf r o mT Q Mt oc o n s u m m a t e G M P , t oi m p r o v ei t sq u a l i t ya n dm a n a g e m e n tl e v e lb yi n t r o d u c i n gT Q M F i n a n y , a c c o r d i n gt ot h er e s u l t so ft h es t u d y ，t h i st e x ta d v a n c e ds o m er e a s o n a b l e c A ) u l l t e r m c a s u r o $ I n c l u d e ：Q u a l i t ym a n a g e m e n ts U a t e g i cs t u d y , s o u n d i n gQ u a l i t y m a n a g e m e n ts y s e t m s ，e t c Ih o p et h a tt h er e s e a r c hc o n c l u s i o nw i l lb eu s e f u lt Ot h eQ u a t i t yM a n a g e m e n to f C h i n e s eP h a r m a c e u t i c a l sM a n u f a c t u r eE n t e r p r i s e K E YW O R D S ：P h a r m a c e u t i c a l sM a n u f a c t u r eE n t e r p r i s e ； G M P ( O o o dM a n u f a c t u r i n gP r a c t i c ef o rD r u g s ) ： T Q M ( T o t a l t yQ u a l i t yM a n a g e m e n t ) ； S P C ( S t a t i s t i c a lP r o c e s sC o n t r 0 1 ) 。 C L A S S N O ： 致谢 本论文的工作是在我的导师富小全副教授的悉心指导下完成的，富老师严谨 的治学态度和科学的工作方法给了我极大的帮助和影响。我对恩师的学问和人品 非常敬佩，本选题是我和宫老师的共同探讨下确立的，最终也是在宫老师的精心 指导和谆谆教诲下完成的恩师在学业上，对我严格要求，她在学术研究上认真 负责，正直严谨，这深深地触动了我，感召着我在以后的工作中，一丝不苟的去 解决工作中的实际问题 在此衷心感谢三年来富老师对我的关心，指导，对她提的宝贵意见和建议我 一一采纳，在此表示衷心的感谢。 论文开题答辩中，各位老师也提出了许多宝贵的意见，给予了中肯的指导和 帮助，在此表示深深的谢意。 在此还要感谢北京交通大学的几位恩师，他们是郭雪萌、李红昌、吕海军、 余江东、陈永东等，他们在教学中认真负责、传道解惑的师者风范，鼓励着我， 用经济学、管理学的思维去分析和解决现实问题。 在撰写论文期间，王睿、赵慧、马磊等朋友对我论文中的研究工作给予了热 情帮助，在此向他们表达我的感激之情。 在我完成此篇论文之际，也意味着研究生阶段学习的即将结束。三年的研究 生生涯给了我培养学术科研能力的机会，这为今后职业生涯中提高自己的能力奠 定了基础。 1 引言 企业管理是企业中各项管理工作的总称，几百年来，随着社会科学的进步， 企业规模的扩大，企业管理也渐趋科学、完善。在众多的管理职能中，由于人们 对产品使用效果及可靠性要求不断提高，企业势必要以质量求生存，把质量作为 企业管理的中心职能。随着市场竞争的加剧，顾客对质量的要求更是日益苛刻和 挑剔，提高产品质量水平已成为企业界共同关注的重要课题。 1 1 研究背景 质量管理专家朱兰博士说过：。过去的2 0 世纪是生产率的世纪，2 l 世纪是质 量的世纪”I l J 因此，质量竞争是企业长远性和根本性的竞争，企业的竞争力主要是产品竞 争力，而产品竞争力的可持续性就是质量竞争力提高竞争力无非是在质量、品 种和成本方面，这里既有实物质量水平的竞争，也有质量管理方式和质量保证能 力的竞争。企业要在竞争中取胜，最基本、最有效、最长远的策略就是靠高水平 的质量管理。 所以说，质量是药品生产企业赖以生存发展，参与残酷市场竞争的根本保证， 但是，我国的企业在这方面做得还不尽人意，正因为如此，我国的产品在国际市 场上还没有摆脱“劣质廉价”的影响，加入W T O 后，药品生产企业的竞争进入了 国际化轨道，“劣质廉价”的印象极大的影响了中国的综合国力和国际地位。 药品也不例外，整个中国5 0 0 0 家医药企业的年销售总额，抵不上美国一家辉 瑞制药企业一年的销售额，差距非常大。我国加入W T O ，药品生产企业面对的是 国际竞争更加直接和激烈。只有采有先进的管理理念和方法，利用一切可以利用 的科学技术手段，才可能在国际市场上占一席之地。 而G M P 认证给中国药品生产企业带来的变化是全方位的，制药企业面临着随 之而来的发展条件、生产形势、竞争环境、市场格局等变迁。制药企业决胜于G M P 后时代的决定因素，将越来越取决于正确的战略、战术，以及企业决策者的指挥 艺术及整个队伍的战斗力。要切实提高企业领导层的管理水平和决策水平，加强 对企业员工的培训，提高企业全体人员的职业素养。选择一个适合企业发展的质 量管理战略，成为当务之急。 现阶段，不论在国际上还是在中国，制药企业的质量管理主要遵循G M P 和 I S 0 9 0 0 0 ，这其中包括著名的合资企业辉瑞制药有限公司大连工厂。仅仅按照G M P 和I S 0 9 0 0 0 标准实行质量管理的不足是，G M P 只提供了应该达到的目标，却没有 列出如何达到这些且标的解决办法以及任何从数据评价质量水平。嘞 为了改进G M P 认证式管理的不足，需寻找一种更加细化的质量管理方法来随 时衡量和监控质量水平，使企业的质量管理水平处于行业领先因此，药品生产 企业迫切需要通过。认证式”管理转变到量化管理，改变现有流程，来提高产品 质量和生产效率，降低生产成本，增强国际竞争力 现阶段，各药品生产企业的初次G M P 认证工作刚刚结束，加入W T O 后的国 际竞争已经开始，提高产品质量，降低成本，增强国际竞争是药品生产企业不可 回避的现状。 现代的科学的质量管理大体上经历过三个阶段，即质量检验阶段、统计质量 管理阶段和全面质量管理阶段。实施全面质量管理是一种思想，该思想用质量来 评价领导的推动能力、设计和改进的积极性。其信念是；要想获得长期的财务成 就，那么质量提高是必不可少的 实施全面质量管理可以降低成本，提高生产率、市场占有率和顾客满意度， 减少周期，降低产品和服务的缺陷，提高产品和服务质量，增加利率，提高企业 竞争力，改变企业文化，消除部门及上下级之闯的障碍，促进组织内部横向和纵 向的合作推动企业管理和质量水平大幅度提高的全面质量管理思想( T Q M ) ，如 果能和药品生产企业特有的药品生产质量管理规范( 0 M P ) 结合，必将对中国药 品生产企业的健康发展起到极大的推动和促进作用。 根据国家颁布的企业推行全面质量管理的基本要求，我国医药管理部门制 定了医药生产企业推行全面质量管理的基本要求，要求企业重视质量教育，实 行方针目标管理，不断提高企业的素质。其中扬子江药业、丽珠集团等一批获国 家质量管理奖称号的质量管理先进企业，推动了药品生产企业全面质量管理向纵 深发展。 基于这样的背景下，本文以G M P 为基础，借鉴新的质量管理思想T Q M 的理论、实现途径、统计学的知识、以及与之相关的现代质量保证技术和方法为 切入点，以药品生产企业为平台，着重研究探讨了将T Q M 融入G M P 的可行性分 析。 1 2 借鉴国内相关的研究成果及选题依据 在准备与撰写论文阶段，我对于全面质量管理的应用进行了充分深入的分析 例证，考证和借鉴了包括鞍钢全面质量管理研究相关的Q C 小组、全员把关、质量 教育的研究成果；了解国际上最大的制药公司辉瑞制药有限公司大连工厂的 2 质量管理现状，从而佐证了G M P 与I S 0 9 0 0 0 等质量管理的不足，也印证了把T Q M 与G M P 相融合的实证分析；为了丰富了论文的理论依据，查阅龚益呜的质量管 理学中的全面质量管理理论过程中，力争透过表面文字，细心领会每一理论的 实质含义 借鉴的上述这些专家学者的研究成果，都是侧重某一方面的重点论述与总结 而扬子江药业，中国药品生产企业的头号巨企，超越了0 M P 常规的管理模式， 从质量方针、管理职责、到具体的P D C A 、Q C 小组、关键点的控制、生产过程的 监测与细化改进等，都可以看到T Q M 管理的理论与具体的方式方法，但是未见起 推动与支持作用的考评体系；具体到教育培训略显不足；在全面质量管理方法选 择、解决Q c 小组项目解决方法的选择、技术培训方面也未见相关资料报导 综上所述，结合药品生产企业本身的特点，以借鉴T Q M ，完善G M P 认证为 选题，做深入研究还未见报导，故依此为选题依据，此成果正在首儿药厂质量管 理体系的后期推广应用中，希望本文的研究及预期的成效，能对国内药品生产企 业的质量管理有一定的参考和借鉴作用，更希望此研究成果，在药品生产企业具 有广泛的应用的前景 1 3 论文结构 本论文遵循着提出问题一分析问题一解决问题这一方式进行研究，问题的提 出是药品生产企业面临着提高质量，降低成本的压力，其质量管理需要加强，在 此基础上分析了全面质量管理理论T Q M ，及药品生产企业现有质理管理模式 G M P 认证式管理缺点是缺少量化管理和数据分析，而在分析全面质量管理正 好具有这个特点，全面质量管理在其它药品生产企业的应用，以及其在其它行业 的成功应用，为制药企业的质量管理改进提供了一个借鉴。 通过药品生产企业巨头辉瑞公司大连工厂使用T Q M 的重要工具_ P D C A 循环，解决片剂的崩解度的例证，对借鉴T Q M 完善G M P 进行了实证分析，接着 分享扬予江药业及北京首儿药厂推行T Q M 完善的经验，并分析了他们在借鉴 T Q M 完善G M P 的不足，提出了相应对策及解决方案，说明借鉴T Q M 完善G M P 可以应用于药品生产企业。 最后从九个方面，研究了借鉴T Q M 管理法如何改进企业现有质量管理体系一 G M P ，来适应质量管理的需要，这九个方面包括全面质量管理的方法选择、解 决问题的方法选择、Q C 选题方法、组织结构的调整、质量管理体系、开展Q C 小 组活动、加强员工质量教育和培训、完善质量检验职能以及建立以借鉴T Q M 完善 G M P 为目的的信息系统方面，深入地进行了借鉴T Q M 完善G M P 的可行性分析， 以此来保证质量管理改进的顺利实施和取得预期效果 1 4 研究内容及创新 本文从制药企业面临着提高质量，降低成本的压力，分析了质量管理理论及 制药行业现有质量管理模式G ，认证式管理的缺点是缺少量化管理和数据分 析，分析了T Q M 管理正好具有这个特点。其中着重研究了G M P 与T Q M 的相互 关系，提出了将全面质量管理的思想及相关技术融入G M P 的管理系统之中，为药 品生产企业质量管理的开展与提高傲了有益的指引。具体的研究内容如下； ( 1 ) 介绍了全面质量管理( T Q M ) 理论及其相关的实现途径； ( 2 ) 分析了统计过程控制与诊断的方法： ( 3 ) 研究了药品特殊性对药品生产过程的影响，识别了现行G M P 的缺陷； ( 4 ) 结合辉瑞制药大连工厂，扬子江药业，北京首儿药厂在实旖全面质量管 理中的经验与不足，对借鉴全面质量管理，完善药品生产质量管理规范，提出了 具体的对策，并进行了深入的可行性分析# ( 5 ) 对药品生产企业的质量管理体系E R P 系统选择，结合全国有影响的药品 生产企业，提供了建议和看法。 凭借G M P 认证为起点，以上研究内容为依托，在质量管理整体体系改进方面， 提出了创新： ( 1 ) 质量管理战略、解决问题的方法、Q C 小组项目等三个方面的选择给出 了标准： ( 2 ) 组织结构方面的给出切实可行的建议； ( 3 ) 员工教育培训与技术方面，分析了阻力，提出了与绩效挂钩等对策。 通过论文的写作，将我二年来所学的知识与十年来药品质量管理的实践结合 起来，对所学的知识有了更深的理解的把握，大大提高了自己的知识运用能力。 本人希望通过对借鉴T Q M 完善G M P 的研究，及对国内企业实施借鉴T Q M 完善G M P 的实践跟踪，探索出适合我国药品生产企业的有效的质量管理模式，将 真正的先进的质量管理方法与药品生产企业的G M P 结合起来，帮助国内药品生产 企业建立一流的质量保证体系，同时，使更多的药品生产企业了解、引进、实施 一流的质量保证体系，使T Q M 等质量管理方法发挥更大的作用，增强G M P 质量 管理的可操作性，相信本选题对于药品生产企业负责实施G M P 的管理人员、技术 人员、受过培训的操作人员都有很高的参考价值。 在撰写论文期间，我从各个方面查阅了大量的相关资料，力求认识全面，结 构完整、论证充分，但由于材料收集上的有限性，以及本人知识结构上的欠缺， 4 对问题的看法不够全面，在论文中难免有不足和缺憾。碍于药品生产企业的竞争， 一些重要的资料也难以取得，造成了论文写作中的难度，另外由于时间和论文篇 幅有限，有些部分论证还不够充分，望各位老师提出批评和指正。 5 2 药品生产企业全面质量管理基本理论 日本著名质量管理专家石川謦教授在质量管理入门 一书中写道：“质量管 理中所谓的质量，意思是设计、生产、推销真正能满足消费者的质量的产品” 而质量管理是指确定质量方针、目标和职责并在质量体系中通过诸如质量策 划、质量控制、质量保证和质量改进使其实施的全部管理职能的所有活动。有效 的质量管理活动可以为企业带来降低成本、提高市场占有率、增加利润等经济效 益。 2 1 全面质量管理的基本理论 从经济系统整体看，技术和管理是其中两个相互独立又相互依存的组成部分 技术很重要，管理更重要，“三分技术，七分管理”就是一个形象的说明质量管 理是管理科学中一个重要的分支，随着现代管理科学的发展，现代质量管理也发 展成为一门独立的管理科学 下面就简单的回顾一下质量管理的发展历程。 图2 - 1 质量管理的发展历程 F i g u r e2 - 1H i s t o r yo fQ u a l i t yM a n a g e m e n t 6 三个 1 质量检验阶段 这一阶段的检验职能从计划职能、执行职能中分离开，产生了一支专职检查 队伍，而操作人员全力负责生产工作属于事后检验把关，无法在生产过程中起 到预防、控制的作用 2 统计质量控制( s t a 出酊c 柚q u a l i t yc o n t r o lS Q C ) 阶段 第一次世界大战后期，休哈特将数理统计的原理运用到质量管理中来，随后 得到广泛应用，并取得了成效。嘲 3 全面质量管理阶段( t o t a lq u a l i t ym a n a g e m e n tT Q M ) 在这一阶段，企业建立产品决策和运营的专门组织机构，有效运用质量管理 的成果，达到低成本高质量业务范围包括市场调查、研究开发、产品设计、进 料管理、制造过程管理、质量检验管理、售后服务、顾客投诉处理等全过程全体 人员参与的质量管理工作。川 1 9 6 1 年，菲根堡姆提出了全面质量管理的概念。当时称为全面质量控制( T Q C ) ， 目的在于预防产品偏离预定的设计要求f 5 】日本对其引进并有所发展，8 0 年代以 后T Q C 发展得更全面，T Q C 改为T Q M 。质量管理1 0 0 年发展史，如表2 1 所示。 表2 - 1 质量管理1 0 0 年发展史 旦坐! ：! ! 螋羔竺壁璺! 墅型堕坐堕些型堕堡 质量管理百年历程 工业革命前产品质量由工匠、手艺人自行控制 1 8 7 5 年最初的质量韵匦出现专职盼睑验员和独立的检验部门 1 9 2 5 年休呤特提出统计过程控制、( 舒_ c ) 理论对过程的监控，减少对成品检验的依赖 1 9 3 0 年道奇和罗明提出统计蛾硷方法 柏年代美国军方制定了战时标准z 1 1 、Z 1 2 、Z 1 3 最初的质量管理标准 5 0 年代“戴明十四法”提出用统计学的方法进行质量和生产力的持续改进、S P C 在得到认可推广 1 9 5 8 年 美国军方制定了Q 8 5 8 等军用质量管理标准，提出了“质量保证”等概念 锄篆鬻芝需? 篱黧墨篡墨慧：嚣罢茎巍噬 塑9 丛j 达! 壁垒丝塑塑型! 里噬! 塞I 巡堕墅鳖翌坚重壅：! ! 堡生堕墅型燮 。往摔 日本企业e I 嫱出J r I 罐时化生产、l ( a n b 语板生产、血鼢顾量改进、Q l = D 胡t 量功能展 。 开、田口方法等。质量工程学产生。 1 9 7 8 年英国制定了国家质量管理标准B S 5 7 5 0 ，军方标准引入瞽通工业届 8 0 年代菲利浦克罗斯比提出“零缺陷”的概念，美国和西方国家发起S P C 复兴运动 1 9 8 7 年L q 0 9 0 0 0 系列国际质量管理标准问世 * 8 0 年代I S 0 9 0 0 0 系列标准改敝。第三方质量认证普遍开展 7 全面质量管理的概念逐步被世界各国接受，也导致质量管理和质量保证的国 际标准I S 0 9 0 0 0 质量认证体系的产生。全面质量管理是以组织全员参与为基础的 质量管理形式，是一种综合的、全面的经营管理方式和理念。嘲 2 I 2 全面质量管理的基本观点 全面质量管理的基本观点是“四个一切”：“一切为了顾客”、“一切以预防为 主”、“一切凭数据说话”、“一切按P D C A 办事” 7 1 1 一切为了顾客 体现质量体系动作的目的性，产品服务的受用者是“最终顾客”，对于企业内 部而言，“下道工序”是“上道工序”的顾客，对于企业而言，“用户”是“企业” 的顾客。 2 一切以预防为言 质量管理的责任不是为了发现问题，而是为了预防质量问题出现。 3 一切凭数据说话 全面质量管理继承了统计质量管理中的事前预防的特点，要求在质量管理的 过程中要将主要注意力放在质量信息的收集、分析和处理上 4 一切按P D C A 办事 P D C A 循环是全面质量管理的重要工具，是由美国质量管理专家戴明 ( D e m i n g ) 提出的，又称为“戴明环”。如图2 - 2 所示。全面质量管理的工作程序 要求遵循P D C A 循环，即要求按照计划( P l a n ) 一执行( D o ) 一检查( C h e c 洲b 理 ( A c t i o n ) 的顺序进行。 图2 - 2 戴明环 F i g u r e2 - 2v e m i n gR i n g s 2 。l - 3全面质量管理实现途径 S 全面质量管理实现途径有多种，总结起来，可分为以下四个方面：哺1 1 Q c 小组 Q c 小组的概念是日本管理专家石川馨1 9 6 2 年提出来的，对于提高日本企业 的产品质量，进而提高日本企业的国际竞争力起了重要作用，目前成为日本质量 管理特色之一Q C 小组活动是以改进质量为核心、全员参与、全过程质量控制的 质量管理活动。 2 全员把关 T Q M 要求每一个人都要对产品负有责任，及时发现质量问题，并把问题解决 于发源地，不让任何有质量缺陷的产品进入下一工序。 3 质量教育 在质量教育中，思想观念、管理方法和技术水平，这三者缺一不可。企业要 组织各级不同人员，根据工作需要，学习质量管理方法，加强技术培训，有效地 提高生产率并减少不合格产品的数量 4 现代质量保证的技术和方法 在质量因素分析的统计方法中常用的有七种，即直方图、流程图、排列图、 控制图、因果图、水平对比法、调查表。1 9 】日本著名质量管理专家年J l l 馨曾说过， 企业内9 5 的质量问题，可通过企业上上下下全体人员活用这七种工具而得到解 决。目前用于数字和非数字资料的技术及方法还有头脑风暴法、分层法、亲和图、 树图、过程能力分析、散布图、回归分析、两络图、过程决策程序图( P D P C ) 等。f l o 以上所列的七种质量保证技术( 直方图、调查表、排列图、控制图、因果图、 分层法、散布图) 统称质量管理老七工具，由于我国的质量管理起步较晚，在现 阶段，最适合我国企业优先采用的就是以控制图为代表的老七种工具。与新技术 相比，老七种工具的技术相对简单。 2 2 统计过程控制S P C ( s t a t i s t i c a lp r o c e s sc o n t r 0 1 ) 统计过程控制的主要方法是控制图美国休啥特博士( 砒A S h e w h a r t ) 提出， 控制图常用于生产过程的监控和和分析过重程能力、推测过程状态等。 2 2 1S P C 简介 2 0 世纪2 0 年代，休哈特创建S P C 理论，在美国未引起重视。日本则不同， 二战结柬时日本的工业遭受到严重破坏，资源缺乏，只能借来料加工谋生。在1 9 5 0 年和1 9 5 2 年，日本两度邀请美国统计学家戴明传授S P C ，1 9 5 4 年又邀请朱兰前往 9 日本讲授质量管理3 0 年历程，日本终于在1 9 8 0 年成为世界质量与劳动生产率的 领先地位。日本由入超变为出超，美国则由出超转为入超。 S P C 理论认为，各种质量特性值的波动可分为偶然波动和异常波动，偶然波 动在生产过程中始终存在，是不可避免的，对产品的特性值的影响微小不需关注。 需要关注的就是产品质量的异常波动，应用控制图能够及时发现异常波动，逐个 捧除影响生产异常原因，达到只存在偶然因素没有异常因素的状态，这种状态就 称为生产的稳态。 S P C 经历了三个发展阶段，即统计过程控制S P C ( s t a f f s t i c a lp r o c e s sc o n U 0 1 ) ， 统计过程诊断S P D ( s t a f i s f i c a lp r o c e s sd i a g n o s i s ) 与统计过程调整S P A ( s t a t i s t i c a l p r o c e s sa d j u s t m e m ) 从1 9 8 0 年开始，我国质量管理专家张公绪教授先后提出控制 图、通用控制图、多元逐步诊断理论，使S P D 进入使用阶段，并在该领域保持世 界领先。l n i 2 2 2 控制图原理 通常的正态分布图转个方向，使自变量增加的方向垂直向上，将l I + 30 和l l - 3o 分别标为C L 、U C L 和L C L ，这样就得到了一张控制图，如图2 - 3 所示 L C L 图2 - 3 控制图 F i g u r e2 - 3C o n t o lM a p p i n g 图中的U C L 为上控制限、C L 为中心线，L C L 为下控制限。上下控制限之间 的区域控制住9 9 7 3 的合格产品，落在两条控制限之外的不合格率共为0 2 7 控制图原理的第一种解释是小概率事件在次试验中几乎不可能发生，若发生立 即判断异常。控制图应是统计假设检验的种图上作业，在控制图上每描一个点 就是作一次统计假设检验。控制图的第二种解释是控制界限就是区分偶然波动与 异常波动的科学界限 控制图具有两种作用，第一，进行生产过程监控，及时采取措施加以消除 第二，更经常地是控制图上点子异常，查出异因。 在控制图的应用过程中可能发生两类错误： 1 0 1 ) 虚发警报的错误，也称第一类错误，这是当所涉及的过程仍然处于受控状 态，但是某点由于偶然原因落在控制限之外，而得出过程失控的结论时所发生的 错误。此类错误是。假报警”，将导致对本不存在的问题而去无谓寻找原因而增加 费用，给产品生产企业造成损失，所以叫做生产方风险。发生这种错误的概率通 常记为o 2 ) 漏发警报的错误，也称第二类错误，当所涉及的过程失控，但所产生的点 由于偶然原因仍落在控制限之内，而得出过程仍然受控状态的错误结论此时， 由于未检验出不合格品的增加是给用户带来损失，所以叫做使用方风险。发生这 种错误的概率通常记为1 3 。 好的差异方法是使两类错误的总损失较小的控制界限3o 控制方式是使两类 错误的总损失较小的控制界限。 2 3 全面质量管理在我国药品生产企业的引入与应用 从1 9 6 1 年，菲根堡姆提出了全面质量管理的概念开始，它的研究与应用在世 界范围内得到推广我国的全面质量管理是2 0 世纪8 0 年代从日本引进并发展的 2 3 1 全面质量管理理论引入与应用 全面质量管理在我国的发展，如表2 - 2 所示 表2 - 2 全面质量管理在我国的发展 T a b l e2 - 2T Q M D e v e l o p m e n ti nO u rC o u n t r y 时间发展状况 1 9 7 8 年9 月机械部在全国范围内开始了第一个“质量月”活动 1 9 7 9 年质量管理协会成立 1 9 8 0 年工业企业全面质量管理暂行办法制订 我国质量管理专家提出选控图，多元逐步诊断理论，使s P c 、S P D 进入使 用阶段 1 9 9 0 年以后开始贯彻执行I S 0 9 0 0 0 质量标准和质量体系认证S P A 处于研究发展之中， 至今无实用性的成果 最近2 0 年来Q c 小组注册数量达到1 5 5 4 个 2 0 0 1 年中国正式启动了全国质量管理奖评审工作 中国自1 9 7 8 年从日本引进全面质量管理的同时，开展了Q C 小组活动，推动 的全面质量管理的发展。u 玎由于我国企业推行全面质量管理是在质量管理第一阶 段质量检验阶段基础上起步的，没有经过统计质量控制阶段，故而掌握统计技术 的人力资源、树立预防为主的思想及运用上述和方法对各因素、各阶段进行有效 控制存在较大差异0 4 1 对于我国企业来说，推行全面质量管理是一项长期的战略 任务。 推行全面质量管理，必须建立一个完善的、高效的质量保证体系【”1 现代质 量管理思想的要旨之一就是：产品质量是设计和加工、制造出来的，不是由检验 或规范就能达到的。要想既有利于提高用户对产品质量的满意程度，又有助于降 低质量成本，企业就有必要建立一个明确的、结构完善的体系，用来识别，记录、 协调以及维持在整个企业的经营中的全部关键性活动质量管理体系正是这样一 个在企业中协调一致运转的工作结构它用文件的形式列出有效的、一体化的技 术和管理程序，以便以最好、最实际的的方式来指导企业人员、机器及信息的协 调活动，从而保证用户对质量满意，降低质量成本 2 3 2 药品生产企业全面质量管理 全面质量管理的创始人费根堡姆给全面质量管理所下的定义为：为了能够在 最经济的水平上，并考虑到充分满足顾客要求的条件下进行市场研究、设计、制 造和售后服务四个过程，把企业内各部门的研制质量、维持质量、提高质量的活 动构成为一体的一种有效的体系 1 5 1 药品生产企业的全面质量管理，是全面质量管理是理论，在药品生产过程中 的应用。质量管理的重点要放在产品制造过程。 我国于1 9 7 9 年举办了第一期全面质量管理培训班，这是药品生产企业全面质 量管理引入的起点，此后南京药学院、沈阳药学院等院校，又多次举办了药品生 产企业领导干部、专业人员培训班。随着推行全面质量管理的深入开展，上级主 管部门多次召开专题研究会，结合专业特点，就质量成本、质量审核、质量保证 体系及工序质量控制等课题开展研究，探讨交流经验并研究改进措施。推动了药 品生产企业全面质量管理的深入发展。 根据国家颁布的企业推行全面质量管理的基本要求，我国医药管理部门制 定了医药生产企业推行全面质量管理的基本要求，要求企业重视质量教育，实 行方针目标管理，不断提高企业的素质。其中扬子江药业、华北制药厂、丽珠集 团等一批获国家质量管理奖称号的质量管理先进企业，推动了药品生产企业全面 质量管理向纵深发展。 3 药品生产企业借鉴T Q M 完善G M P 的现状分析 药品关系到健康与生命，药品本身的特殊性决定了药品生产企业的特殊性， 也决定了药品生产企业质量管理具有与一般制造业的质量管理显著不同的特点 3 1 药品的特殊性 药品是关系到人民用药安全有效和身体健康的特殊商晶，其生产、流通、使 用有别于一般的商品。主要表现在以下方面： 药品消费的必然性：有病必须吃药，其消费的不可替代性。 药品的第三方选择性；除O T C 药品外，病人没有选择药品的专业知识，由医 生选择后供病人消费 药品效益的无价性：药品的使用价值在于治病救入，无法用金钱估计其作用。 药品质量的绝对性：药品质量关系到人的生命，进入市场的药品必须合格。 药品的时效性：药品供应必须及时，药品要在有效期内使用。 药品生产流通的政策性；药品关系到国计民生，生产流通严格受到国家政策 的指导 药品的特殊性最终决定了药品生产企业的特殊性，使其显著区别于一般的制 造业。 3 2 药品生产企业的特殊性 生产药品的企业具有与一般制造企业的不同之处，也具有一定的特殊性，具 体表现在： 保证质量的绝对性：是药三分毒，多数药品在治疗疾病的同时，具有一定的 毒副作用，疗效差的药品会失去治疗的时机，严重的毒剐作用会使脆弱的病人更 加危险。因此，药品研发人员必须在疗效和副作用间寻找平衡，而进入市场的药 品必须合格，这是对生产企业必须的要求。 药品质量检验的专业性和局限性：药品质量具有很强的隐蔽性，使用专用的 检验手段也不能保证药品质量1 0 0 合格。 药品质量保证的体系化：由于药品的特殊性和检验的局限性，必须有一套完 整的质量保证体系来确保药品的质量，对于药品生产而言，G M P ( G o o dM a n u f a c t u r e P c a c t i c e 一药品生产质量管理规范】是在药品生产全过程中，用规范的条件和方法 来保证生产优良药品的一套系统的管理规范，是药品生产和质量管理的基本准则， 它的实施具有强制性【1 6 】 3 3 药品质量管理 在中国，完整的药品质量管理规范文件至少应包括六个； 药品非临订研究质 量管理规范( O L P ) 、药物临床实验质量管理规范( G C P ) 、药品生产质量管理 规范( G M P ) 、中药材生产质量管理规范( G A P ) 、药品经营质量管理规范 ( G S P ) 、药品使用质量管理规范( G U P ) I m 。其中G M P 适用于药品制剂生产 的全过程、原料药生产中影响成品质量的关键工序。 基于药品的特殊性，药品生产企业的特殊性，国家对药品生产企业的生产过 程有一套完整的行业标准G M P ，并进行严格的监督与管理。 3 3 1 药品生产质量管理规范( G M P ) 药品生产是一门十分复杂的科学，在从原料到成品的生产过程中，要涉及许 多的讲述细节和管理规范，任何一个环节的疏忽，都可能导致药品生产不符合质 量要求，有可能生产出劣质药品。因此，必须在药品生产全过程中，进行全面质 量管理与控制，来保证药品质量。人类社会经过一个世纪的探索与发展，在饱尝 了“药害”给人类带来灾难的同时，也对药品的生产总结了一套规范化的管理方 法，这就是药品生产质量管理规范( G o o dM a n u f a e t m i n gP r a c t i c e sf o rD r u g s ) 。 实施G M P ，可以防止生产过程中药品的污染、混药和错药，保证药品质量不断提 高，确保药品质量万无一失。 3 3 2G M P 发展进程 1 G M P 产生的历史背景 2 0 世纪5 0 年代后期，原联邦德国格仑南苏制药厂生产了一种治疗妊娠反应的 镇静药沙利度胺( T h a l i d o m i d e ，又称反应停) 该药导致1 2 0 0 0 余例畸形胎儿( 呈海 豹肢体畸形) 死亡率高过5 0 ，目前尚有千人存活，给社会造成很大的负担。造 成这场药灾的原因是“反应停”未经严格的临床前药理试验，该药厂收到1 0 0 多 例毒性报告，被他们隐瞒下来，继续流毒造成危害美国、法国、原捷克斯洛伐 克等少数国家幸免此灾难。当时的美国F D A 官员在审查该药时发现缺乏足够的临 床试验数据而拒绝进口“反应停”。但此次药物灾难的严重后果在美国引起了不安， 激起公众对药品监督和药品法规的普遍关注，并最终导致了美国国会对联邦食 品、药品和化妆品法) 的重大修改，明显加强了药品法的作用，对药品生产企业 提出了如下三方面的要求：要求药品生产企业对出厂的药品提供两种证明材料， 不仅要证明药品是有效的，而且要证明药品是安全的；要求药品生产企业要向 F D A 报告药品的不良反应；要求药品生产企业实施药品生产质量管理规范。由 此，世界第一个G M P 规范于1 9 6 2 年由美国F D A 制定并由国会1 9 6 3 年首次发布， 经过多年实践，逐渐在世界范围内得到推广应用O s 2 国际上G M P 的推行与发展 从1 9 6 2 年美国首版G M P 问世以来，G M P 已成为国际上通用的药品生产和质 量管理的基本准则，目前已有1 0 0 多个国家实行了G M P 制度。 在实践中，F D A 发现药品生产企业的大部分生产和控制环节，没有书面材料 能够证明在实际操作中是按G M P 要求进行的，因此，这种以抽样作为合格产品质 量的依据和做法，在2 0 世纪7 0 年代就由F D A 检查队伍发展起来的过程验证概念 所代替。经过2 0 多年的时间，验证在世界制药业中得到了共识，并成为G M P 的 一个不可缺少的部分 1 9 9 9 年日本和欧盟开始实行C G M P ；2 0 0 1 年，美国F D A 也开始实行，并且 和欧盟签订了相关协议，承诺从2 0 0 2 年开始，美国F r ) A 用3 年的时间对欧盟C G M P 认证检察官进行培训；2 0 0 4 年年底，欧盟和美国将实现C G M P 认证双边互认。 C G M P 是目前美欧日等国执行的G M P 标准，也被称作“国际G M P 标准”。0 9 1 3 我国实施G M P 的进展 中华人民共和国卫生部制定G M P 工作是从1 9 8 4 年开始的，多过多次修改， 子1 9 8 8 年3 月1 7 日颁布了中国第一部法定的G M P 。其间经过1 9 9 0 年卫生部修订， t 9 9 8 年国家药品监督管理局( 简称S D A ，2 0 0 3 年成立国家食品药品监督管理局， 简称S F D A ) 修订，G M P ( 1 9 9 8 年版) 于1 9 9 9 年8 月1 日实施。G M P 可分软件 和硬件两大部分。软件是指先进可靠的生产工艺、严格的管理制度、文件和质量 控制；硬件是指合格的厂房、生产环境和生产设备，这是药品生产的根本条件 我国的G 位包括如下内容：总刚、机构与人员、厂房与设旖、设备、物料、 卫生、验证、文件、生产管理、质量管理、产品销售与收回、投诉与不良反应报 告、自检。 S F D A 国药管安f 1 9 9 9 J2 6 1 号文规定，2 0 0 4 年6 月3 0 日前我国所有药品制 剂和原料药的生产必须完成G M P 认证工作，2 0 0 4 年7 月1 日起无G M P 认证证书 的企业一律停止药品生产。【2 0 】截止2 0 0 4 年l O 月份，全国已有3 7 0 0 家制药企业获 得了G M P 认证。1 我国目前执行的G M P 标准，是由W H O 制定的适用于发展中国家的G M P 标 准。它并不等同于国际C G M P 标准，G M P 更注重的是硬件设施的改造，面C G M P 认证更注重的是软件建设。 国际社会G M P 发展的基本趋势；国际化、标准化、动态管理所谓国际化， 目前已有近百个国家及地区已实施G M P ，G M P 的实施具有国际广泛性；国际化的 另一个表现是G M P 规范的。标准化”，国家或地区的规范向国际性规范的标准靠 拢、等同或趋直接采用国际标准。 G M P 认证是一种趋势而不是终点，是一种手段而不是目的。企业应在客观分 析自我目标、资源的基础上，找到通往目标的途径。 而国内已经通过G M P 认证的药品生产企业，并没有认识到这一点，很多企业 是为了认证而认证，认证结束任务完成，一切又回到了从前，这完全是舍本逐末， 目光短浅的思想与行为。按照G M P 标准实行质量管理的不足是，G M P 只提供了 应该达到的目标，却没有列出如何达到这些目标的解决办法及任何从数据评价质 量水平。因此，我们要正确看待并重视G M P ，积极寻求G M P 的未来发展方向。 3 4 中国G M P 的未来发展方向 。中国制药企业应积极抓住国际制药行业向低成本国家转移制造环节、进行 外包加工的良机，逐步在C G M P 方面与国际接轨，最终实现产品的国际化。”嘲 继O M P ( 药品生产质量管理规范) 认证之后，我国酝酿对药品生产企业推行 更严格的操作规范，即C G M P 认证( 动态药品生产管理规范) 。这项C G M P 认证 标准，是在原来的G M P 标准基础上，参考欧美认证标准对条文进行修订，提出更 高的认证要求，其重心在于生产软件方面。 W H O 专家谈2 l 世纪G M P 的发展中指出，美国F D A 都利用多因子分析与数 理统计分析指导其研发过程，同时也为其进行工业生产打开了更为广阔的道路， 最重要的当然还是过程的可靠性，使用数理统计及全面质量管理的方法来评价。 国际领先的美国，重视了全面质量管理的方法，来推进G l v l P 的发展。对于中国来 说，G M P 完善与发展不仅是必要的，还是必须的