（有机化学专业论文）β环糊精季铵化手性离子液体的合成及其结构表征.pdf

摘要 摘要 环糊精手性固定相和手性离子液体均有着独特的性能，它们在手性分离领域 中正得到非常广泛的研究和应用。俨环糊精是由7 个葡萄糖分予以a 一1 ，4 - 糖苷键 连接而成的筒状化合物，其内腔疏水而外腔亲水的特性，具有一定的手性微环境。 通过化学改性将环糊精变为手性固定相应用于手性化合物的色谱分离中，具有选 择性高、应用范围广等优势，是其它手性固定相所不及的。手性离子液体综合了 离子液体和手性物质两方面的优点和特性，可以作为手性溶剂或手性诱导剂，在 手性合成、手性分离和手性催化等方面具有很大的应用潜力。通过化学键合的方 式将环糊精和离子液体结合成既具有分子识别功能又可作为手性固定相或手性 试剂应用于手性合成、手性分离以及手性催化的研究报道较少。基于此考虑，论 文查阅大量文献，总结前人的研究工作，应用拼合原理，将俨环糊精设计适合的 合成路线，以加和方式与- 烷基咪唑( 吡啶) 键合，合成出具有特殊功能的新型 伊环糊精季铵化的手性离子液体。通过两者的叠加互补，获得具有一定的热稳定 性和手性分子识别功能的手性离子液体，可作为手性固定相应用于手性物质分子 识别、手性分离。 反应性环糊精中间体是合成矿环糊精季铵化手性离子液体的重要中间体，论 文通过合成单一6 一氧一对甲苯磺酰基俨环糊精1 ( m o n o 6 一o t s - f l - c d ) 作为过渡中间 体，然后经亲核取代反应合成具有能够与- 烷基咪唑( 毗啶) 发生加和反应的俨环 糊精反应性中间体单一6 一碘一伊环糊精2 ( m o n o 6 - 1 - 声- c d ) 。将此反应性俨环糊精中 间体单一6 一碘哥环糊精( m o n o 6 一i - f l - c d ) 与一烷基咪唑( 吡啶) 进行加和反应， 合成出5 种不同结构的新型胪环糊精碘化季铵盐，进而将所合成的矿环糊精碘化 季铵盐与无机银盐( a g b f 4 、a g p f 6 ) 经过阴离子交换合成出了1 0 种新型的俨环糊 精季铵化的手性离子液体。通过红外光谱、核磁共振谱以及高分辨质谱对它们的 结构进行了表征，并通过熔点测定，溶解性能以及热重一差热综合分析仪测试其 热稳定性，初步研究了它们的物理化学性能。 关键词：伊环糊精、离子液体、手性、合成 a b s t r a c t a b s t r a c t c y c l o d e x t r i nc h i r a ls t a t i o n a r yp j h a s ea n dc h i r a li o n i cl i q u i d sh a v ep a r t i c u l a r c a p a b i l i t i e sr e s p e c t i v e l y , a n dh a v eb e e ns t u d i e da n da p p l i e de x t e n s i v e l yi nt h ef i e l d so f c h i r a ls e p a r a t i o n p - c y e l o d e x t r i ni sac y c l i co l i g o m e ro fo 【- 1 4 - d g l u c o s ef o r m e db y t h ea c t i o no f c e r t a i ne n z y m e so ns t a r c h , w h i c ha r et o r t t s - l i k em a c r o - r i n g sb u i l tu pf r o m s e v e r g l u c o p y r a n o s eu n i t s 8 一c y c l o d 。a r i n h a s h y d r o p h i l i ei n n e r - c a v i t y a n d h y d r o p h o b i eo u t e r - c a v i t yl e a d i n gt ow h i c hh a sc h i r a lm i c r o - e n v i r o n m e n ti na c e r t a i n e x t e n t f l - c y e l o d e x t r i nc a l lb eu s e da s e h i r a ls t a t i o n a r yp h a s et h r o u g hc h e m i c a l m o d i f i c a t i o n , s oi nt h ep r o c e s so fe h i r a lc o m p o u n d sc h r o m a t o g r a p h i cs e p a r a t i o n , i t s h o w s h i g h e rs e l e c t i v i t ya n dw i d e ra p p l i c a t i o no v e r o t h e rc h j r a l s t a t i o n a r y p h a s e s b e c a u s eo fh a v i n gt h ea d v a n t a g e so fb o t hi o n i cl i q u i da n dc h i r a ls u b s t a n c e s c h i r a li o n i cl i q u i dc a l lb eu s e da se h i r a ls o l v e n to rc h j r a li n d u c e r , w h i c hh a sg r e a t p o t e n t i a l sa p p l y i n gi nt h ea r e ao f c h i r a ls y n t h e s i s ，c h i l a ls e p a r a t i o n , c h i l a lc a t a l y s ta n d s oo n b u tt h e r ea l ef e wr e p o r t sa b o u tc o m b i n i n gf l - c y c l o d e x t r i na n dc h i r a li o n i c l i q u i dt h r o u g hc h e m i c a lb e n d i n g , m a k i n g i tb o t hh a v et h em o l e c u l a rr e c o g n i t i o n f u n c t i o na n ds e r v ea sac h i r a ls t a t i o n a r yp h a s eo rc h i r a lr e a g e n t si nt h ea p p l i c a t i o nf o r c h i r a ls y n t h e s i s ，c h i l 出c a t a l y s t sa n de h i r a ls e p a r a t i o n b a s e do nt h a tc o n s i d e r a t i o n , a f t e rc o n s u l t i n gl o t so fd o c u m e n t sa n ds u m m a r i z i n gp r e d e c e s s o r sr e s e a r c hw o r k , w e a d o p t e dp i e c e - t o g e t h e rp r i n c i p l e ，d e s i g n e ds u i t a b l es y n t h e t i cr o u t e sf o rf l - c y c l o d e x t d n ， b ya d d i t i o nr e a c t i o nw i t l ln - a l k y li m i d a z o l ea n dp y r i d i n e w eh a v es y n t h e s i z e d1 0n e w t y p e s o fs p e c i a l f u n c t i o nc h i 脚i o n i c l i q u i d s ，t h a ti s ，a m m o n i u ms u b s t i t u t e d f l - c y e l o d e x t r i ne h i r a li o n i cl i q u i d sb a s e do rn - a l k y l i m i d a z o l i u ma n dp y f i d i n i u m b y s u p e r p o s i t i o n a n d c o m p l e m e n t b l r w e , e nm o d i f i e d 俨c y c l o d e x t r i n a n d n - a l k 0 ，l i m i d a z o l i n ea n dp y r i d i n e ，w eo b t a i n e dt h en o v e lc h i r a li o n i cl i q u i d sh a v i n g c e r t a i nt h e r m a ls t a b i l i t ya n dc h i r a lm o l e c u l a rr e c o g n i t i o nf u n c t i o n , w h i c hc a l lb eu s e d a san o v e l 吐i r a ls t a t i o n a r yp h a s ef o rt h ec o r r e s p o n d i n gc h i l a ls e p a r a t i o n r e a c t i v ec y c l o d e x t r i ni n t e r m e d i a t e sa r ci m p o r t a n ti n t e r m e d i a t e sf o rs y n t h e s i so f a m m o n i u ms u b s t i t u t e d 少- c y c l o d e x t r i n sc h i r a li o n i cl i q u i d sb a s e do na l k y l i m i d a z o l i u m a n dp y r i d i n i u m w es y n t h e s i s c dm o n o - 6 - o t s - f l - c da sat r a n s i t i o n a li n t e r m e d i a t e s ， i i i a b s t r a c t t h e nw es y n t h e s i z e dt h er e a c t i v e c y c l o d e x t r i n i n t e r m e d i a t em o n o 。6 。i c db y n u e l e o p h i l i cs u b s t i t u t i o nr e a c t i o n , w h i c hh a v e r e a c t i v e c a p a b l i e i t yw i t h - a l b l i m i d a z o l e ( p y r i d i n e ) n e x tw es y s t h e s i s e d 5d i f f e r e n tf l - c y c l o d e x t r i ni o d i z a t i o n a l q u a t e r n a r ya m m o n i u ms a l t sw i t ht h er e a c t i v ei n t e r m e d i a t em o n o - 6 - i - c da n dn - a l k y l i m i d a z o l e ( p y d d i n e ) b ya d d i t i o nr e a c t i o n f i n a l l yw es y n t h e s i s e dt h eo b t a i n e dn o v e l a m m o n i u ms u b s t i t u t e df l - e y c l o d e x t r i n sc h i r a li o n i cl i q u i d sb a s e do na l k y l i m i d a z o l i u m a n dp y r i d i n i u mw i t ht h ei o d i z a t i o u a lf l - e y c l o d e x t r i nq u a t e r n a r ya n m a o n i u ms a l t sa n d i n o r g a n i cs i l v e rs a l t ( a g b f 4 、a g p f 0b ya n i o ne x c h a n g e t h e i r s t r u c t u r e sw e r e d e t e r m i n e d b yn u c l e a rm a g n e t i c r e s o n a n c es p e c t r o s c o p yf 1 hn m p ) 、 i n f x a r e d s p e c t r o s c o p y ( i r ) a n dh i g h - r e s o l u t i o nm a s ss p e c t r o m e t r yo 订s ) s p e c t r ad a t a t h e i r p h y s i c s c h e m i c a lp r o p e r t i e sw e r ep r e l i m i n a r ys t u d i e da n da n a l y s i s e db ym i c r o s c o p i c m e l t i n gp o i n td e v i c e ，s o l u b i l i 够a n dd i f f e r e n t i a ls c a n n i n gc a l o r i m e t r y ( d s c ) a n d t h e r m o g r a v i m e t r i ca n a l y s i s ( t g ) k e yw o r d s ：f l - c y c l o d e x t r i n s 、i o n i cl i q u i d s 、c h i r a l 、s y n t h e s i s i v 关于学位论文独立完成和内容创新的声明 本人向河南大学提出硕士学位中请。本人郑重声明：所呈交的学位论文是 本人在导师的指导下独立完成的，对所研究的课题有新的见解。据我所知，除 文中特别加以说明、标注和致谢的地方外论文中不包括其他人已经发表或撰 写过的研究成果，也不包括其他人为获得任何教育、科研机构的学位或证书而 使用过酌材料。与我一同工作的周。摩对本研窥所做酌任何贡献均已在论文中作 段保存、汇蝙学位论文( 纸质文本和电子文本) 。 ( 涉及保密内容的学位论文在解密后适用本授权书) 学位获得者( 学位论文作者) 签名 2 0 学位论文指导教师签名 丝建 关于同意中国科学技术信息研究所使用本人 学位论文的授权书 中国科学技术信息研究所是国家科技部直属的综合性科技信息研充和服务 机构，是国家法定的学位论文收藏单位肩负着为国家技术创新体系提供文献保 障的任务。从六十年代开始，中国科学技术信息研究所受国家教育部，国务院学 位办，国家科技部的委托，对全国博硕士学位论文博士后研宽工作报告进行垒 面的收藏加工及服务迄今收藏的国内研究生博顾士论文已经达到1 0 0 多万 册。 学位论文是高等院校和科研院所科研水平的体现。是研究人员辛勤劳动成果 的结晶，也是社会和人类的共同知识财富。为更好地利用这一重要的信息资源， 为国家的教育和科研工作服务，在国家科技部的大力支持和越来趱多的专家学者 提议下，中国科学技术信息研究所承担了开发建设中国学位论文全文数据库 的加工和服务的任务，通过对学位论文全文进行数字化加工处理，建成全国最大 的学位论文全文数据库，并通过网络进行信息服务。 本人完全了解中国学位论文全文数据库开发建设目的和使用的相关情况， 本 学位论文为非保密论文，现授权中国科学技术信息研究f 折将本人墁土( 后) 黜( 固釜堂力1 竽位论文收录到中国竿位论文全文数据库荡并通过网络 向社会公众提供信息服务。 本人保留在其他媒体发表论文的权利。 论文题目：庶递掷查醢錾堑壹l 溜煎酶签苎登型，绌表f 邑 毕m 融- 红壹叁鲎 毕业时间：塑丝圭理基塑自 论文类型，博士论文 口 硕士论文匿r 博士后研究报告 口同等学力论文口 授权人签字t 日期。2 0 0 7 年0 6 月 日 第一章文献综述、研究问题的提出及方案设计 第一章文献综述、研究问题的提出及方案设计 1 1 引言 环糊精( c y c l o d e x t r i n s ，通常简称为c d ) ，是一类由d 卜吡喃葡萄糖单元首尾 相连成环的大环化合物，是继冠醚之后超分子化学研究的第二代主体化合物。自 从被发现以来，这一类环状碳水化合物就越来越受到科学工作者的关注。而环糊 精及其许多衍生物在科学和技术的诸多领域得到广泛应用，可能归因于该类化合 物的如下特征：首先，这类化合物是较易得到的半天然产物，可以通过淀粉的酶 促降解大量制备；其次，对于合成化学家来说，这种化合物的化学性质稳定，可 以进行各种选择性修饰；第三，环糊精的空腔可以提供与模型底物结合的空间， 当底物分子与环糊精形成包结物后，其化学反应性能以及光、电、磁等物理性能 在特定情况下有可能发生变化；第四，环糊精没有毒性( 或低毒性) ，并且可以在 生物体内降解，因此可以作为脂溶性药物载体、食品添加剂、化妆品填料在工业 技术上得到应用u j 。 母体环糊精尽管具备一个空腔，可以作为结合底物或客体分子的位点，但用 于构筑超分子，特别是功能化的超分子聚集体则显得力不从心，因此如何利用环 糊精分子作为骨架来进行修饰建筑各种超分子，就成为环糊精化学的一个重要研 究课题。归纳起来，通过修饰可以达到以下几个目的：1 、引入基团增加水溶性， 特别是包结物或超分子复合体的水中溶解度；2 、在结合位附近构筑立体几何关 系，形成特殊的手性位点；3 、进行三维空间修饰，扩大结合空腔或者提供有特 定几何形状的空间，以与底物或客体分子有适宜的匹配；4 、引入特殊基团，构 筑有特殊功能的超分子和自集成超分子聚集体；5 、引入特殊原子或基团，构筑 研究弱作用力模型；6 、融入高分子结构，获得有特殊性质的新材料【2 】。 手性是自然界的属性之一。手性物质具有的手性分离、溶解和催化等特性， 在有机化学、生物化学、药物化学等领域获得了广泛的应用。离子液体是近年来 绿色化学新兴研究领域之一。离子液体是一类特殊的液体熔融盐，它无恶臭、无 混杂、无污染、无毒性，并集多重功能于一身，具有优良的物理化学性质以及可 修饰调变的阴阳离子结构，且可以循环使用，被认为是替代常用挥发性有机溶 剂的新型绿色溶剂，离子液体被称为“设计者的溶剂”。如果改变离子大小， 第一章文献综述、研究问题的提出及方案设计 使阴阳离子半径相差很大，使较大离子的对称性减小，则将使整个有序的晶体结 构受到破坏，不能做有效堆积，离子之间作用力也将减小，晶格能降低，从而使 这种离子化合物的熔点下降，室温下可能成为液态。这种经设计而满足专一性要 求的离子液体就是功能化的离子液体，包括针对物理性质( 例如：流动性、传导 能力、液态范围) 的功能化和针对化学性质( 极性、酸性、手性、配位能力、溶解 性) 的功能化。在离子液体中嫁接各种官能团，实现离子液体的功能化以满足特 定的需求，是当今离子液体研究的前沿。在离子液体中引入手性中心即是功能化 离子液体研究的一个重要方面。手性离子液体综合了离子液体与手性物质两方面 的优点和特性，可以作为手性溶剂或手性诱导剂，在手性合成、手性分离和手性 催化等方面具有很大的应用潜力，因此它的研究就显得格外有吸引力。 1 2 环糊精及其单取代衍生物 1 2 1 环糊精分子的结构特点 环糊精是一类截锥状的大环分子，其中的葡萄糖结构单元均采取未扭曲的椅 式构象。f i g u r e1 1 给出了矿、伊和r 环糊精的结构示意。作为吡喃型葡萄糖单 元4 c 。构象的结果，环糊精所有的伯羟基均坐落在环的一侧，即葡萄糖单元的驴 位羟基构成了环糊精截锥状结构的主面( 较窄端) ；而所有的仲羟坐落在环的另外 一侧，即2 一位和3 一位构成了环糊精截锥状结构的次面( 较阔端) 。环糊精的内壁 是由指向空腔的c 3 和c 5 上的氢原予以及糖苷键的氧原子构成，糖苷键氧原子上 的孤对电子指向空腔内部，使环糊精的空腔内部产生较高电子云密度，从而表现 出一些l e w i s 碱的特征1 3 】。 a - c y c i o d x t r i n声。c y c o d x tr l nv - c y c i o d x t r i n f i g u r e1 1m 、伊和p 环糊精的结构示意 由于以上结构特点，环糊精第二面的仲羟基使其大口端和外壁表现出亲水 性，而其空腔内部则为疏水性环境。尽管环糊精的主面也由羟基构成，但6 一位亚 甲基的作用，使其第一面也表现出一定的疏水性。 2 第一章文献综述、研究问题的提出及方案设计 环糊精一个葡萄糖单元上的2 一位仲羟基与相邻葡萄糖单元上的3 一位仲羟基 之间可以形成分子内氢键。由于矿环糊精的一个葡萄糖单元处于扭曲的位置，因 此其第二面的氢键网络是不完整的，一个分子中只有4 个氢键形成【4 1 。与之相反， 俨环糊精的第二面可以形成完整的氢键带嘲，使其表现出相对的刚性，这也许可 以解释俨环糊精在水溶液中相对较低的溶解度。卜一环糊精由于环尺寸较大，表现 出一定的柔性，因此其水溶性在三种常见环糊精中最高。随着温度的升高，环糊 精在水中的溶解度大大增加，一般可以用重结晶的方法来提纯环糊精。 a 一、俨和，r 环糊精葡萄糖单元数上的差异，导致它们在溶解度、空腔尺寸、 旋光度以及结晶形状等性质上也不尽相同。t a b l e1 i 列出了三种常见环糊精的一 些基本性质i l 】。 t a b l e1 1 a - 、p - 和卜环糊精的一些基本性质 环糊精类型口一 p - 7 - - 葡萄糖单元个数 678 相对分子量 9 7 51 1 3 51 2 9 7 水中溶解度( g l o o m l ，室温) 1 4 51 8 52 3 2 砌 1 5 0 0 51 6 2 5 0 51 7 7 4 0 5 空腔直径( n m )0 4 7 o 5 3o 6 0 o 6 50 7 5 o 8 3 空腔高度( n m )0 7 9 0 0 10 7 9 0 0 10 7 9 0 0 1 外围直径( n m ) 1 4 6 0 0 41 5 4 0 0 41 7 5 0 0 4 空腔近似容积( f i l l ) 0 1 7 40 2 6 20 4 2 7 i t o o l 环糊精的近似容积( m l ) 1 0 41 5 72 5 6 l g 环糊精的近似容积( m l ) o 1 00 1 4o 2 0 晶型( 水中)六边形片状单斜的平行四边形棱柱 结晶水( 、v t ) 1 0 21 3 2 1 4 58 1 3 1 7 7 碘显色蓝黄褐黄褐 1 2 2 环糊精单取代衍生物及最新研究进展 从环糊精的分子性质来看，它们还有很大的局限性，所以要适应不同的应用 目的，就需要对环糊精进行化学修饰。早在1 9 3 5 年，f r e u d e n b e r g 和j a c o b i 嗍就发 表了环糊精化学修饰方面的第一篇研究论文，报道了乙酰基修饰环糊精的制备， 并将这一类衍生物用于母体环糊精的分离和纯化。由于环糊精具有特殊结构和性 第一章文献综述、研究问题的提出及方案设计 质，对其进行化学修饰、特别是选择性化学修饰、分离和纯化至今仍是一个难点。 自第一篇对环糊精进行化学修饰的论文发表至今，只有1 5 0 0 种左右的环糊精衍 生物被合成报导，而且早期报道的大多数为一些混合物，选择性修饰的例子更少。 这对深入探讨它们的包结配位作用、分子识别、模拟酶研究和分子组装等是远远 不够的。 对环糊精的修饰可以采取以下基本策略进行：1 、从羟基直接进行修饰；2 、 将环糊精分子的羟基选择性的转变为亲核性更高的基团，然后与亲电性分子缩 合；3 、将环糊精分子的羟基选择性的转化为可离去基团，与亲核性分子反应；4 、 利用其他特殊化学反应进行修饰。环糊精主面和次面上的羟基活性不同，因此在 某种情况下可以利用羟基活性差异进行选择性修饰。t a b l e1 2 给出了不同反应条 件下所得产物的基本规律。 t a b l e1 2 利用环糊精羟基活性差异进行化学修饰的反应条件与产物 反应条件反应试剂产物 正常反应，弱碱性条件( 例如吡啶)非配位性的亲电试剂6 - 位修饰的环糊精 反向反应，强碱( 脱质子) 非配位性的亲电试剂 2 一位修饰的环糊精 通过形成配合物进行反应可参与配位的亲电试剂2 一、3 - 或6 一位修饰的环糊精或 三种修饰环糊精的混合物 保护2 一位，任意碱任意亲电试剂6 一位修饰的环糊精 保护6 一位，弱碱任意亲电试剂2 一或3 一位修饰的环糊精 1 2 2 16 - 位单取代环糊精 6 一位单修饰环糊精是常见的一类修饰环糊精，这是由于它很容易通过亲核取 代与易得的中间体单6 - o t s - a ( f l - 、7 - ) c d 反应制得，因此对甲苯磺酰基修饰在环 糊精衍生物的制备中有重要意义。单6 - o t s - a - c d 和单6 - 0 t s 一俨c d 最早由 m e l t o n 和s l e s s o r _ 7 】通过对甲苯磺酰氯与相应环糊精以吡啶作为溶剂在低温下反应 制得，m a t s u i 掣8 ，9 1 以及l i n c o l n 等1 川对此方法进行了一些改进，产率提高到3 0 ， 如s c h e m e l 1 所示。 伽 f - t s c l - _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ - _ - - _ _ 。_ - p y r i d m 。5 一1 0 s c h e m ei i 单6 - o t s c d 的合成 4 第一章文献综述、研究问题的提出及方案设计 尽管吡啶具有较高的毒性并有恶臭，但环糊精与不足摩尔比的亲电试剂在其 中反应通常可以得到单一的6 - 位单取代产物，因此在环糊精化学修饰中仍得到广 泛应用。一些苯甲酰基【1 1 , 1 习及磷酰基1 1 3 】( 如s c h e m e1 2 ) 修饰环糊精就是由相 应的酰氯与环糊精在吡啶中反应制得。 o ( p h o ) 尹o c i p y r i d i n e s c h e m e1 2 磷酰基修饰环糊精的合成 最近发展了单6 - 0 1 s _ 俨c d 的水相合成方法，即将f l - c d 与对甲苯磺酰氯在 氢氧化钠水溶液中反应，尽管收率分别只有6 1 4 1 、1 1 0 5 和1 7 1 6 1 ，但操作上 的简便和安全性，使它比吡啶合成法更容易被接受。而z h o n g 和b i t t m a n 等对 6 - o t s - f l - c d 的水相合成方法进行了改进，将p - c d 与对甲苯磺酸酐在碱性水溶 液中反应，收率可高达6 l 【m 。 胺基修饰环糊精是另一类合成化学修饰环糊精的常用中间物，它们通过与亲 电试剂反应，可以制备多种多样的环糊精衍生物。胺基修饰环糊精的其始原料一 般也为环糊精对甲苯磺酸酯，通过与叠氮钠反应生成环糊精的6 一位叠氮化合物， 再在三苯基膦存在下与氨水反应，可以得到目的产物【协1 9 1 ，如s c h e m e1 3 所示。 1 ) p - - t $ c 1 ，n a o h ，4 c ，2 4 h _ 。- _ _ _ - _ _ - _ _ 。- _ _ - _ - _ _ _ - _ _ _ _ - - 2 ) n a n t h 2 0 ，8 0 ，6 h 3 ) p h 妒，n h 4 0 h ，d m f 。r b9 h 一 s c h e m e1 3 胺基修饰环糊精的合成 制备胺基修饰环糊精是另一方法1 2 0 1 是将6 - o t s - a ( 国一c d 溶于d m f ，与浓氨 水在高压釜中反应制备，其中单( 6 - 胺基- 6 - 脱氧) - 铲环糊精的收率可达7 0 ，而 单( 6 一胺基一6 一脱氧) 俨环糊精的收率为5 4 。 乙二胺、二乙撑三胺、三乙撑四胺等多胺化合物与环糊精6 一位对甲基苯磺酸 酯反应可以制备相应的多胺修饰环糊精【2 l 】，它们与铜、锌等金属的配合物在分子 识别和催化酯类水解中都有重要作用。 环糊精醛是一类新型的中间体化合物，它也为环糊精进行进一步修饰提供了 可能。制备环糊精醛的一种方法是将6 - 0 t s 俨c d 在非质子胺的存在下用d m s o 进行氧化 2 2 2 4 1 ，所用的非质子胺可以为2 一甲基一4 - 乙基吡啶( c o l l i d i n e ) 或三乙胺 5 第一章文献综述、研究问题的提出及方案设计 等。环糊精醛也可以采用一种更直接的方法进行制备，即将环糊精与d e s s - m a n i n p e f i o d i n a n e ( d m p ) 反应，收率可以高达8 5 1 0 0 2 5 j ，如s c h e m e1 4 所示。胡 靖等【2 6 】对这种环糊精醛类衍生物的制备方法进行了改进，采用i b x 在d m s o 中 对俨c d 直接进行氧化，但对反应进程需要采用n m r 手段进行监控。环糊精醛 可以与亚硫酸氢钠、羟胺、肼或苯胺反应制备相应的衍生物，也可以进一步氧化 为羧酸衍生物1 2 4 1 ，如s c h e m e1 5 所示。 l m l 知d e s c h e m e1 4 环糊精单醛的合成 烷基也可以通过亲核取代反应引入到环糊精上形成环糊精醚。但这一过程不 能简单的通过烷氧基( 即醇盐) 与环糊精6 一位磺酸酯反应进行，因为醇盐的强碱性 可以使环糊精的3 一位羟基脱质子化进而进攻6 一位的对甲苯磺酸基团，形成3 ，6 _ 酐结构【2 7 】。 c l i o l n ， n a s q 嘲，o r 旺i ，m p i t n i 墨 n a c n s h j b n p h = 6b u f f e r 仁r 舳2 恿一 自叫 s c h e m e1 5 环糊精单醛衍生物的合成 因此，在对环糊精进行修饰前，必须对环糊精的第二面进行羟基保护。一种 常用的方法是，先用t b d m s 保护环糊精的6 一位羟基，然后对其第二面进行全甲 基化或用乙酰基进行酯化，再对第一面进行脱硅烷化，在6 一位引入单取代的对甲 6 掣， 自 第一章文献综述、研究问题的提出及方案设计 苯磺酸基团，再与相应的醇盐反应可得到环糊精醚 2 7 1 ，如果第二面采用乙酰基酯 化进行保护，则可通过在碱性条件下水解脱去保护基团。此方法的缺点是反应路 线太长，并且在采用甲基化保护第二面时不容易脱去保护基。因此，直接用 t b d m s c l 对环糊精第二面进行保护，再进行第一面的磺酰化，与醇盐反应得到 目的产物的方法更引人注目网。这一方法利用了2 一位羟基的相对较强的酸性而可 以选择性质子化，进而比第一面的羟基具有更强的亲核性和反应活性的性质，反 应路线较短，并且第二面的保护基团t b d m s 在较温和的条件下即可脱去。 生色基修饰环糊精在分子识别研究和模拟酶研究中都有重要作用，这是因为 光学活性基团的引入使吸收光谱，荧光光谱和圆二色谱等谱学手段的应用成为可 能。刘育等将喹啉基、苯胺基、芴基以及一些芳香有机硒取代基团引入到环糊精 的铲位，作为光谱探针研究对脂肪氨基酸和脂肪醇的分子识别作用 2 9 , 3 0 ，如 f i g u r e1 2 所示。 f i g u r e1 2 生色基修饰的环糊精 u e n o 等将丹酰基团引入到环糊精上【3 1 - 3 4 1 ，作为荧光光谱探针，考察其在包 结不同客体后的荧光感应性能。在这一类环糊精衍生物的合成中，胺基修饰环糊 精作为一类重要中间体得到广泛应用，其常常在二环己基碳二亚胺( d c c ) 的存在 下与相应酸进行缩合反应制备。采用d c c 缩合技术，u e n o 等还将茜素黄【3 5 1 、酚 酞1 3 6 1 、甲基红等指示剂分子引入到环糊精的6 一位边壁，作为分光光谱探针。 到目前为止，还有其他众多的芳香基取代环糊精，例如萘基【3 8 1 ，咪唑基口9 1 、 苯咪唑【帅】、二茂铁1 4 1 j 和席夫碱嘲等等，被合成和制备。冠醚 4 3 , 4 4 1 、卟啉【4 5 1 、杯芳 烃等大环配合物也被作为取代基引入到环糊精的边壁上，这一类具有离子和分 子双重识别能力的环糊精衍生物在分子识别、组装与催化中都将有重要应用。 环糊精的疏水空腔对手性对映体的识别能力使人们的另一兴趣是着眼于将 手性基团引入到环糊精的边壁上，其中氨基酸就是一种常用的取代基团。由于氨 基酸一般有氨基和羧基两种官能团，因此对环糊精的修饰可以通过这两个部位进 行。氨基酸与环糊精对甲苯磺酸酯在三乙醇胺中反应可以以氨基端取代6 一位的磺 酸酯基，以胺键结合到环糊精的第一面【4 7 0 l 。对氨基酸的氨基端进行保护后，在 7 第一章文献综述、研究问题的提出及方案设计 b o p 和h o b t 存在下与胺基修饰环糊精反应，然后再脱去氨基保护基，可以得到 以酰胺键结合到环糊精第一面上的环糊精衍生物【5 l ，5 2 1 。氨基酸修饰环糊精不仅可 以增强对手性对映体的识别能力，在与各种金属离子配位后，更可以进一步辅助 分子识别过程。 最近，i m p e l l i z z e d 等【5 3 l 报道了将环二肽作为取代基引入到环糊精的边缘，并 采用核磁共振手段研究它在水溶液中的构象。p 6 趾等悼4 j 还报道了将多肽作为取代 基引入到环糊精的边缘。因为这种多肽结构参与解除肌肉痉挛和外分泌腺分泌等 生物过程，这一类环糊精衍生物有可能作为药物使用。s c h a c h k e 等【5 5 】也将多肽作 为取代基引入到环糊精边壁，将这类衍生物作为一类新型肿瘤细胞生长遏制剂。 1 2 2 22 - 位和3 一位单取代环糊精 环糊精上羟基的反应活性顺序为6 - o h 2 一o h 3 一o h ，而酸性顺序则为 2 - - o h 3 - o h 6 一o h 。因此，适当控制反应条件可以得到有一定选择性的环糊精 修饰产物。以吡啶作为溶剂时，环糊精分子上各羟基的反应次序由相应羟基的反 应活性顺序决定，与亲电试剂反应所得的产物主要是6 一位修饰物；而以碱性溶液 作为反应溶剂时，环糊精分子上各羟基的反应次序由相应羟基的酸性强弱顺序决 定，所得产物主要为2 - 位及3 一位衍生物。 p i t h a 等【5 6 】将俨环糊精与r - 或s 一型环氧丙烷在o 3 7 m o l d m - 3 的氢氧化钠水溶 液中反应直接制备了2 一氧一( 2 - 羟基丙基) 俨环糊精，收率为5 ，这种环糊精 衍生物被成功地用作亲脂类药物增溶剂。郝爱友和童林荟等【57 】对此方法进行了改 进，收率提高到2 8 。采用类似的方法，矿环糊精与苯甲酰氯或萘甲酰氯在氢氧 化钠水溶液中反应可以得到2 一位及3 一位酯类的混合物，通过硅胶柱色谱分离可 以得到相应的纯品1 5 8 , 5 9 。 d ，s o u z a 等【删设计了一种获得单2 一位修饰环糊精的方法，以d m f 作为溶剂， 氢化钠为解离后2 _ 位羟基的碱，环糊精与3 一硝基一4 一甲胺基一氯化苄反应可以得 到相应的2 一位衍生物，进一步处理后，便可以得到2 一位键连的黄素化俨环糊精 【6 l 】。这种方法的优点是可以解决有机试剂在水中难溶解、不易均匀分散的问题。 单取代的2 一、3 一位环糊精对甲苯磺酸酯是进一步进行亲核取代反应，制备相 应环糊精衍生物的重要中间体。t o d a 等 6 2 , 6 3 】将伉一环糊精与对甲苯磺酰氯在氢氧化 钠水溶液中反应，制备了2 - o t s - a c d ，这是利用环糊精2 一位羟基具有更强的酸 性，可以在强碱性水溶液中脱质子化，进攻包入到环糊精空洞中的对甲苯磺酰氯， 生成目标产物。然而，俨环糊精与对甲苯磺酰氯反应却没有得到相应的2 一位对甲 第一章文献综述、研究问题的提出及方案设计 苯磺酸酯。第一个2 - 0 t s 矿c d 的可靠样品是由b r e s l o w 等m 1 将p _ 硝基苯对甲苯 磺酸酯与伊环糊精在p h = 1 0 的d m f 水溶液中，通过基团转移反应制得，但收率 只有1 0 。 d s o u z a 等【6 0 】将伊环糊精与对甲苯磺酰氯在氢化钠存在下也制备了 2 - o t s - f l - c o ，收率为3 2 ，同时得到收率为1 4 的3 - 0 t s 咿c d ；而m u r a k a m i 等【”】报道，在d m f 中，环糊精与磺酰氯试剂还可在二正丁锡氧化物催化下反应 得到2 一位磺酰化环糊精修饰物。 尽管有人认为氢氧化钠水溶液的碱性不足以使俨环糊精的2 - 位羟基脱质子 化，申宝剑等【6 q 在重复t o d a 的实验时，改变产品的分离手段，得到了 2 一o r s - f l - c o ，收率高达4 3 。事实上，俨环糊精与对甲苯磺酰氯在碱性水溶液 中得到的应是6 - 位和2 一位取代物的混合物，因此采用不同的分离手段( 利用二者 间的溶解度差别) 可得到不同的目标化合物。 目前，还有一些其他类型的环糊精2 _ 位磺酸酯被合成和报道。f u j i t a 等1 6 7 1 研 究组报道了俨环糊精2 一位磺酸酯的合成。还有文献报道娜捌环糊精单2 一位硝基 苯磺酸和萘磺酸取代环糊精的合成，但是这些衍生物是作为混合物得到的，需要 经过特殊的分离处理。 由于环糊精的3 一位羟基指向环糊精空腔中心，并且反应活性在环糊精的三种 羟基中最低，很难与对甲苯磺酰氯直接反应得到相应的酯。尽管目前也有一些关 于a 一和矿环糊精的3 一位对甲苯磺酸酯直接合成的报道，然而其一般为6 - 位、2 一位 及3 一位衍生物的混合物，在产品分离、提纯方面相对复杂化。然而俨萘磺酰氯和 间硝基苯磺酰氯与环糊直接反应时，可以得到较高收率的3 一位磺酸酯1 6 8 , 7 0 , 7 1 1 ，其 中伊萘磺酰氯和环糊精在乙腈一水溶液中反应，3 一位磺酸酯的收率为2 9 ，而2 一 位和6 _ 位磺酸酯的收率仅为3 9 0 和0 4 。 为了更清楚地阐述环糊精第二面直接磺酰化的方法，t a b l e1 3 中总结了所需 的反应条件和所得到产物的类型。 环糊精2 一位对甲苯磺酸酯可以与亲核试剂反应，但所得到的却并不总是预期 的2 一位衍生物。因为在碱性环境下，2 - 位上的对甲苯磺酰基受到3 一位的进攻而离 去，形成2 ，3 一环氧结构，此中间物再与亲核试剂反应则可能有2 - 位和3 一位两种 潜在衍生物生成，因此最终产物一般须经1 3 cn m r 鉴定取代基位置。然而有时可 直接进行亲核反应，r a o 等t _ 7 2 】通过对2 一o t s - 俨c d 直接亲核取代反应等将咪唑基团 引入到俨环糊精的2 一位，该衍生物比俨环糊精对p - n p a c 催化水解速率提高1 3 8 5 9 箜二童塞墼! 塑：婴壅塑壁塑堡堂丝查塞堡生 倍，也远远高于6 一位衍生物的催化性能。刘育等将有机硒负离子与2 一o t 俨c d 在d m f e t 0 h 溶液中反应，也直接得到相应的有机硒修饰的俨环糊精【7 3 i 。 t a b l e1 3 环糊精第二面直接磺化的反应条件和产物 环糊精类型反应位置 反应条件 2 p h = 1 3 水溶液中与t s c i 反应1 h ；或在p h - - - 9 9 f f q d m f 缓冲液中， a 6 0 c 下与m - n p t s 反应1 h 3 p h = 1 2 水溶液中与t s c i 反应，反应过程中体系p h 值自然降低 2 p h 1 2 5 水溶液中与t s c i 反应1 小时；或在p h = 9 9 的d m f 缓 f 冲溶液中，6 0 ( 2 下与m - n p t s 反应1 h 3p h = 1 2 ，3 0 乙腈水溶液中与俨萘磺酰氯反应，反应过程中 体系p h 值自然降低 2 p h = 1 2 ，水溶液中与萘磺酰氯k y 直l h 丫 3 p h = 1 2 ，3 0 7 , 腈水溶液中与萘磺酰氯反应( 微热) ，反应过程 中体系p h 值自然降低 甲基胺与环糊精的2 一位磺酰基衍生物在室温反应可以得到高产率的单( 2 一甲 胺基- 2 一脱氧) 一环糊精，然而反应在较高温度下进行时会得到2 ，3 一环氧产物l 7 ”。 一般地，磺酰化环糊精在碱性条件下可以发生环氧化反应，这一反应遵循s n 2 亲 核取代反应的“背面进攻，能量最低”的原则。取决于磺酸基团的位置不同，可 以有两种环氧结构产生。环糊精单- 2 - 磺酸酯在碱性