（有机化学专业论文）新型偶氮基碳正离子的制备及其13偶极环加成反应的研究.pdf

1 o 摘要 l ，3 一偶极环加成反应是合成杂环的重要方法之一。在各种各样的i ，3 偶极子中， 带有正离子的l ，3 偶极子是一种新颖的构建五员杂环合成子。与传统的l ，3 偶极子 相比它们具有较强的亲电性，环加成反应时具有逆需电子的特点，能与各种亲 偶极体发生环加成反应。 本论文主要是围绕丙二烯型偶氮基正离子与腈发生环加成重排反应而展开 的。偶氮基碳正离子能与腈发生f 3 + + 2 1 3 不加成反应，加成的产物随之发生烷基向六 隅中心氮的1 ，2 迁移重排，形成季铵化的唑类杂环。 论文的第一章重点介绍了偶氮基碳正离子与各种亲偶极体，如腈、炔烃、烯 烃、异氰酸酯、碳化二亚胺等发生的环加成反应。 论文的第二章是三氟甲基取代的1 ，2 ，4 一三唑衍生物的合成。我们通过含三氟甲 基的舡氯代偶氮化合物衍生的偶氮基碳正离子，与腈发生的环加成重排反应，合 成了3 - c f 3 取代的1 ，2 ，4 三唑盐。我们用乙氧羰基的腙所衍生的偶氮基碳正离子与 腈反应，产物经水解得到了中性的化合物。并对产物的晶体结构和重排的机理进 行了讨论。 论文的第三部分是1 ，2 ，4 三唑并【l ，5 a 氮杂草衍生物的合成。用a 三氟甲基环 己酮衍生的偶氮基碳正离子作为合成砌块，与腈发生加成得到3 一螺环取代的产物， 通过扩环重排，合成了含三氟甲基的5 7 二环系稠杂环。产物的结构用x 一单晶衍 射确证。 论文的第四部分是l ，2 ，4 一三唑并【3 ，2 d 1 ，5 1 苯并氧氮杂草衍生物的合成。在二 氢苯并吡喃酮的芳腙氯代过程中，在不同的温度下氯代得到了不同的产物。在环 加成扩环时，苯环发生了迁移。产物的结构用x 单晶衍射确证。用乙氧羰基的腙 反应，产物经水解，得到了中性化合物。 论文的第五部分是1 ，2 , 4 - 三唑并 3 ，2 - d 1 ，5 1 苯并硫氮杂草衍生物的合成。二氢 苯并噻喃酮的芳腙在氯代的过程中，发现硫原子同时被氧化为亚砜。同样我们利 用它所衍生的偶氮基碳正离子的环加成扩环反应，合成了6 氧1 ，2 ，4 三唑并 3 ，2 枷【1 ，5 苯并硫氮杂草盐。产物的结构用x 单晶衍射确证。但苯并硫毗喃酮的 乙氧羰基的腙在低温氯代时却得到了硫未被氧化的产物。 关键词：l ，3 偶极环加成反应，偶氮基碳正离子，1 , 2 一迁移。 论文分类号：0 6 2 6 馐疆l， a b s t r a c t 1 , 3 一d i p o l a rc y c l o a d d i t i o ni sa u s e f u lt o o lf o rc o n s t r u c t i o no f h e t e r o c y c l i cc o m p o u n d s a m o n gv a r i o u s1 , 3 - d i p o l e ss t u d i e d ，n e g a t i v e l yo rp o s i t i v e l yc h a r g e do n e sh a v eg a i n e d i n c r e a s i n ga t t e n t i o nd u et ot h e i ri o n i cc h a r a c t e r c o m p a r e dw i t ht h ec o m n l o nn e u t m l 1 3 - d i p o l e sw h i c hh a v eb e e ne x h a u s t i v e l yi n v e s t i g a t e d ，t h ep o l a r i z e d1 ，3 - d i p o l e s c a d _ o f f e rm a n yn o v e lc h a r a c t e r s s u c ha s 惭t 1 1r e v e r s ee l e c t r o nd e m a n d s h o w i n gh i g h l y e l e c t r o p h i l i co rn u c l e o p h i l i ct h a tm a k e t h e mi d e a lc y c l o a d d i t i o np a r t n e r sf o ra l lk i n d so f d i p o l a r o p h i l eh a v i n g e i t h e re l e c t r o n - w i t h d r a w i n go re l e c t r o n - d o n a t i n gs u b s t i t u e n t s t h e p r e s e n t t h e s i sd e a l t w i t h t h e p r e p a r a t i o n o ft h em o r e s o p h i s t i c a t e d 1 - a z a - 2 - a z o n i a a l l e n es a l t sa n dt h e i rc y c l o a d d i t i o nt ot h et r i p l eb o n do fan u m b e ro f n i t r i l e s i ti sf o u n dt h a tt h ea l l e n e - l i k ec a t i o n sc a r lu n d e r g os m o o t h 3 、2 jc y c l o a d d i t i o n t ot h et r i p l eb o n do fn i t r i l e s t h e i n i t i a l l y f o r m e df i v e - m e r n b e r e d h e t e r o c y c l e s a r e g e n e r a l l y u n s t a b l ea n du n d e r g o1 , 2 s h i f t so f as u b s t i t u e n ta tc 3t ot h ee l e c t r o n d e f i c i e n t n - 2u n d e rm i l d c o n d i t i o n s ，l e a d i n g t o12 - ，4 - t r i a z o l i u ms a l t s t h ef i r s t c h a p t e rs e r v e s a sab r i e ft r e a t i s eo n l ，3 - d i p o l a rc y c l o a d d i t i o n s ，耐t 1 1 e m p h a s i s o n1 - a z a - 2 一a z o n i a a l l e n ea n dt h e i r c y c l o a d d i t i o n t o m u l t i p l e b o n d so f d i p o l a r o p h i l e ，i n c l u d i n gn i t r i l e s ，a c e t y l e n e s ，c a r b o d i i m i d e sa n di s o c y a n a t e s t h es e c o n d c h a p t e r i sa b o u tt h e s y n t h e s i s o ft r i f l u o r o m e t h y l a t e d 1 , 2 ，4 - t r i a z o l e d e r i v a t i v e s w eu s ec f 3 一c o n t a i n i n ga c h i o r oa z oc o m p o u n d sa sb u i l d i n gb l o c k st ot h e s y n t h e s i so f t r i f l u o r o m e t h y l a t e dh e t e r o c y c l e s t h e a l l e n e - l i k ec a t i o n sc a l lb et r a p p e db y r e a s o nw i t hn i t r i l e st og i v et h et r i f l u o r o m e t h y l a t e d1 , 2 ，4 一t r i a z o l i u ms a l t s t h em i g r a n t s e l e c t i v i t yo f t h er e a r r a n g e m e n tw a sc o n f w m e db yx r a ys t r u c t u r a la n a l y s i s t h ec r y s t a l s t r u c t u r ea n dt h em e c h a n i s m o f r e a r r a n g e m e n t w e r ea l s od i s c u s s e d t h et h i r d c h a p t e r i sa b o u tt h e s y n t h e s i s o f t r i f l u o r o m e t h y t a t e d 1 , 5 a n n u l a t e d 一1 ，2 ，4 - t r i a z o l ed e r i v a t i v e s l i k e w i s e ，t h ea l l e n e l i k ec a t i o n sc y c l o a d dt o t h en i t r i l e s a f f o r d i n gi n i t i a l l y t h e 3 - s p i r o s u b s t i t u t e d1 , 2 ，4 - t r i a z o l i u r ns a l t s ，w h i c h u n d e r g of h r n l e r1 , 2 s h i f tr e a r r a n g e m e n t w i t hs i m u l t a n e o u s r i n ge n l a r g e m e n t a n d i n s e r t i o no ft h e n i t r o g e n a t o mi n t ot h ec a r b o n s k e l e t o n ，p r o v i d i n g t h e 1 ，5 - a u n u l a t e d - 1 , 2 ，4 - t r i a z o l i u ms a l t s t h es t r u c t u r eo f p r o d u c t sw a su l t i m a t e l yc o n f i r m e d b yx - m ya n a l y s i s i nt h ef o u r t ha n df i f t h c h a p t e r s t h e s y n t h e s i s o f 1 , 2 ，4 一t r i a z o l o 3 ，2 - d 】【1 ，5 b e n z o x a ( t h i a ) z e p i n ed e r i v a t i v e s i sd e s c r i b e d b a s e do nt h er e a c t i o nc o n c e m i n gr i n g e n l a r g e m e n t , w ec h o s eh y d r a z o n e so f 4 - c h r o m a n o n ea n dt h i o c h r o m a n 4 o n ea ss t a r t i n g m a t e r i a l sf o rt h es y n t h e s i so ft h e s en o v e lt r i c y c l i ch e t e m c y c l e s i nt h ec o u r s eo ft h e c h l o r i n a t i o no f4 - c h r o m a n o n e a r y l h y d r a z o n e s ，w e o b s e r v e dt h a tt h er e a c t i o n t e m p e r a t u r em a y a f f e c tt h ec h l o r i n a t i o no u t c o m e a te l e v a t e dt e m p e r a t u r ea n d b yu s i n g e x c e s so ft h ec h l o r i n a t i n ga g e n t ，t h ep h e n y lr i n gc a nb ec o n c u r r e n t l yc h l o r i n a t e d t h e a l l e n e i i k ec a r l o i l sd e d v e df r o mt h e s ea c h l o r o a z oc o m p o u n d sc y c l o a d dt ot h en i t r i i e s a n de n s u l - er i n ge n l a r g e m e n tt og i v e1 , 2 ，4 - t r i a z o l o 3 ，2 一d 】【1 ，5 b e n z o x a z e p i n ed e r i v a t i v e s b u ti nt h ec o l a r s eo fs t u d yo nt h ec h l o r i n a t i o no ft h i o c h r o m a n 一4 o n ea r y l h y d r a z o n e s w e f o u n dt h a tt h es u l f u ra t o mw a sa l s oc o n c u r r e n t l yo x i d i z e dt ot h er e s p e c t i v es u l f o x i d e t h u s 、t h e u n p r e c e d e n t e d1 ，2 , 4 一t r i a z o l o 3 ，2 d 】 1 5 l b e n z o t h i a z e p i n e 一6 一o x i d e s w e r e a c h i e v e d n l es t r u c t u r eo fo n ep r o d u c th a sb e e nd e t e r m i n e db yx r a yd i f f r a c t i o n a n a l y s i s 复旦大学理学博士论文第一毒 第一章前言 杂环化合物的研究与医药、农药、材料、染料等精细化学品密切相关，尤其 是各种含氟基团的杂环( 如f 、c f 3 等) 或特殊结构的稠杂环，由于它们大多具有较 强的生物活性，越来越引起化学家的注意。 在众多的构建五员杂环方法中，1 ，3 偶极环加成反应备受人们的重视，已成为 极其重要的策略之一。 第一节中性1 , 3 一偶极伴 1 , 3 一偶极环加成反应，是根据h u i s g e n 教授等一系列出色的研究中找到的带 有普遍意义的一种反应。它是基于三原子4 丌电子的3 轨道偶极体系z - 3 ，与亲偶极 的重键2 7 c 电子的2 轨道体系，发生分子间或分子内 3 + 2 】环加成反应，形成五员 杂环化合物。其通式如下( 图1 ) ： 毽一| d 2 e b 一琶毛一6 警一。气b b x 弘cd 2 e “d e 胪 图1 事实上能以基态或激发态存在的1 ，3 偶极体种类很多，以c ，n 。0 三元素形 成的结构为例，我们比较熟悉的一些用于l ，3 - 偶极环加成反应的偶极体系有： 硝酮( n i t r o n e s ) 偶极体系 j c = n + 一6 腈氧化物( n i 乜i ko x i d e s ) 偶极体系r _ 6 ：n 一6 t 复旦大学理学博士论文 第一章 腈内始盐( n i t r i l ey l i d e s ) 偶极体系 重氮烷( d i a z o a l k a n e s ) 偶极体系 叠氮烃( a z i d e s ) 偶极体系 腈亚胺( n i t r i l ei m i n e s ) 偶极体系 r c = n c h n = n c h n = n n h r c 2 n n m 此外还有甲亚胺内鳐盐( a z o m e t h i n ey l i d e s ) 偶极体系，甲亚胺亚胺( a z o m e t h i n e i m i n e s ) 偶极体系等，它们的制备及在合成上的应用己较为成熟。 h u i s g e n 等认为l ，3 偶极环加成的反应是一步的协同反应并系统地阐述了 1 ，3 一偶极环加成的机理4 。但f i r e s t o n e 却提出l ，3 偶极环加成是分步的，双游离基 和偶极中间体的反应历程5 。这就引起了有关反应机理的讨论，并对反应机理进行 了深入的理论计算，结果倾向于协同的反应机理。 在已报道的l ，3 偶极体中，绝大多数1 ，3 偶极体为活泼的化合物，它们很不稳 定，不容易纯化，多半用它们的溶液与亲偶极体进行加成反应，更多的是在亲偶极 体的存在下原位制备偶极体。环加成的反应速率不受溶剂的介电常数和极性的影 响旧，且反应容易进行，具有较负的活化熵s “，同时具有立体、区域选择性等”。 鉴于1 ，3 偶极环加成反应的特点，l ，3 偶极环加成反应在杂环和天然产物的合 成上获得了惊人的发展。新方法，新策略不断地出现。1 ，3 偶极环加成反应的内容 更加丰富。 第二节带电荷的1 , 3 偶极体 传统的1 ，3 偶极子多为中性分子，一般表现为亲核性，即易于贫电子的亲偶极 体反应，而与富电子的亲偶极体反应比较困难，从而使它的应用受到很大的限制。 随着研究的深入，化学工作者发现了带有离子的偶极体系与亲偶极体的环加成反 应。s c h m i d t 将它们称之为极化环加成反应( p o l a rc y c l o a d d i t i o n s ) ”，以区别于中性 1 3 偶极体的环加成反应。这类偶极体系有带正电荷的1 ，3 偶极子和带负电荷的 l ，3 一偶极子( p o s i t i v e l yo rn e g a t i v e l yc h a r g e d1 , 3 - d i p o l e s ) ，它们在环加成反应时表现出 许多特有的性质，为杂环化合物的合成又开创了新路。 鬣 复旦大学理学博士论文第一章 带离子的偶极体的环加成反应种类很多，早期的一些工作s c h m i d t h 已有综述。 其中 矿+ 2 9 1 1 3 + + 2 】环加成反应最有代表性。如旺- 氯代化合物在l e w i s 酸作用下 产生的正离子型偶极体l ，可以和炔烃发生环加成反应生成喹啉2 1 5 ，与腈发生【4 一+ 2 】环加成反应生成喹唑啉3 1 6 ( i n2 ) 。 r g - 工守 2 r 3 图2 甜卤代酮在l e w i s 酸的作用下除去卤离子得到的正离子型偶极子，可与腈发生 【3 、2 】环加成反应7 ( 图3 ) 。 r 1 平x ：蔓- r 1 丫h 骂 r 咚o 妒飞o r 0 晶 火r ， 极化环加成反应与偶极环加成反应相比较，主要有两方面的特征：1 具有较 强的亲电性或亲核性，容易与多重键反应：2 环加成反应具有离子性的特征，可 逆性小。 第三节丙二烯型正离子偶极体系 夕弋 l 1 吨 i 复旦大学理学博士论文第一章 带杂原子的累积烯烃正离子是一种新的构建杂环的合成子，与其它1 ，3 一偶极子 相比，它们在环加成时具有逆需电子的特点。通常它们是一类相当活泼的活性中 间体，不能分离得到1 8 ，可以被带有孤对电子的杂原子例如o 、n 、s 和卤素”以 烯丙基共振结构所稳定。主要类型有：烯酮亚胺正离子偶极体系、2 一氮丙二烯型正 离子偶极体系、二硫氮正离子偶极体系、1 ，3 - 二氮一2 - 氮正离子偶极体系、偶氮基正 离子偶极体系等。下面分别举例说明它们的环加成反应： s 2 n - - - - s d i t h i o h i t r o n i u mi o i l s r 1 _ n ：高种r 2孓志卅r ， r z 1 , 3 d i a z a - 2 一a z o n i a a l l e n i u mi o n s 1 - a z a - 2 a z o n i a a l l e n i u mi o n s 3 1 烯酮亚胺正离子偶极体系( k e t e n i m i n i u mi o n s ) 宵 h c c n 图4 c 一酉 t 骘 复旦大学理学博士论文第一章 g h o s e z2 0 在合成新的单环和双环d 内酰胺抗生素的过程中，报道了丙二烯型 烯酮亚胺离子的制各及反应性能。如丙二烯型正离子4 与亚胺发生 2 + 2 环加成反 应得到化合物5 ，它进一步反应可以得到6 ，7 ，8 等一系列化合物( 图4 ) 。通过5 还可以合成一些重要的氨基酸。可见烯酮亚胺离子为合成四员杂环提供了好的方 法。 3 22 - 氨丙二烯童正离子偶投体系( 2 - a z o n i a a l l e n i u mi o n s ) 它具有很强的双亲电性。有关它的制备及其反应性能的研究已有很多报道， 如图5 所示2 氮丙二烯型正离子盐9 非对映选择性地与环戊酮的烯胺反应，得到 加成产物，脱去1 分子乙醇，在碱性条件下水解得到双环化合物1 0 2 1 。 n r 2 + 、_ u 2 图5 h 1 0 3 3 丙二烯型二硫氯正离子儡极体系( d i t h i o n i t r o n i u mi o n s ) p a s s m o r e 等2 2 报道丙二烯型二硫氮正离子作为1 ，3 偶极子与炔烃2 3 ，“、腈2 3 一、 烯烃2 6 等亲偶极体进行环加成，合成许多具有生理活性的含硫含氮杂环( 图6 ) 。 值得注意的是，亲1 ，3 偶极体n _ = s - x 实际上是一个n e s + x 。的盐，与s 卦_ r = s 发生反应时轨道的相互作用很大，以致于两个正离子也能相互反应。 复旦大学理学博士论文第一章 a s f 6 r s 2 n 2 s a s f 6 r r r - - c 兰c - - r j 图6 n r 一 a s f 6 r r j 式 n “s a s f 6 3 4 丙二烯型l 3 二氨2 _ i 【正膏子儡投体系( 1 ，3 一d i a z a - 2 一a z o n i a a l l e n i u mi o n s ) 常见的1 , 3 二氮2 氮正离子由如下方法制备2 7 ( 图7 ) ： a 广n 三n v + h 2 n _ r + a 广n = n n h r 兰星竺箜! a 广n = n n 一r 三璺塑! ! 竺生n = 高= n a l c lxr 图7 它在6 0 。c 以下可以稳定存在，既可以和富电子的烯烃反应，也可以和贫电子 的烯烃反应，生成1 , 2 ，3 三唑盐类化合物2 3 ( 图8 ) 。结果得到烯烃的构型保持的产 物，反应按协同机理进行。 3 2 图8 6 k o 舡 烈剐 k r r + r n = + z x 弋 复旦大学理学博士论文第一章 研究结果表明，它也可以与1 ，3 丁二烯，丙二烯，丁三烯，戊四烯等都能顺利 发生反应2 9 ，其环加成过程也是协同反应。 3 5 丙二烯型儡氯基正离子儡极体系( 1 一a z a - 2 - a z o n i a a l l e n i u mi o n s ) 我们课题组王全瑞老师首先发现旺氯代偶氮化合物在l e w i s 酸的作用下能方 便地制得丙二烯型偶氮基正离子3 0 ，并研究了它与各种亲偶极体的反应。它有以下 一些主要反应。 3 5 1 与腈的环加成反应 丙二烯型偶氮基正离子1 1 与腈在_ 6 0 。c 发生环加成反应，加成的产物1 2 在升 至室温时即发生了烷基从c 到n 上1 ，2 迁移重排反应，形成1 ，2 ，4 三唑盐1 3 3 0 。在 迁移的过程中，能够使正离子形式得到稳定的基团优先迁移。迁移是以1 0 0 的选 择性迁移到n ( 2 ) 上，而不是迁移到n ( 4 ) 上( 图9 ) 。 毕r r 3 一险拳r 3 皿 1 lr r 、f r l fi r 奄卜 r 铽一一 釉一 图9 带有l ，2 ，4 三唑的核苷类化合物具有潜在的药用价值。它可以借助于偶氮基正 离子与腈的l ，3 偶极环加成反应合成3 1 ( 图1 0 ) 。另外也可以合成非核苷类化合物 3 2 。 7 t 复旦大学理学博士论文 第一章 。3 5 2 与炔烃的环加成反应 t 厂r 2 + l ，产n 烈1 lr m c l n + 1 l 【 _ j 3 上 o a c 图1 0 一e 圈1 l 8 一r 3l c l n + 1l 壁三k n a o hr r 5 一r 3 复旦大学理学博士论文第章 偶氮基正离子与炔烃进行环加成反应，经过重排得到毗唑类杂环化合物3 3 ( 图 1 1 ) 。该反应与腈的加成相比，所形成的中间体3 犀吡唑在发生重排时，既有迁移 到n 2 的可能，也有迁移到邻位c - 4 上，情况较复杂。 3 5 3 与磺化二亚胺的环加成反应 偶氮基碳正离子与碳化二亚胺反应3 4 ，其环加成的过程是分步反应( 图1 2 ) 。 厂r 2 + i 户吁n 、，i i r 1 m c l + i r 3 i lj r k n = c = n - - r s - - - 一蕊刊丛峰斑一 一“盔f fm c 避蠢， n r 5 1翊、1 3 5 4 与异蘑酸蠢的环加成反应 茂一 签一卜 9 n j r # 酞 m | 二。他l 复旦大学理学博士论文第一章 1 3 ) 。 通过以上偶氮基正离子的环加成反应可以看出，偶氮基正离子不仅丰富了正 离子型l ，3 一偶极环加成反应的实用价值，而且为研究基团从c 到n + 上的迁移提供 了最佳的示例。这种新颖的1 ，3 偶极体有望作为新的三唑环构建方法，应用于新药 先导化合物的合成，具有较高的合成应用前景。 第四节根据前线轨道能量来研究1 , 3 偶板子的分类 s u s t m