（有机化学专业论文）peg衍生的bronsted酸催化剂的制备及相关mannich反应研究.pdf

中文摘要 p e g 衍生的b r b n s t e d 酸催化剂的制备及相关m a n n ic h 反应研究 专业：有机化学 申请人：周有桂 指导教师：黎星术教授 摘要 m a n n i c h 反应是有机合成中形成c - - - c 键的重要反应之一，其产物m a n n i c h 碱是 合成许多药物和天然产物的重要中间体，在化工、药物及天然产物合成中有广泛应 用。近十年来，m a n n i c h 反应不断引起化学工作者的广泛兴趣。合成m a n n i c h 碱的 方法在不断改进。反应从二组分法发展到直接将醛、胺和酮一步反应生成m a n n i c h 碱的三组分一锅法。三组分一锅法合成策略使l a n n i c h 碱制备更加方便，因而越来 越受到人们的重视。另外，水相中的m a n n i c h 反应以及不对称m a n n i c h 反应是近几 年来的研究热点之一。 本论文的主要内容包括： 1 综述了m a n n i c h 反应在药物合成，包括抗癌药物、精神障碍治疗药物、抗止 吐药物、抗心律失常药物、抗病毒药物等药物合成中的应用。综述了m a n n i c h 反应 的研究进展，包括不对称m a n n i c h 反应、水相中的m a n n i c h 反应的研究进展。 2 设计合成了新型表面活性剂聚乙二醇醚基双苯磺酸钠。研究其与对甲苯磺酸 相结合形成的催化体系在催化水相三组分一锅法m a n n i c h 反应中的应用。结果表明 该催化体系不会引起反应体系变成乳浊液，不会造成反应后处理困难，具有适应性 较广，反应条件温和，产率较高的特点。 3 研究新型底物手性一苯乙胺，乙醛酸乙酯与乙酰乙酸衍生物发牛的 m a n n i c h 反应。该反应中，手性a 一苯乙胺作为手性辅剂，反应产物经还原，得到碳 青霉烯抗生素1 3 一内酰胺的重要骨架。研究结果表明，手性a 一苯乙胺在反应中具有 较好的手性诱导作用。该反应对于合成碳青霉烯抗生素关键中间体b 一内酰胺的骨 架具有重要的学术意义和应用前景。其还原主要产物的绝对构型还在进一步探讨 中。 关键词：聚乙二醇醚基双苯磺酸钠，表面活性剂，水相m a n n i c h 反应， 手性诱导 英文摘要 an e w c a t a l y s ts y s t e md e r i v e df r o mp e ga n di t sa p p l i c a t i o ni n m a n n i c hr e a c t i o n m a j o r ：o r g a n i cc h e m i s t r y n a m e ： y o u g u iz h o u s u p e r v i s o r ：x i n g s h u l i a b s t r a c t m a n n i c hr e a c t i o n sa r eo fh i g hi m p o r t a n c ei nc - cb o n df o r m i n g r e a c t i o n si n o r g a n i cs y n t h e s i s t h e yp r o v i d ev e r ye f f e c t i v ew a y sf o r c o n s t r u c t i n gi b - a m i n oc a r b o n y lc o m p o u n d s ，w h i c hi nt u r na r ei m p o r t a n t s y n t h e t i ci n t e r m e d i a t e sf o rv a r i o u sp h a r m a c e u t i c a l sa n dn a t u r a lp r o d u c t s t h e r e f o r e ，c h e m i s t r yr e s e a r c h e r sh a v eb e c o m em o r ea n dm o r ei n t e r e s t e di n m a n n i c hr e a c t i o n so v e rt h ep a s td e c a d e s t h es y n t h e t i cr o u t e sf o rm a n n i c h r e a c t i o n sh a v eb e e nd e v e l o p e df r o mt w o - c o m p o n e n ts y s t e mt o o n e p o t t h r e e - c o m p o n e n ts y s t e m ，w h i c hp r o v i d e sac o n v e n i e n tp r o c e d u r ef o r t h i s r e a c t i o n r e c e n t l y , m a n n i c hr e a c t i o n i nw a t e ra n da s y m m e t r i cs y n t h e s i s h a v ea t t r a c t e dm u c ha t t e n t i o n i nt h i sp a p e r , t h em a i nw o r ki sc o n c l u d e da sf o l l o w s ： 1 ar e v i e wo na p p l y i n gm a n n i c hr e a c t i o n st op h a r m a c e u t i c a ls y n t h e s i s ， i n c l u d i n g t h e a p p l i c a t i o n i nt h es y n t h e s i so fp s y c h o t h e r a p e u t i c d r u g s ， a n t i v i r u sd r u g s ，a n t i m a l a r i a ld r u g s ，a n t i a r r h y t h m i c d r u g s ，a n t i n e o p l a s t i c d r u g sw e r ep r e s e n t e d b e s i d e s ，a l lo v e r v i e wo ft h er e c e n th i s t o r yo ft h e m a n n i c hr e a c t i o n ，i n c l u d i n g a s y m m e t r i c m a n n i c hr e a c t i o n s ，m a n n i c h r e a c t i o n si nw a t e r , t h e i rs c o p e sa n dl i m i t a t i o n s ，, w a sg i v e ni nt h i sp a p e r 2 d e s i g n e da n ds y n t h e s i z e dan o v e ls u r f a c t a n t ：s o d i u m4 - p o l y e t h y l e n e g l y c o ld i b e z e n e s u l f o n a t e ( d p s a s p e g ) t h eo n e p o tt h r e e - c o m p o n e n t m a n n i c hr e a c t i o n sw e r ec a t a l y z e d s m o o t h l yb yt h ec a t a l y s ts y s t e m c o m b i n e dd p s a s - p e gw i t hp - t o l u e n e s u l f o n i ca c i di ng o o dt oe x c e l l e n t y i e l d s i nw a t e r i t sw o r t hm e n t i o n i n gt h a tt h ew o r k u pw a sv e r y e a s y b e c a u s et h ef o r m a t i o no fe m u l s i o n sd i dn o to c c u ri nt h es y s t e m t h i s m e t h o do f f e r e das i m p l ep r o c e d u r ef o rt h r e e 一c o m p o n e n tm a n n i c hr e a c t i o ni n m i l dc o n d i t i o n s 3 r e s e a r c ho nm a n n i c hr e a c t i o n sw i t han e wk i n d o fs u b s t r a t e s ： ( r ) 一1 - p h e n y l e t h y l a m i n e ( s ) - - 1p h e n y l e t h y l a m i n e ，e t h y lg l y o x y l a t e ，a n dt h e d e r i v a t i v e so f 3 - o x o b u t a n o i ca c i d i nt h e s em a n n i c hr e a c t i o n s ，, ( r ) 一1 一p h e n y l e t h y l a m i n eo r ( s ) - 1 p h e n y l e t h y l a m i n ea c t e da sac h i r a li n d u c t r e a g e n t t h ep r o d u c t so ft h e s er e a c t i o n sc o u l db e r e d u c e dt oo f f e r ( 3 r , 4 r ) - 4 一a c e t o x y 一3 一【( 1 r ) - 1 h y d r o x y l - e t h y l 】a z e t i d i n - 2 - o n e ( a - a a ) ，w h i c h i s i m p o r t a n ti n t e r m e d i a t ef o rs y n t h e s i so ft h e 1 3 - l a c t a mo fc a r b a p e n e m a n t i b i o t i c s , t h er e s u l ti n d i c a t e dt h a t ( r ) 一1 - p h e n y l e t h y l a m i n e o r ( s ) 1 - p h e n y l e t h y l a m i n ep l a y e d a l li m p o r t a n tr o l ei nt h er e a c t i o n sw i t h e x c e l l e n ta s y m m e t r i ci n d u c t i o n t h i sr e s e a r c hh a sg r e a ts i g n i f i c a n c ef o r s y n t h e s i so ft h e1 3 - 1 a c t a mo fc a r b a p e n e ma n t i b i o t i c s t h es t u d yo fa b s o l u t e c o n f i g u r a t i o no ft h em a i nr e d u t a n ti si n g r e s s k e yw o r d s ：s o d i u m4 - p o l y e t h y l e n eg l y c o ld i b e z e n e s u l f o n a t e ，s u r f a c t a n t ， m a n n i c hr e a c t i o ni nw a t e r , c h i r a l 【i n d u c t i o n 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是在导师的指导下，独立进行研究工作所 取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包括任何其他个人或集体已 经发表或撰写过的作品成果。对本论文的研究作出重大贡献的个人和集体，均已在 文中以明确的方式表明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者签名：宣产社 日期貉衫月日 学位论文使用授权声明 本人完全了解中山大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留 学位论文并向国家主管部门或其指定机构送交论文的电子版和纸质版，有权将学位 论文用于非赢利目的的少量复制并允许论文进入学校图书馆、院系资料室被查 阅，有权将学位论文的内容编入有关数据库进行检索，可以采用复印、缩印或其 它方法保存学位论文。保密的学位论文在解密后使用本规定。 学位论文作者签名： 日凝杪劳6 其主e t 导师签名黎墨泛 日期：og 年6 月厂日 第1 章m a n n ic h 反应在药物合成中的应用及其研究进展 1 1 引言 第1 节m a n n i e h 反应在药物合成中的应用 m a n n i c h 反应是二十世纪初发展起来的重要反应。m a n n i c h 反应是指由醛以及 胺( 或者醛与胺形成的亚胺) 和含有活泼氢的化合物发生的缩合反应。反应所得产物 称为m a n n i c h 碱。其反应方法可分为三组分法和二组分法。反应通式是： 或 r 2 岁川+ r 1 旷 h + z 一 一h z 一 三组分法的m a n n i c h 反应 吣n 弋r 2 + z 一 _ h i - t 一r 2 f r a h n r 1 二组分法的m a n n i c h 反应 在反应中，胺组分可以是氨，胺，肼，酰胺，氨基酸；含有活泼氢的化合物可 以是酮类，醛类，炔类，酚类，羧酸，杂环类等。 m a n n i c h 反应产物是合成许多药物和天然产物的重要中间体，因而此反应在药 物、天然产物及农业化学品的合成中有着广泛的应用价值。m a n n i c h 反应正不断引 起化学工作者的广泛兴趣。合成m a n n i c h 碱的方法也在不断改进，反应从起初的间 接合成法发展到二组分法，即用亲电试剂前体( 如亚胺) 与稳定的亲核试剂前体( 如 烯醇，烯醇醚，烯胺等) 反应得到产物乜叫1 。近年来，将醛，胺和酮一步直接反应生 成m a n n i c h 碱的三组分一锅法愈来愈受到人们的重视。三组分一锅法合成策略，使 中山大学硕士学位论文 m a n n i c h 碱的制备更加方便，应用越来越广泛隋 8 1 。近年来m a n n i c h 反应在新药研究 中的应用，极大地推动了新药研究及m n n i c h 反应更深入的发展。 i 2 在合成抗癌药物中的应用 2 一( n 一取代氨烷基) 一5 一( e ) 烷亚基环戊酮衍生物为新型抗炎、抗癌活性化合物， 其中2 一( n ，n 一二甲胺基甲基) 一5 一( e ) 戊亚基环戊酮盐酸盐( w b 。驼) 活性最好。其合成 方法是以环戊酮为原料，经醇醛缩合反应( a l d o lr e a c t i o n ) 及m a n n i c h 反应制得悖1 ， 见图i 一1 。 ( c h 2 0 ) n - - - - - - - - - - l - ( c h 3 ) 2 n h 图i - i 紫杉醇是由红豆杉属植物树皮或针叶分离提取的一种独具抗癌活性的二萜类 化合物，其化学结构新颖复杂，作用机制独特，具有较强的抗癌活性。紫杉醇现己 在4 0 多个国家获准临床应用，被认为是迄今人类发现的疗效最好的抗癌药物之一。 紫杉醇分子具有高度氧化的四稠环结构。在过去的若干年中，很多研究小组都对紫 杉醇的全合成工作做了大量的工作，取得了很大的进展。 紫杉醇3 及其母环部分白卡丁4 ( b a c c a t i n i i ，) 的结构如图1 2 所示。研究表 明，紫杉醇的侧链是抗癌活性部分，也是合成紫杉醇的关键中间体。文献报道的紫 杉醇侧链的制备方法其中之一即为不对称m a n n i c h 反应。1 9 9 3 年，y a m a m o t o 使用 含有b i n o l 的手性硼酸酯5 为催化剂，亚胺和烯醇的硅醚为原料进行不对称m a n n i c h 反应，成功合成了紫杉醇的侧链n0 1 。反应条件比较温和，产物的收率较高( 图1 - - 3 ) 。 2 第l 章m a n n i c h 反应在药物合成中的应用及其研究进展 3 图1 - 2 o b o p h 5 o b o p h 5 p h 土似洲。p h 洲。 4 反应条件：扎1 ) 催化剂5 ，2 ) h c io o o 矿- 们) ；b 1 ) h 2 ，p d c ，2 ) b z c i ( 6 8 ) 图1 3 紫杉醇的合成对保护红豆杉植物物种及资源、扩大临床的应用，降低治疗费用 等，都具有极为重要的社会意义和巨大的经济效益。 1 3 在合成精神障碍治疗药物中的应用 精神障碍治疗药物根据其作用特点和临床应用可分为四类：一、抗精神病药物 或称为抗精神分裂症药物；二、抗焦虑药物；三、抗抑郁药物；四、抗狂躁药物。 许多精神障碍治疗药物都是含氮化合物，因此m a n n i c h 反应也广泛应用于合成此类 药物。 氟西汀6 ( f l u x e t i n e ) 是新型的5 一羟色胺摄取抑制剂，具有副作用小、安全性 好等特点。它能选择性地抑制5 一羟色胺再吸收，而对去甲肾上腺素再吸收影响很 小。其易通过血脑屏障进入中枢神经系统，可防止5 一羟色胺耗竭，也能抑制血小 板对5 一羟色胺的吸收。氟西汀为非三环类抗抑郁药，其疗效与三环类抗抑郁药相 犁知 o + 卧 。i 肌 中山大学硕上学位论文 同，但无三环类抗抑郁药的抗胆碱性能及心血管系统的副作用，长期服用不产生耐 药性。文献报道合成氟西汀的路线很多，但有的路线复杂、成本高或原料来源网难。 而经m a n n i c h 反应的合成路线步骤少，原料易得，成本低1 。见图1 4 。 ( c h 2 0 ) - - - - - - - - - - - - - - - - ( c b ) 2 n hh c i富 9 9 ：1 8 2 ：1 8 9 2 ：8 3 2 ：6 8 6 ：9 4 8 ：9 2 1 3 ：8 7 4 3 ：5 7 8 ：9 2 1 8 ：8 2 早期的不对称m a n n i c h 反应多是烯醇盐与亚胺的加成，其不足之处是要将醛 或酮等原料修饰、制备得到稳定的烯醇盐或者亚胺。因此，不加修饰的直接的不 对称m a n n i c h 反应是最近的热点。s h i b a s a k i 研究小组使用杂双金属配合物1 8 有效催化了直接的不对称h l d o l 反应瞌引。基于这一点，他们首次报道了直接的不 对称m a n n i c h 反应船钔，使用金属配合物1 8 催化反应，但m a n n i c h 产物的e e 值为 6 4 ，收率只有1 6 。然而他们发现，添加l a ( o t f ) 。n a 。0 ，使用金属配合物1 9 催化不对称m a n n i c h 反应，以较高的产率得到相应的b 一氨基芳香酮化合物( 3 1 - - 4 4 的e e 值) 。如图l 1 4 所示。 叭昵鳃鳄舳叽昵 中山大学硕士学位论文 1 8 + ( c h 2 0 ) n + 0i m s 3 a h n 一 。 a ，人e o c 3 0 m o l 1 9 m s3 a t o l u e n e r t a r 1 9 r 厂。 n l 图1 1 4 最近，该研究小组还报道了用e t 。z n 与偶联的b i n o l ( 2 0 ) 配合催化的不对称 m a n n i c h 反应幢5 1 ，如图1 1 5 所示。该催化体系表现出很高的活性和立体选择性。 ：。叉d 洲伉 2 0 第1 章m a n n i c h 反应在药物合成中的应用及其研究进展 4 m 0 1 e h z n m s3 a t h f 2 0 c 9 6 9 8 y i e l d 3 ：l 4 9 ：l d r 9 8 9 9 5 图1 - 1 5 c u ( 0 t f ) 。b o x 配合物催化b 一酮酯类的m a n n i c h 反应( 如图1 1 6 所示) ， m a n n i c h 产物具有手性的季碳原子。此类反应引起了许多研究小组的兴趣啪1 。由 于反应底物b 一酮酯的叔丁基空间位阻效应较大，因此产物b 一氨基酸衍生的立 体选择性和对映选择性都很高( 产率：5 5 一8 9 ，d r 比例： 1 0 ：1 主要产物e e 值：8 6 - - 9 5 ) 。 t 5 0 2 t b u f i i + h 人c 啪 1 0 m 0 1 c h 2 c 1 2 , r t 一 r 1 图卜1 6 产物在三氟甲磺酸三甲基硅酯( t m s o t f ) 的作用下，再用n a h c 0 。处理，可以 转化为有重要价值的y 一酮基一q 一氨基酸衍生物。如图1 一1 7 所示。 2 3 有机分子催化体系 oh n t s 羔和nahc03 r 1 人人c 0 2 e t 、- b 饱溶液 ! 图1 - 1 7 r 2 有机分子催化的不对称反应是基于模拟酶的一种非金属催化反应。早在二十 世纪初就有研究者提出设想并进行了少数的尝试。尽管当时此类反应还有很大的 局限性，但是其重要性已经初露端倪。2 0 0 0 年，l i s t 和m a c m i l l a n 等发展的反 h + m 宵p h 中山大学硕士学位论文 应将有机分子催化的不对称催化反应推向了高潮，引起了化学研究工作者的广泛 兴趣。l i s t 等报道了用脯氨酸催化的m a n n i c h 反应，开创了有机分子催化的不 对称m a n n i c h 反应先河。发展至今，有机分子催化的不对称m a n n i c h 反应包括了 手性胺催化体系，手性b r e n s t e d 碱催化体系以及手性b r e n s t e d 酸催化体系。 2 3 1 形成烯胺过渡态的手性胺催化体系 l i s t 等首次报道了用有机分子催化的不对称m a n n i c h 反应亿7 1 。他们用l 一脯 氨酸作为催化剂，进行了丙酮，对甲氧基苯胺，对硝基苯甲醛的一锅法m a n n i c h 反应。m a n n i c h 产物的收率是5 0 ，e e 值高达9 4 ( 见图1 一1 8 ) 。有机分子催 化m a n n i c h 反应原理是脯氨酸与酮形成的烯胺2 l 与原位生成的质子化的亚胺中 间体2 2 反应得到加成物2 3 。2 3 经水解得到相应的m a n n i c h 产物，同时脱去的脯 氨酸参与下一个反应循环。反应过程有a l d o l 反应产物生成，但是其产率低于 2 0 。随后，他们优化反应条件，对反应底物进行了扩大，得到很高产率( 9 2 9 6 ) 和很高e e 值( 9 9 ) 的m a n n i c h 产物。 邺。d 洲2 + 锄n d 洲。 3 5 m 0 1 l - p r o l m c 火啪 h 2 0 慨矗9 图1 - 1 8 脯氨酸催化的m a n n i c h 反应还可以应用于其他反应底物幢引。例如，2 0 0 2 年， b a r b a s 研究小组报道了用脯氨酸催化酮与以对甲氧基苯保护的亚胺酸酯的反 应，得到产率为7 0 - - 8 0 的y 一酮一q 一氨基酸酯的衍生物( d r 9 5 ：5 ，e e 9 9 ) 。如图1 1 9 所示。他们还发现，其它氨基酸的衍生物( 2 4 ，2 5 ) ，也可以很 好地催化m a n n i c h 反应乜引。 1 4 第1 章m a n n i c h 反应在药物合成中的应用及其研究进展 r 1r 2 s 0 3 o r r 2 p m p 2 4 2 5 e e n d e r s 等首先报道了以脯氨酸催化的由b o c 保护的亚胺与酮发生的 m a n n i c h 反应1 。此反应也具有很高的反应活性和立体选择性( 如r = p h 时，产 率为8 5 ，d e 9 9 ，e e = 9 6 ) 。如图1 - - 2 0 所示。 安+ 1 一 图1 - 2 0 2 0 0 8 年，b a r b a s 研究小组报道了使用一系列手性胺，氨基酸和氨基酸衍生 物( 2 6 3 7 ) 催化的不对称m a n n i c h 反应，取得很好的催化效果口。 声、八 中山大学硕士学位论文 。? ? 2 3 2 手性b r o n s t e d 碱催化体系 3 23 3 3 7 前面介绍的有机分子不对称催化m a n n i c h 反应，形成c - - c 的主要步骤是手 性烯胺和质子化的亚胺的加成。亚胺的质子化是反应的关键，因为质子化可以增 强亚胺的亲电能力。 手性生物碱也可以应用于不对称m a n n i c h 反应。2 0 0 6 年，s c h a u s 等开发了 利用金鸡纳碱3 8 和金鸡纳啶3 9 ，催化了1 3 一酮酯4 0 与芳酰亚胺的反应怕2 1 ( 图1 - - 2 1 ) 。随后，他们又报道用氢化奎宁衍生的硫脲( 4 1 ) 催化丙二酸二甲酯与以n 一甲酸甲酯保护的芳香亚胺反应，定量地得到m a n n i c h 产物，反应具有很高的对 映选择性( 表1 - - 2 ) 口引。他们通过计算机模拟解释了反应具有很好对映选择性的 原因：在反应过程，丙二酸二甲酯的亚甲基在氢化奎宁手性季氮原子相互作用， 形成手性离子对( 图1 - - 2 2 ) 。同时，催化剂分子的硫脲键与亚甲基负离子形成氢 键，起到稳定亚甲基负离子的作用，从而控制的反应的对映选择性。 1 6 h 如)臼m 厂 第l 章m a n n i c h 反应在药物合成中的应用及其研究进展 r 1 ：+ 气，一r m o 4 1 p - j ：3 图1 - 2 1 c o o r 2 8 5 9 9 oo 手性离子对 m e o r = 汕一气o r 詈悯。二乇 图1 - 2 2 表1 2 编号 r 温度产率 e e l c 6 h 4 - 3 59 89 2 2 3 - m e c 6 i _ 1 4 3 59 78 6 3 3 一f c 6 h 4 - 3 59 89 0 4 2 - f u r y l - 5 06 59 4 1兰：鱼型! ：巳! 里旦! 型!：! q! 垒2 q 1 7 中山大学硕士学位论文 根据氢键的协同催化原理，d e n g 小组研究了由金鸡纳碱衍生的硫脲4 2 、4 3 催化的n b o c 一亚胺与丙二酸二甲酯的反应，得到m a n n i c h 产物的产率高达9 9 ，e e 值高达9 9 1 。 4 24 3 金鸡纳碱衍生的硫脲高效的催化作用引起了化学研究工作者的广泛兴趣。 t a k e m o t o 等使用结构简单的硫脲4 4 催化了m a n n i c h 反应，得到很好的催化效果 5 1 ( 产率9 8 ，d r 值9 2 ：8 ，e e 值8 8 ) 。 j b o c p 。八h + m 枷c 2 3 3 手性b r e n s t e d 酸催化体系 人q hh - n m e 2 4 4 手性b r e n s t e d 酸催化的不对称m a n n i c h 反应催化剂通常是手性磷试剂。2 0 0 4 年，a k i y a m a 等合成了一系列的手性磷酸催化剂催化不对称m a n n i c h 反应。其中， 以4 5 的催化效果最好呻1 。例如，4 5 催化芳醛亚胺和烯醇硅醚( r 。= r 。= m e ) ， 得到的m a n n i c h 碱的产率是9 8 ，e e 值达8 9 ( 图1 - - 2 3 ) 。 第1 章m a n n i c h 反应在药物合成中的应用及其研究进展 + 图1 - 2 3 u r a g u c h i 和t e r a d o 使用类似的手性磷酸催化剂4 6 催化乙酰丙酮与n b o c 亚胺的反应m ，其m a n n i c h 产物的产率高达9 9 ，e e 值高达9 8 ( 图l 一2 4 ) 。 j b o o n i i + a r h 2 4 - ( b - n a p h ) c 6 h 4 眨兰h b o g a r 图1 - 2 4 前面两个手性磷酸催化的例子中，m a n n i c h 产物都只有一个手性中心。2 0 0 7 年，龚流柱等首次报道了用手性磷酸催化剂4 7 和4 8 直接催化三组分一锅法的 m a n n i c h 反应( 图l 一2 5 ，表卜3 ) ，对映选择性很高m 1 。该反应适用于环酮类化 合物，苯胺以及芳醛的三组分一锅法m a n n i c h 反应。 4 7 a r 2 4 - c i c 6 h 4铝a r 。c 6 h s 1 9 中山大学硕士学位论文 麴量圣墨主空丝翌坠! 璺翌垡! 型堑! 型望2 l c h 24 一c f 3 c 6 h 4 9 07 7 ：2 39 4 c h 2 c h 2 c h 2 c h 2 c h 2 c h 2 c h 2 c h 2 o b o c n s 4 c n c 6 h 4 4 b r c 6 h 4 4 - c i c 6 h 4 4 - f c 6 i - h 4 - m e c 6 i - 1 4 ( c h 2 ) 2 c h 3 ，5 - b r 2 c 6 h 3 3 - f c 6 h 4 4 - n 0 2 c 6 h 4 4 - n 0 2 c 6 h 4 4 - n 0 2 c 6 h 4 3 , 5 一b r 2 c 6 h 3 3 ，5 f 2 c 6 h 3 4 - c f 3 c 6 h 4 4 c l c 6 h 4 9 2 9 9 9 9 6 7 8 4 8 3 9 1 9 4 9 4 9 9 9 7 9 0 8 5 8 2 9 0 8 6 ：1 4 8 3 8 5 8 1 8 1 7 5 9 9 8 4 ：1 6 8 9 ：1 1 8 4 ：1 6 9 2 ：8 8 0 ：2 0 9 2 ：8 9 7 9 8 9 2 9 3 s3 c i4f c 6 h 3 7 8 1 0 0 ：0 关于手性b r b n s t e d 酸催化不对称m a n n i c h 反应的机理尚未很明确，目前提 出的假设主要有两种口引。一种是手性b r e n s t e d 酸与反应底物通过氢键作用而控 制反应的立体选择性( 图1 2 6 ) ，另一种是手性b r e n s t e d 酸与反应的中间体亚 胺形成手性离子对，从而控制反应的立体选择性( 图1 2 7 ) r o o 二p hr 3 r 2 图1 - 2 6 r 1 手性b r e