（有机化学专业论文）peg支载合成硫脲、氨基硫脲、噻二唑和噁二唑.pdf

中文摘要 本论文共分五章： 第一章综述了p e g 在有机合成方法学上的优势及其在有机合成方面的主要 成就：包括生物大分子的合成，有机小分子的合成，杂环化合物的合成与p e g 支 载的催化剂和试剂。 第二章利用p e g 6 0 0 0 作载体，通过脱水剂d c c 在室温下将对羟基苯甲酸以 酯键连接在p e g - 6 0 0 0 上，再与氧乙酸在较温和的条件下生成p e g 6 0 支载韵芳氧 乙酸，然后，依次与亚硫酰氯、硫氰酸铵、芳胺反应，生成p e g 6 0 0 0 支载的硫脲， 最后用甲醇钠的甲醇溶液切割p e g ，得到了十一种1 , 3 二取代硫脲。 第三章为了拓宽第二章方法的应用范围和得到结构更为多样的硫脲类化合 物，我们用芳甲酰肼和芳氧乙酰肼替代芳胺作亲核试剂，得到了二十一种取代氨 基硫脲。 第四章以第三章的工作为基础，用冰醋酸处理p e g 6 0 0 0 支载的氨基硫脲，顺 利地脱水环合，进一步用甲醇钠的甲醇溶液切割p e g ，得到二十种2 ，5 二取代1 ，3 , 4 - 噻二唑。 第五章以三氯氧磷作作脱水齐j ，在微波辐射条件下。利用p e g 6 0 0 0 支载的芳 氧乙酸与芳甲酰肼反应，得到p e g 6 0 0 0 支载的噫二唑，用甲醇钠的甲醇溶液切割 p e g ，得到了十种2 ，5 - 二取代一1 ，3 ，4 一嚼二唑，并选出了最佳反应条件。我们试图用 芳氧乙酰肼替代芳甲酰胼来合成2 , 5 二取代1 ，3 ，4 嚼二唑。不幸的是。没有得到预 期产物。 总之，p e g 6 0 0 0 作为载体可以合成以上四类化合物。所有化合物均为未见文 献报道的新化合物，其组成和结构经元素分析、g l ：夕l - 光谱和核磁共振谱得到确证。 与传统的方法相比，整个反应过程中，反应条件温和，提纯方法简单，分离容易； 目标化合物中带有一个甲酯键，可以方便地对其进行转化和进步的修饰。 a b s t r a c t t h i sp a p e ri sd i v i d e di n t of i v ec h a p t e r s c h a p t e r o n et h e s u p e r i o r i d o f p e gi no r g a n i cs y n t h e t i cm e t h o d o l o g ya n d t h em a i na c h i e v e m e n t sj no r g a n i es y n t h e s i sa r er e v i e w e d i n c l u d i n gt h es y n t h e s i s o f b i o l o g i c a lm a c r o m o l e c u l e s ，o r g a n i c s m a l lm o l e c u l e sa n d h e t e r o c y c l i c c o m p o u n d s a n dt h ep e gb o u n d c a t a l y s t sa n dr e a g e n t s c h a p t e rt w o4 - h y d r o x y b e n z o i ca c i di s c o n n e c t e dw i t hp e g 6 0 0 0t h r o u g h d e f o l i a n td c ca tr o o o m t e m p e r a t u r e ，t h e n t h e p r o d u c t i sr e f l u x e dw i t h c h l o r o a c e f i ca c i di na c e t o n et oa f f o r dp e g - b o u n d p h e n y l o x y a c e t i ca c i d ，w h i c hi s r e a c t e dw i t ht h i o n y lc h l o r i d e ，a m m o n i u mt h i o c y a n a t ea n da r y l a m i n e si nt u r nt o g i v e p e g - b o u n dd i s u b s t i t u d e dt h i o u r e a s a f t e rt h e c l e a v a g e w i t hs o d i u m m e t h o x i d ei nm e t h a n 0 1 t h ee l e v e nd i s u b s t i t u t e dt h i o u r e a sa r eo b t a i n e d c h a p t e rt h r e e i no r d e rt oe x t e n dt h es c o p eo ft h em e t h o di nc h a p t e rt w o a n dt oo b t a i ns u b s t i t u d e dd i v e r s i f o r m l yt h i o u r e a s ，w es u b s t i t u t et h ea r y l a m i n e s f o r a r o y i h y d j r a z i e s a n da r y l o x y a c e t y lh y d r a z i n e sa s n u c l e o p h i l i cr e a g e n t s t o a f f o r dt w e n t y - o n et h i o s e m i c a r b a z i d e s c h a p t e r f o u ri nt e r mo ft h ew o r k si n c h a p t e rt h r e e ，p e g - b o u n d t h i o s e m i c a r b a z i d e sa r ef u r t h e rr e a c t e dw i t h g l a c i a l a c e t i ca c i db e f o r et h e c l e a v a g e o fp e gw i t hs o d i u mm e t h o x i d ei nm e t h a n o la n dt h e d e h y d r a t i n g c y c l i z a t i o np r o c e e d ss u c c e s s f u l l yt og i v et w e n t y2 , 5 一d i s u b s t i t u d e dt h i a d i z o l e s c h a p t e r f i v ep e g b o u n d p h e n y l o x y a c e t i c a c i di sr e a c t e dw i t h a r o y l h y d r a z i n e s i nt h e p r e s e n c e o f p h o s p h o r u so x y e h l o r i d e a s c a t a l y s t u n d e r m i c r o w a v ei r r a d i a t i o nt oo b t a i np e g - b o u n do x a d i a z o l e s ，w h i c ha r ei n c i s e dw i t h s o d i u n lm e t h o x i d ei nm e t h a n o lt oa f f o r dt e n2 , 5 - d i s u b s t i t a t e do x a d i a z o l e s t h e b e s tc o n d i t i o na r ec h o s e n u n f o r t u n a t e l y a f t e ra r y l o x y a e e t i ea c i dh y d r a z i n e sa r e t 1 e a t e dw i t hp e g b o u n dp h e n y l o x y a c e t y lc h l o r i d ea n dw i t hp o c l 3i n t u r n ，t h e p r e d i c t e dc o m p o u n d s c a n n o tb ea f f o j d e d i ns u m ，t h ea b o v ef o u rk i n d so f c o m p o u n d sm a y b e s y n t h e s i z e do i lp e g 6 0 0 0 s u p p o r t a l lc o m p o u n d sh a v en o tb e e nr e p o r t e di nt h el i t e r a t u r e t h e i rs t r u c t u r e a r ec o n f i r m e d b y e l e m e n t a l a n a l y s e s ，i r ，n m ra n dm s c o m p a r e dw i t h c o n v e n t i o n a lm e t h o d s ，t h ec o n d i t i o no fp e g s u p p o r t i n gr e a c t i o ni sm i l da n dt h e p r o c e d u r e s o fp u r i f i c a t i o na n d s e p a r a t i o n a r e s i m p l e m o r e o v e r , t h et a r g e t c o m p o u n d s s t i l li n v o l v ea ne s t e rg r o u pa n dc a nb ef u r t h e rm o d i f i e da n dc o n v e r t i n t oo t h e ru s e f u lg r o u p s 独创性声明 本人声明所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作 及取得的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谓 的地方 外，论文中不包括其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为 获得西北师范大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与 我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确 的说明并表示了谢意。 签名：王遮盔日期：丝! ! 关于论文使用授权的说明 本人完全了解西北师范大学有关保留、使用学位论文的规定，即： 学校有权保留送交论文的复印件，允许论文被查阅和借阅；学校可以 公布论文的全部或部分内容，可以采用影印、缩印或其他复制手段保 存论文。 ( 保密的论文在解密后应遵守此规定) 签名：主划导师签名：一墨雏日期：坦笙主 毕业后去向： 工作单位： 通讯地址： 电话： 邮编： 西北师范大学硕士掌位论文p e g 在有机合成中的应用进展 一一一 第一章p e g 在有机合成中的应用进展 摘要：本文概述了近年来p e g 支载下大分子化合物与小分子化合物的合成 和p e g 支载的催化剂，氧化剂，还原剂和捕捉剂在合成小分子化合物中的应用。 1 1 引言 组合化学f ”1 已被普遍认为是加速药物前体、新试剂、新催化剂发现进程的 一种很有发展前景的方法。药物分子的固相合成方法较传统的液相合成方法具有 很大的优势。同时，组合化学也加速了有机化学本身的发展，如通过组合化学方 法，快速寻找催化剂，快速筛选高效的不对称催化反应【i ”。其优点是可以通过 过滤和洗涤等简单操作而完成分离纯化过程，从而实现快速分离、提纯，提高效 率 s - i o 。虽然固相合成的应用已经非常成功，并取得了令人瞩目的成就 1 1 - 1 3 】，但 还存在以下不足：( 1 ) ，溶胀的固相载体毕竟与纯液相不同，不可避免地存在“固 相反应效应”，使某些在液相中进行得很好的反应在固相中进行得并不理想，甚 至不能发生；( 2 ) ，对于许多反应需要设计并合成合适的连接分子，还需要经过 上载固相载体和从固相载体上切割下来的步骤，无疑中增大了工作量；( 3 ) 对大 多数反应较难找到合适的跟踪和检测方法。这些不足促使了许多实验室继续另一 种方法，即恢复均相反应。用可溶性树脂代替不溶性交叉连接树脂，反应条件与 经典的有机化学反应条件相类似，产品的纯化也可以利用大分子的性能，这种方 法，称为“液相合成”( l p o s ) “，在本质上避免了圆相合成的困难而保留了它 积极的方面。这个过程最根本的原理是在溶液中可溶性聚合物和试剂进行化学反 应，当反应结束后，聚合物载体通过沉淀从试剂中分离出来，然后过滤收集。在 可溶性树脂支载的化学反应得到很大发展的同时，与可溶性树脂支载相连的试剂 和催化剂在液相化学中也得到充分的发展。 可溶性聚合物是一类线型聚合物，如聚苯乙烯、聚乙二醇( p e g ) 、聚乙烯亚 胺、聚丙烯酸、聚环氧丙烷等。它们在不同的溶剂和温度下有不同的溶解度，利 用此性质可使可溶性聚合物和小分子发生反应后，用沉淀重结晶法与过量小分 子试剂分离。反应完毕，加入不良溶剂使之沉淀，反复洗涤沉淀，以除去过量的 试剂和杂质，再溶解，再反应，从而可进行多步液相反应。可溶性聚合物除具有 圃相合成所具有的反应中可加入过量试剂、分离容易等优点外，还具有经典液相 西j 师范大学硕士学位论文 p e g 在有机合成中的应用进展 反应的特点，如均相反应，反应时间短，可用常规的分析方法如u v 、i r 、1 h n m r 和t l c 等监测反应进程或鉴定产物结构而无需将产物从载体上解脱下来”“。 液相合成反应由于兼容了固相和液相合成方法的优点，又在很大程度上摈弃 了它们的缺点，因而日益成为化学领域内的研究热点之一。利用可溶性聚合物作 为反应支载体的液相合成可使反应在均相体系中进行，从而避免了聚合物试剂与 溶剂之间作用而可能引起的反应中心的活性降低，利用可溶性聚合物作为反应的 支载体时，可使用过量的试剂而使反应趋于完全，同时可快速便利地实现产物的 分离和纯化。此外，利用可溶性聚合物的溶解性可方便地对聚合物支持的反应中 间体和产物用常规分析手段进行分析检测从而避免了反应中间产物要逐从聚 合物支持体上分离下来再能进行分析检测。可溶性树脂中用得最多的是聚乙二醇 ( p e g ) t ，2 ”，p e g 是较早被用作可溶性支载体的聚合物之一。从2 0 世纪6 0 年 代，第一个液相合成反应出现之后，液相合成方法有了长足的发展和巨大的进步， 曰益成为人们关注的领域。 1 1 1 关于p e g 载体 用作可溶性载体的p e g 可以在市场上购买或在实验室中快速方便地制备 具有良好的机械稳定性和化学稳定性，可以提供合适的化学反应功能。可溶于二 氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙腈、d m f 、甲醇、乙醇和水，不溶于乙醚、叔丁 基甲基醚、己烷、异丙醇和冷的乙醇。 此外，我们还应当知道，市场购买或是实验制各的p e g 没有具体的分子量， 是由各种不同分子量的分子构成。p e g 要有足够大的分子量，在室温下是固体 或晶体，但也不能太大，否则在有些溶剂中溶解性将受到限制。 用作载体的p e g 能承受液相合成反应过程中的各种反应条件，有连接分子 的p e g 具有酯键和醚键的结构，通过变换这两种结构终端和侧链官能团，高分 子可能会提供更多样的反应活性位点。如果被选择的单体可以进行适当的高分子 功能化，那么将小分子可以直接连在载体上。然而为了确保整个反应过程的稳定 性，提高实际在高分子上的连接容易程度，便于目标产物从高分上的切割，经常 应用某一个连接分子。 在液相合成中，选择p e g 载体时，既要考虑溶解性，又要考虑支载量。每 克高分子连接位点数量的量度，通常用m m o l g 来表示。高支载量可减少高分子 的用量。溶解性是高分子键合部分保持均相的能力。这一性质当未反应的试剂在 西j e 师范大学硕士学位论文p e g 在有机合成中的应用进展 反应介质中不溶解的情况下是特别重要的。在整个反应过程中，溶解性越高越好， 以保证体系均相，从而保证高产率。通常情况下，溶解性随着支载量的增加而降 低因为随着高分子支载量的增加，与p e g 键合部分的性质主要由被连接化合 物的性质决定。 1 1 2 从反应体系中分离p e g 的方法 在液相合成中分离高分子中间体通常利用p e g 的性质。最常用的方法是均相 p e g 溶液用可使大分子沉淀的溶剂加以稀释。与固相合成相类似，得到的混合物 通过过滤来分离高分子的键合产品，而过量的试剂和副产物被洗去，也可通过重 结晶来纯化产品，使包容在高分子内的杂质完全除去，当然，溶剂和温度的选择 对于理想的沉淀和纯化是至关重要的。虽然通过液相合成来纯化产品的方法还没 有发展到尽善尽美的地步，但是有些液相合成方法已成为得到高纯产品的有效手 段1 1 5 。 1 1 3 液相合成的分析方法 就分析方法而言，液相合成与固相合成是不一样的，它可以不通过从高分子 上切割就可以应用常规分析方法( u v 、i r 、n m r 、甚至t l c ) 进行产品表征， 反应监控，纯度评价。 1 2 p e g 支载生物大分子的合成 1 2 1p e g 支载肽的合成 b a y e r 冽等用苯乙烯和氯甲基化苯乙烯聚合制得线性的氯甲基化p s 通过 改变原料比可获得不同含量的氯甲基化p s 。用它支载亮氨酸，而后于四肽偶联 的产率为8 6 一9 9 。但线性p s 溶解性不高，从而激发了人们去寻找可用于肽合 成的亲水性聚合物。由于p e g 具有良好的溶解力性及结晶性质1 ，所以其已作 为亲水性聚合物普遍用于肽的合成中。 p e g 用作多肽合成的载体，主要用其羟基与氨基酸中的羧基通过脱水剂 d c c 形成酯键而连接起来。b a y e r 1 4 悃p e g l 0 0 0 0 支载合成了五肽( s c h e m e1 ) ， 每一步产率均大于9 9 ，产物的纯化可通过沉淀和结晶快捷地进行。 刚n 警忖嘟创l 叫酚凡r h 茛 r 西j e 师范大学硕士学位论文p e g 在有机合成中的应用进展 r a h m a n 2 卸用m e o p e g 5 0 0 0 或2 0 0 0 0 支载合成了几种肽( 包括一个二十肽) ， 产物纯度很高，他发现，肽的结构对m e o p e g 肽的溶解力及偶联动力学影响很 大，合成1 3 折叠结构的肽比d 一螺旋结构的肽要容易进行，m e o p e g 不影响肽 的结构。 b a y e r 2 4 1 用p e g l 5 0 0 0 支载合成了具有完全生物活性的十一肽。用4 6 倍过 量的叔丁氧羰基保护的氨基酸使偶联产率达9 9 5 ，用n h 3 c h 2 c 1 2 即可将酯键 切断。 合成结束时使多肽从p e g 载体上切断下来时，早期工作存在产率低的问题。 若用苛刻的条件或延长反应时间可提高产率，但会引起产物的外消旋化和副反应 发生 2 5 1 。z h u 2 6 1 报导了用酯交换进行定量切断。 t j o e n g 1 得到p e g 衍生的载体1 ，支载合成了一种十七肽，合成结束时通 过光解切断的产率可达8 7 9 6 。p i l l a i 2 8 i , n2 作载体，所合成的四肽通过光 照切断，产率达9 5 。r a h m a n 2 9 1 先将连接体与第一个氨基酸相连，而后再与 p e g 连接，使得1 的溴甲基反应完全，避免用大量过量的试剂，反应时间缩短， 大大降低了副反应和产物外消旋化的发生率。用光不稳定的3 支载合成五肽结束 时，光照切断产率达9 2 3 0 1 。p a n d e 2 5 1 制得4 ，用它支载肽的合成结束时，用 n a 2 s 2 0 4 进行还原切断，四肽的产率达8 7 6 ，二肽的外消旋化小于o 1 。 1 ：r 1 = o ：r 2 = b r o u 2r i = n h ；r 2 = b r o u 丫q 显。显弋 3 卧取嘟翟旷卧 p e g 一峰蓦睡o n 0 2 c v s 慨酽 钮 喃 呻 眈酲 西j i ：师范大学硕士掌位论文p e g 在有机合成中的应用进展 g l a s s l3 1 1 制得5 的晶体，在p h = 7 的水溶液中，通过半胱氨酸的巯基把肽连接 上去，这样可以实现肽的选择性连接而不必保护其它官能团( s c h e m e2 ) ，合成 结束时，用2 巯基乙醇可顺利实现肽的切断。 z h u 【2 6 】用p e g 4 0 0 0 或8 0 0 0 支载，合成了含有非天然氨基酸的二肽和三肽， 由于不完全非对映选择性及低偶联产率，导致用酯交换法切断所得到的肽在纯化 后得到单纯非对映异构体总产率达5 8 ，而固相合成所得产率仅为1 8 。 h a n 3 2 1 用m e o p e g 作支载体合成了含n 氮杂氨基酸的类肽6 ，总产率达 5 6 7 ，由于6 不具有一般肽所具有的不对称性，它可用于探测肽的结构和合成 具有更好药学性质的生物活性分子。 纩n o h i 州k o | j 、 8 丑 hh 足ih 6 纩飞 = = 大多数情况下，可溶性聚合物支载的肽合成每一步要定量反应完全。若不能 定量反应完全，则制得的肽不纯，f r a n k 3 3 】用液固相联合法实现了非定量反应的 纯肽制备。该法用p e g 作为肽链增长的载体，用不溶性聚合物支载氨基酸，两 者偶联后，过滤以除去未反应的p e g 支载的肽即得纯肽。 随着固相合成和组合化学技术在有机合成中的应用，可溶性聚合物作载体的 液相组合反应也得到快速发展。b a y e r l 3 4 1 报导了用液相合成法进行肽的自动合成。 所合成的肽纯度和产率与人工合成的相近，但沉淀和结晶速率快得多。p e g 作 载体的肽自动合成进程可通过动力学分析来判断，而无需用化学或光谱分析法迸 园非均相固相反应和经典溶液反应的速率差别大，从而激发了对可溶性聚合 物支载的反应动力学行为进行探讨。b a y e r 3 5 1 用p e g 支载进行的研究表明，其动 力学行为与经典溶液反应类似，p e g 链长短对反应速率常数影响不大，同分子 量的p e g 与不同长度肽链反应的速率常数变化也不显著。 1 2 2 可溶性聚合物支载低聚核苷酸的合成 与用液相合成法合成肽类似，用该法也可简化低聚核昔酸( o n ) 的合成。 西j 匕师范大掌硕士学位论文 p e g 在有机合成中的应用进展 与合成肽不同的是：合成o n 常用的溶剂为吡啶和水，因而亲水性的可溶性聚合 物用于o n 的合成较适宜i 。 与聚苯乙烯和纤维素乙酸酯的衍生物 3 8 】作支载比较而言，用p e g 支载的 合成最成功。b o n o r a 3 9 1 研究总结出了p e g 支载合成低聚核苷酸的高效液相合成 法( h e l p ) 。随后，c o l o n n a 4 0 对b o n o r a 的方法进行了改进。他采用磷酸三酯化 步骤，从而消除了鸟嘌呤产生的副反应；所用原料价廉：通过d n a 四种结构单 元二聚体之间的偶联，得到八聚核苷酸，每一步偶联产率高达8 7 以上，总产率 为7 9 ，与固相法相比，高效液相合成法的优点在于：试剂用量减少，可大量合 成，用1 hn m r 可对反应进程实行监测。d en a p o l i 4 i 】采用改进后的方法，制备 环状低聚核苷酸相比相同条件下经典溶液的产率高，可达9 2 - - 9 6 。 在医疗上需要大量的低聚脱氧核苷酸，为此，b o n o r a 4 2 1 又研究了可用于这类 物质大规模合成的h e l p 。该法用磷酸替换磷酸三脂和磷酰胺，这样有利于在大 规模合成中回收和循环使用过量的试剂，以降低成本；每步偶联循环中减少了 一步反应，从而减少了总合成的沉淀步骤：合成结束时，仅用一步氧化即可实现 切断( s c h e m e 3 ) 。 回眦。h 信i 。m 寸。一鼽枷c ? 幢 s c h e m e 3 1 2 3p e g 支载合成寡糖 寡糖( 0 s ) 在生命过程中有着非常重要的作用，基于以上作用，促进了o s 合成研究的开展【4 3 1 ，由于合成肽和o n 的连接体为非手性的：而在o s 的合成中 配糖键的形成过程中要进行立体控制；并且由于0 s 上具有许多类似的官能团， 要求成键反应具有高度的选择性，因而需要采用更为周全的保护手段或采用酶介 入的合成法，所以很难通过经典溶液法和固相支载法合成o s 。固体聚合物支载 6 一譬一妒协协雌。 伊 田 。x b。12：。批 沪护羔 一衅慧 西j t 师范大掌硕士掌位论文p e g 在有机合成中的应用进展 的碳水化合物反应活性、立体选择、糖供体稳定性不高及缺乏合适的连接体等缺 点，导致产率低，副反应多，因而w a n g 4 4 1 认为该法不如糖基化好。但用可溶性 聚合物( p e g ) 支载合成则即使产物易切断下来，又使反应活性较好，另外，还 可以向溶液中反应那样对反应进行动力学控制和端基控制。 d o u g l a s h 5 1 将m e o 。p e g 5 0 0 0 末端官能化得7 ，它既可与异头碳稳定相连， 又可与其它位置形成稳定的醚键，优化反应条件后，通过立体控制糖基化作用得 到了无b 一端基异构体的五糖。 中。心o h 7 1 3 p e g 支载有机小分子的合成 对于任何树脂支载的合成策略而言，发展有效的c c 键的形成方法一直 是很重要的主题。在这个领域研究最多的是稳定的碳负离子和碳亲电试剂的反 应。l a m a t y 等【4 6 】在p e g 上开发了这种方法。8 和一些亲电试齐u ( r x ) 在k 2 c 0 3 存 在下反应得到烷基化产物9 ( s c h e m e4 ) 。在液相中需要一个季铵盐作为相转移 催化剂来确保完全烷基化。有趣的是，在反应条件下p e g 作为一个非常有效的相 转移催化剂而不需要季铵盐。这里使用的树脂是具有高负载能力的二羟基 p e g 2 0 0 0 。 - i - c 0 2 r r x ，k 2 c 0 3 m e c n ，p t c 0 2 r r 2 m e ( a ) ，r = p e g ( b ) ：p t c = n - b u 4 n + b r o rm e o p e g s c h e m e4 在此基础上，l a m a t y 等又报道了p e g 支载的二苯甲酮甘氨酸f f o s c h i f f 碱 的a 一烷基化反应可在微波促进的干反应条件下进行。在此反应中，p e g 支载体 不仅充当p t c 的作用，同时还成为反应的有机相，使该反应的速率大为提高。由 于p e g 对铯离子的螯合作用强于对钾离子的螯合作用，c s 2 c 0 3 的反应效果比 k 2 c 0 1 要好。 西j t 师范大学硕士掌位沦，： p e g 在有机合成中的应用进展 二芳基在各种各样的生物活性化合物中是一个很重要的药效团。b l e t t n e r 等 4 8 1 第一次在p e gl 完成s u z u k i 交叉偶联反应，得到了取代的二芳基化合物库 r s c h e m e5 ) 。他们研究了一定分子量范围的p e g ，发现二羟基p e g 6 0 0 0 和单甲氧 基p e g 5 0 0 0 支撑的碘代芳基1 0 和二芳基1 1 可通过沉淀纯化，但是二羟基 p e g 4 0 0 0 衍生物必须通过平行快速柱过滤提纯。通过沉淀能能回收9 0 9 8 的聚合物，而由于p e g 的多分散性，柱过滤只能回收5 2 7 4 的聚合物。 p d ( p p h 3 ) 4 ”0 0 c k 2 0 3 r p k 牦g e 。t 3 。n 乜 m e ：o 。h 弋批批 s c h e m e5 由于p e g 具有水溶性的特点，b l e t t n e r 等【4 川随后报道了在水中进行的p e g 支持的s u z u k i 偶联反应。实验表明，相比于上述有机溶剂中的反应，水中进行的 反应由于p e g 发挥了p t c 的作用，反应条件温和，产率良好。 夏敏 5 0 】等用p e g 4 0 0 0 作为可溶性聚合物载体，通过醚键将【1 ，3 ，5 氯三嗪 连接在p e g 上制备成p e g 支持的新型可溶性聚合物试剂1 2 ，该试剂在n 甲基 吗啉的作用下与对碘苯甲酸反应，继而在p d ( i i ) c u ( i ) 共催化下与端炔发生 s o n o g a s h i r a 偶联，通过胺解得到炔基苯甲酰胺类化合物1 4 。此反应在均相体系 中进行，不仅条件温和，产率良好，而且选择性较佳( s c h e m e6 ) 。 p e g - o h + c 。心c i 弋c o o 帅t ”3 h n m m t h f ， n 人n i 丽广p e g o 氐火c j c i 12 眦一。啦p e g o 乒。岂甘l 掣罴些竺竺兰j墼rconhr2p d，(pph ( ) 5 3 ) 2 c 1 2 ， 山 1 10 c u l ，5 0 0 c ，6h ， 1 4 r ； s c h e m e6 西j e 师范大掌硕士学位论文p e g 在有机合成中的应用进展 羟醛缩合反应是形成c c 键的一种重要方法。1 9 9 6 年r e g g e l i n 等5 1 】在固 相树脂支撑下完成了不对称羟醛缩合反应。1 9 9 8 年，他们【5 2 j 引入了含硅的连接 分子合成了手性的非外消旋的6 一内酯。最近，他们”i n m e o p e g 5 0 0 0 支撑的醛 1 5 与烯醇栽进行羟醛缩合反应，裂解后得到醇1 6 f s c h e m e7 1 。 c h e n g 等5 川通过四步反应以极高的纯度( 大于9 0 ) 合成了亚胺二乙酸衍 生物( s c h e m e 8 1 。 ，o p e g o h 眈一n 裂一眦一n o 珂m e o - p i 矿e g - o h 眦一一。删 一c 0 2 h p “e l c o o h ，f ，o p e g 一0 h一，o p e g 一0 h 丽r 1 n 商h 2 是一n 8 器卜n 0 _ 一。c h 2 占n h 8 n h r 2 i 1 4 微波辐射法 微波作用下的有机反应速率较传统方法快，操作简便，产率和纯度明显提高， 反应时间由数小n g l , f i g - t - ) l d 、时缩短为几分钟甚至几秒钟，微波辅助的无溶剂合 成还避免了因使用溶剂而造成的高能耗和环境污染。 我们研究组利用微波辐射，在相转移催化剂p e g 一4 0 0 的存在下，合成了一 系列酰基硫脲类化合物及其衍生物眇2 ，该法反应产率高，反应速率快，操作简 单。 h e i d d y 等2 郫利用微波干反应，在无溶剂干反应条件下，从简单硫脲出发经 过转酰胺基反应制得n ，n 2 2 耿代硫脲。 ，一 os os 一卜8 c ：h 5 ) 圳r 1 r 。需峤8 一岂1 r 2 2 1 1 5 超声波辐射法 西北师范大学硕士掌位论文p e g 支载合成1 ，3 一= 取代硫脲衍生物 园超声波辐射可以加快有机合成反应，提高产率，李英俊圳等采用了超声波 辐射与相转移催化相结合的方法，以p e g 4 0 0 为催化剂，二氯甲烷为溶剂，在 常温下合成了n 苯乙酰基- n 芳基硫脲化合物，产率大部分比相应的相转移催化 法合成高，本法条件温和、操作简便、产率较高。 p h c h 2 c o o h 一一竺呈生一一 c 6 h 6 r e f l u x i n g1 4h p h c h 2 c o c i n h 4 s c n , p t c i c h z c i z , u i t r a s o n i c o | l os p h c h ：一g n - - - c - 一s1 怎竺：未广9 h c h ：一。n i i h c i in h a r 2 1 2 酰基硫脲化合物的性质 2 1 2 1 与卤代酮缩合 酰基硫脲与a 卤代酮环化缩合生成亚胺基噻唑啉【3 1 】。 眵l sh 一r c h 3 c o c h 2 b ri o n 彳n 弋卜r u 2 1 2 2 酰基硫脲的氧化环化 在p o c l 3 ，p c i 5 ，b r 2 等氧化剂存在下，n 一芳甲酰n ( 嘧啶2 一基) 硫脲氧化环化 可得相应的稠杂环3 2 】，而n 一苯甲酰_ n 一( 苯并咪唑一2 一基) 硫脲氧化环化可得到不同 的稠杂环【3 3 】。 a 岱o n h 8 s n h o n 沁x 骂a 凰 s 、1 j 1 x 、n 一、n 乒n i 令一n h l n h 8 a ， q x - n 7 p o c l 3 ( 鞠o ， r 飞广f 人7 夕n 办 1 7 弋。 在本文中，我们通过脱水剂d c c 在室温下将对羟基苯甲酸以酯键连接在 p e g 6 0 0 0 上，再与氯乙酸在较温和的条件下生成p e g 支载的芳氧乙酸，之后， 依次与亚硫酰氯、硫氰酸铵、芳胺发生反应，最后用甲醇钠和甲醇的溶液断裂酯 键，合成了十一种相应的硫脲。整个过程提纯分离简单，总产率和终产品的纯度 高( 表2 1 ) 。 西j 师范大掌硕士学位论文p e g 支栽合成1 3 一= 取代硫脲衍生物 2 2 实验部分 2 2 1 试剂和溶剂 p e g 6 0 0 0 对羟基苯甲酸二环己基碳二亚胺( d c c )氯乙酸碘化钾 碳酸钾硫氰酸铵芳胺钠二氯甲烷乙醚丙酮甲醇2 2 甲基甲酰胺 乙醇均为国产分析纯 2 2 2 仪器 红外光谱仪：a l p h a c e n t a u r i f i i r 型( 溴化钾压片) ； 核磁共振仪：b r u k e r p t 2 0 0 a 型( c d c 3 为溶剂，t m s 为内标) ： 质谱仪：h p 5 9 8 8 型质谱仪； 熔点测定仪：x t - 4 型显微熔点仪( 北京电子光学仪器设计厂) ，温度计 未校正； 元素分析仪：用c a r l o e y b a l l 0 6 型元素分析仪测定； 高效液相色谱仪：1 6 7 1 c h ah p l c ( s h i m a d z u ，j a p a n ) 埘廿1u v - v i s 2 2 3 实验原理： 扁 uh o o e 飞扩o h 9 闩c i c c o o h 口洲面意矗口o - c p 。h 器 口。一娶o c i t c o o h 慧令。邑口。c 岫c - 嚣o o 。- - 岔o c h 2 c o n c s 嵩 9 。2 证算怵s 帆r 毛箫 9 = 已9 s h 3 c 一0 c 飞庐o c 睇n h c n h a r 一6 a m 令o h ：h o - p e g o h 2 2 4 实验步骤： 1 的合成 将p e g ( 2 4 g ，0 0 0 4t 0 0 1 ) 和对羟基苯甲酸( 2 2g ，0 0 1 6i n 0 1 ) 依次溶解在 西北师范大掌硕士掌位论文p e g 支载合成1 ，3 一= 取代硫脲衍生物 3 0 0m l c h 2 c 1 2 中，冰浴至0 ，搅拌，将含有d c c ( 3 _ 3g ，o 0 1 6m 0 1 ) 的c h 2 c 1 2 溶 液2 5 m l 在1h 内加入上述溶液中，升至室温继续搅拌1 2h ，静置2h ，过滤除去 白色的二环己基脲( d c u ) ，滤液减压浓缩至粘稠状，加入无水乙醚至沉淀完全， 在室温下搅拌2 0m i n ，过滤，用乙醚洗涤两次，并用无水乙醇重结晶，得白色固 体1 ( 2 2 7g ，9 1 ) 。 2 的合成 将k 2 c 0 3 ( 4 4 2g ，1 6m m 0 1 ) ，k i ( 0 2 7g ，16m m 0 1 ) ，c i c i - 1 2 c o o k ( 2 ，1 2g ， 1 6r e t 0 0 1 ) ，通过氯乙酸和碳酸钾制备) 和1 依次加入干燥过的3 0 0m l 丙酮中，室 温搅拌5h ，缓慢升温至5 0 。c ，继续搅拌2 0h ，减压除去丙酮，加适量水至固体 溶解，酸化至p h = 3 4 ，c h 2 c 1 2 萃取( 2 0 m l x3 ) ，m g s 0 4 干燥1 0 h ，过滤，减压 蒸馏滤液至粘稠状，加入乙醚沉淀，搅拌2 0r a i n ，过滤，无水乙醚洗涤两次，得 至02 ( 2 1 9 6 9 ，9 6 ) 。 3 的合成 将2 ( 2 1 ，9 6g ，3 5 m m 0 1 ) 溶解在8 0 m ls o c l 2 中，室温搅拌1 3h ，缓慢升温 至回流，继续搅拌1 3h ，减压除去过量的s o c l 2 ，加入无水乙醚，搅拌，过滤， 用无水乙醚洗涤固体得到3 ( 2 1 9 5g ，9 9 5 ) 。 4 、5 的合成 取3 ( 3 2g ，0 5m m 0 1 ) 和n i - 1 4 s c n ( 0 1 5g ，2m r n 0 1 ) 3 1 n 1 5m l c h 2 c 1 2 ，室温 搅拌5h 后得到4 ，加入2 m m o l 芳胺，继续搅拌2 h ，过滤除去过量硫氰酸铵和 生成的氯化铵，滤液减压浓缩，加入无水乙醚沉淀，无水乙醚洗涤沉淀4 次，得 到5 a n l 。( 8 3 9 5 3 ) 。 6 的合成 将o 5 m m o l 5 溶解在c h 3 0 h ( 1 5 m l ) n a o c h 3 ( 0 0 6g ，1 1r n m 0 1 ) 中，室温下 搅拌2h ，减压除去甲醇，加入盐酸( o 2m ) ，有沉淀生成，过滤，依次用5 的 碳酸氢钠洗涤，热水洗至中性，过滤得到6 a m ( 大于9 8 7 ) 。无水乙醇或d m f 和水重结晶，利用i r ，1 h n m r 和元素分析对其结构进行了表征。 2 3 结果与讨论 2 3 1 反应条件的选择 为了探索合成目标分子整个反应过程的最佳反应条件，我们对每步反应进行 了考察。 ! ! ! ! 苎查竺墨主兰竺兰查 ! 里鱼圭兰! 苎! ：! 二苎翌垒塾竺竺兰丝 2 3 1 1p e g 键合的酚 我们应用p e g 6 0 0 0 与对羟基苯甲酸为反应试剂，选择出了较佳的反应条件。 溶剂的选择 因为质子溶剂与p e g 6 0 0 0 存在竞争反应，我们一开始就没有应用质子溶剂， 把范围限制在非质子溶剂内，醚类溶剂如乙醚不能溶解p e g 6 0 0 0 ，我们没有选 用( 也正是这样，我们才利用这种方法来沉淀p e g 6 0 0 0 ) ，只选用了二氯甲烷、 三氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙腈试验。通过试验我们发现二甲基甲酰胺较其它三 种溶剂的沸点较高，除去较难。乙腈与三氯甲烷的极性较大，对副产物d c u 的 溶解度较大，不能较好除去d c u ，降低了产物纯度，同时二者沸点较高，价格 较贵，所以我们在此选用二氯甲烷作反应溶剂。 序号a r熔点( 0 c )产率( ) 2纯度( ) “ 6 a c 6 1 1 5 1 2 5 1 2 6 8 79 4 6 b 2 一c h 3 c 6 i 王4 1 3 2 1 3 3 7 8 9 0 6 c 4 一c h 3 c 6 i b 1 3 7 1 3 8 8 5 9 3 6 d 3 - b r c 6 h 4 1 2 9 1 3 0 8 6 9 5 6 e 4 - b r c 6 h 4 1 6 6 1 6 7 8 4 9 1 6 f 2 - 0 2 n c 6 1 1 4 1 8 4 1 8 5 6 8 9 3 6 94 0 2 n c 6 h 4 1 2 7 1 2 8 7 8 9 0 6 h 2 一c i c 6 1 - 1 4 1 8 4 1 8 5 8 4 9 5 6 i 4 c l c 6 h d 1 6 1 1 6 2 7 3 9 7 6 j 1 - n a p h t h y l 1 7 9 1 8 0 7 5 9 1 6 k 2 - n a p h t h y l 1 7 6 1 7 7 6 9 9 4 6 i 4 一c h 3 0 c 6 h 4 1 7 4 1 7 5 7 2 9 6 6 m 2 - c h 3 0 c 6 h 4 1 4 2 1 4 3 7 7 9 2 a 产率以p e g 6 0 0 0 计算 b 纯度用粗品通过高效液相色谱分析( x - - 2 5 4r i m ) ，流动相：乙腈，水( v ) = 8 0 ：2 0 反应时间的选择 我们用二氯甲烷作溶剂，采用1 的操作程序，用氢氧化钠切割后酸化后，称 西j e 师范大掌硕士学位论文p e g 支戴合成1 3 一二取代硫脲衍生物 重。对反应时间进行了选择。如表2 - 2 。 表2 2 反应时间对产率的影响 l 反应时间( h )4681 01 21 31