《动脉粥样硬化》PPT课件.ppt

,动脉粥样硬化一种慢性炎症疾病,脂源学说氧化学说细胞因子学说基因学说内皮细胞损伤学说,动脉粥样硬化的机制,动脉粥样硬化是一种复杂病理改变,不是一两种学说理论可以完全解释清楚的。,动脉粥样硬化的机制,动脉粥样硬化首先是一种慢性炎症疾病,多种危险因素导致的内皮功能紊乱是炎症的启动因子,而泡沫细胞形成的关键环节是脂质氧化,尤其是LDL的氧化修饰,而OX-LDL诱导产生的各种细胞因子,炎性介质,生物酶,受体功能紊乱等是导致炎症进一步加重发生的直接原因。,动脉粥样硬化的机制,动脉粥样硬化的炎症学说,RussellRoss(1929-1999)UniversityofWashington,USA,Atherosclerosis:AnInflammatoryDiseaseNEnglJMed,1999;340:115-126.,单核细胞,T细胞,内膜基底,内膜,平滑肌细胞,内皮细胞,巨噬细胞,正常动脉壁的结构,LDL,LDL,内皮细胞,管腔,单核细胞,巨噬细胞,泡沫细胞,内膜,氧化修饰LDL,细胞增殖、退化,RossR.NEnglJMed1999;340:115-126.,MCP-1,穿越,VCAM-1ICAM-1,粘附,SR-A,高脂血症,细胞因子,动脉粥样硬化形成过程,OX-LDL是动脉粥样硬化泡沫细胞形成的关键环节。,JudithAetal.Circulation.1995;91:2488-2496,动脉粥样硬化形成过程,核转录因子-B(NF-B)血小板衍生生长因子(PDGF)肿瘤坏死因子-(TNF-)表皮生长因子(EGF)成纤维细胞生长因子(FGF)胰岛素生长因子(IGF)血管紧张素II(AngII),内皮素-1(ET-1)白细胞介素-1(IL-1)血管细胞粘连分子-1(VCAM-1)细胞间粘附分子-1(ICAM-1)巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)单核细胞趋化性蛋白(MCP-1)组织因子(TF),参与动脉粥样硬化炎症的细胞因子,LiHetal.ArteriosclerThromb1993;13:197-204.,3weeksonatherogenicdiet,VCAM-1在家兔动脉内皮的表达,GuLetal.MolCell,1998;2:275-281.,LDL-R/MCP-1+/+,LDL-R/MCP-1/,阻断MCP-1可抑制LDL-R缺陷小鼠AS的形成,RajavashisthTetal.JClinInvest1998;101:2702-2710.,+/+,/+,/,阻断M-CSF可抑制LDL-R缺陷小鼠AS的形成,一氧化氮合酶(iNOS,eNOS)基质金属蛋白酶(MMP)15-脂加氧酶(15-LO)胶原酶(collagenase)基质降解酶(stromelysins)弹性蛋白酶(elastase),参与动脉粥样硬化炎症的生物酶,氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)氧化脂蛋白(a)ox-Lp(a)氧化极低密度脂蛋白(ox-VLDL)氧化高密度脂蛋白(ox-HDL),参与动脉粥样硬化炎症的氧化脂蛋白,清道夫受体-A1(SR-A1)CD36血小板糖蛋白b/a受体内皮类植物凝血素oxLDL受体-1(LOX-1)低密度脂蛋白受体(LDL-R)过氧化物酶激活增殖受体(PPAR)CCR2CXCR2,参与动脉粥样硬化形成的受体,动脉粥样硬化与其他慢性炎症疾病的比较,动脉粥样硬化具有一般慢性炎症的组织学特征,肉芽肿病灶纤维化淋巴细胞浸润细胞通透性升高白细胞粘附细胞坏死局部正反馈式自我促进,慢性炎症贯穿整个动脉粥样硬化过程,动脉粥样硬化早期:,EC受损,粘附分子表达增加,白细胞粘附,单核细胞趋化至内皮下,摄取OX-LDL,泡沫细胞,单核细胞粘附,淋巴细胞粘附,慢性炎症贯穿整个动脉粥样硬化过程,动脉粥样硬化中期:,白细胞粘附,单核细胞趋化,细胞因子表达增加,EC受损