（有机化学专业论文）手性有机酸盐催化酮的不对称硅腈化反应研究.pdf

- 2 , - 9 9 5 5 6 0 手性有机酸盐催化酮的不对称硅腈化反应研究 有机化学专业 研究生：刘小华指导教师： 冯小明 氰醇是合成一些多官能基化合物的重要中问体。手性氰醇还是不对称合 成中的重要手性源之一。酮的不对称硅腈化反应作为制备光学活性氰醇的直 接而有效的方法，已被广泛接受。本研究将手性有机酸盐成功应用于酮的不 对称硅腈化反应，发展了一个不对称催化反应新体系。 筛选出简单易得的 苯甘氨酸钠用于催化酮的不对称硅腈化反应，通过 反应条件优化，3 0m o l 催化剂用量，对大多数芳香酮、脂肪酮、以饱和 和以，伊不饱和酮、癌一二烷氧基酮大都获得高的收率和对映选择性，一4 5o c 条 件下，在很短的反应时间内，产物氰醇硅醚的收率高达9 9 ，对映选择性达 到9 7 e e 。 条件优化实验表明，催化剂官能团和碱金属离子对反应收率和选择性都 有很大影响。与手性碳相连的苯环也很重要，催化剂与底物之间存在 m 作 用。 加料顺序及t m s c n 用量对反应的对映选择性影响显著。当先将催化剂 和t m s c n 一起搅拌0 5 h ，反应的对映选择性由5 4 p e 迅速提高到8 1 g e ； 增加t m s c n 用量提高反应收率但降低反应对映选择性，说明催化剂与 t m s c n 的相互作用在反应过渡态中起着很关键的作用。 催化剂中含水量对反应的对映选择性也有相当大的影响。进步改进催 化剂，当以工一苯甘氨酸和n a c n 代替三苯甘氨酸钠时，在不加水的条件下， 时获得高收率和高对映选择性的问题，而且对一些底物的对映选择性也有一 定的提高，尤其是以，q 一二烷氧基取代酮类的底物，产物的g e 值可从0 增加 至8 0 。 反应完全后催化剂沉淀析出，经简单过滤后酸化中和，重结晶后三一苯甘 氨酸回收率达9 6 ，并可重新利用。 n m r 系列实验证明催化剂和t m s c n 有很强的相互作用，可能通过形成 高价硅中间体增加氰基的亲核进攻能力并控制反应的手性环境。n l e 研究显 示反应表现出了比较复杂的“s ”形状的非线性效应，暗示反应是通过较为复 杂的过渡态进行的。 关键词：手性有机酸盐，三一苯甘氨酸，酮，不对称硅腈化反应，氰醇 s t u d i e so nt h ec a t a l y t i c a s y m m e t r i c c y a n o s i l y l a t i o no f k e t o n e sb yc h i r a la m i n o a c i ds a l t s o r g a n i cc h e m i s t r y n a m e ：x i a o h u al i u d i r e c t o r ：x i a o m i n gf e n g h o m o c h i r a lc y a n o h y d d n sa r eo fs y n t h e t i ci n t e r e s ta st h e ym a yb ee l a b o r a t e d i n t oan u m b e ro fk e ym u l t i f u n c t i o n a li n t e r m e d i a t e s n 圮a s y m m e t r i ca d d i t i o no f t m s c nt ok e t o n e si so n eo ft h em o s td i r e c t , e f f i c i e n ta n dp r e v a i l i n gm e t h o d st o o b t a i nc l l i r a l c y a n o h y d r i n s o fp a r t i c u l a ri n t e r e s tt o u sw a st o e x p l o r et h i s a p p r o a c hv i at h ed e v e l o p m e n to fac a t a l y t i ca s y m m e t r i cc y a n a t i o no f k e t o n e sw i t h r e a d i l ya c c e s s i b l ea m i n oa c i ds a l t s ， 。 i nt h i sd i s s e r t a t i o n , w ed e s c r i b e dt h ef i r s te x a m p l eo fe h i r a lo r g a n i cs a l t sa s c a t a l y s t sf o ra s y m m e t r i ce y a n o s i l y l a t i o no fk e t o n e s ab r o a dr a n g eo fa r o m a t i c , q f l - u n s a t u r a t e d ，h e t e r o e y c l i c ，a l i p h a t i e a n da , a - d i a l k o x y - s u b s t i m t e dk e t o n e s c a t a l y z e db yl - p h e n y l g l y c i n es o d i u ms a l tg a v et h ec o r r e s p o n d i n gt r i m e t h y l s i l y l e t h e r so fe y a n o h y d r i n si n7 5 - 9 6 y i e l d sw i t h8 6 - 9 7 e n a n t i o s e l e e t i v i t i e su n d e r m i l dr e a c t i o nc o n d i t i o n s f r o mt h eo p t i m i z i n ge x p e r i m e n t si nt e r mo fe n a n t i o s e l e e t i v i t y , i nt h i sc a s e ，w e k n o wt h ef o l l o w i n ga st h ef a c t s b o t ht h ep r i m a r ya m i n em o i e t ya n dt h em e t a l c a r b o x y l a t em o i e t yo ft h ec a t a l y s tw e r ee s s e n t i a lf o rt h ec a t a l y t i ca c t i v i t ya n d a s y m m e t r i ci n d u c t i o n a n dt h e r ei sas t r o n g 月川e f f e c tb e t w e e nt h ec a t a l y s ta n dt h e k e t o n e s m o r e o v e r , s o m ek e yf e a t u r e sa s s o c i a t e dw i t ht h ei l s eo fl p h e n y l g l y e i n e s o d i u ms a l ts h o u l db en o t e w o r t h y w h e nt h ec a t a l y s tw a ss t i r r e dw i t ht m s c ni n t h ff o ro 5ha t3 0o cb e f o r ek e t o n ew a sa d d e d , t h ee n a n t i o s e l e e t i v i t yw a s g r e a t l y i m p r o v e df r o m5 4 t o8 0 e ea t - 2 0o ca n du pt o9 4 砒- 4 5o c i n t e r e s t i n g l y , as m a l la n a o u n to fw a t e rc o n t a i n e di nt h e c a t a l y s t w a sc r u c i a l t or e t a i n e n a n t i o s e l e c t i v i t y , a n da n ya t t e m p tt or e m o v ew a t e rc o n t a i n e di nt h ec a t a l y s tg a v e b a dr e s u l t s m o r e o v e r , i n t r o d u c t i o no fa l c o h o la sa d d i t i v e sg r e a t l yp r o m o t e d c y a n o s i l y l a t i o nr a t e s ，w i t hg r e a ti m p r o v e de n a n t i o s e l e c t i v i t yf o rs o m es u b s t r a t e s a n dc a t a l y t i cs y s t e mf r o ml - p h e n g l y c i n ea c i da n dn a c nm a k et h er e a c t i o nm o r e s t a b l ca n de x p e r i m e n t a lp r o c e d u r em o r es i m p l e f u t h e r m o r e , l - p h e n g l y c i n ec o u l db ee a s i l ya n de f f i c i e n t l yr e c o v e r e df o rr e u s e b ys i m p l ef i l t r a t i o na n da c i d i ct r e a t m e n ta f t e rt h er e a c t i o n ( c 乱9 4 r e c o v e r yy i e l d o f l - p h e n y l g l y c i n e ) af e ws i m p l en m re x p e r i m e n t ss u p p o r tt h es t r o n gi n t e r a c t i o nb e t w e e nt h e c a t a l y s ta n dt m s c hj r i d g i n gf r o mt h es p e c t r a lc h a n g e so ft m s c na n ds u g g e s t t h ep o s s i b l ef o r m a t i o no fh y p e r v a l e n ts i l i c a t es p e c i e s w ea l s od i s c o v e r e da m u l t i s h a p a dn l ew h i l ew o r k i n go nt h el - p h e n g l y c i n ea c i ds o d i u ms a l tc a t a l y z e d a s y m m e t r i ce y a n o s i l y l a t i o no fk e t o n e s an o n l i n e a re f f e c tt h a ti sb e l o wt h el i n e a r r e l a t i o nr e l a t i o n s h i pb e t w e e ne c p l o da n dc c w a so b s e r v e df r o m0t o5 0 ；a t h i g h e re ev a l u e s ，i tb e c o m e sa ( + ) - n l e t h ei n t e r v e n t i o no fm u l t i n u c l e a rs p e c i e s a sb e i n gr e s p o n s i b l ef o rt h i sn l eh a sb e e ni n v o k e d , b u tn oe x a c te x p l a n a t i o nc a l l b e g i v e y e t k e yw o r d s ：c h i r a la m i n oa c i ds a l t , l - p h e n y l g l y c i n es o d i u ms a l t , k e t o n e s ， a s y n m l e t r i ee y a n o s i l y l a t i o n , c y a n o h y d r i n s 有机酸盐催化酮的不对称硅腈化反应研究 1 前言 手性是自然界的基本特征，生物体的基本组成成分蛋白质、核酸、糖、 脂肪以及绝大多数内源性生物活性物质如激素、神经递质等也都具有手性。 药物作用的分子生物学研究显示，手性药物的不同对映体往往显示出不同药 理学和病毒学特性以及不同药代动力学性质【la 】。手性化合物研发的重要性和 实用性已逐渐被人们认可【。 现在已有许多方法可以用来得到光学活性物质。经典的外消旋体拆分直 至今日仍是一种基本的常用方法；其他合成方法有从易得的天然产物为手性 原料的化学转化及提取法；也有利用酶、微生物及植物组织培养等进行的生 物转化方法。在发现与上述方法互为补充和立体选择性很高的不对称催化反 应中，化学家们已获得了巨大的成功。2 0 0 1 年诺贝尔化学奖授予从事不对称 反应研究的三位科学家，充分说明了人们对催化不对称合成方法学研究是提 供手性化合物基础的认同和赞誉。 有关过渡金属络合物催化剂的研究已有四十年的历史，但手性配体加速 的过渡金属络合物催化剂催化的不对称反应所固有的问题，如反应条件苛刻， 环境不友好以及催化剂价格昂贵且不易回收等问题一直没有得到很好的解 决。近年来，由m a c m i l l a n ，l i s t ，b a r b a s 等具有开创性的研究工作推动的手 性有机小分子催化剂以其独特的优点，使得手性有机小分子催化的不对称反 应在短时间内成为有机合成中的一个新的热点领域【2 l 。 由羰基化合物经过氰化反应所得到的氰醇是极为重要的精细化学品，经 过衍生还可得到具有广泛合成用途的化合物，如吐羟基酸，甜羟基醛，甜羟 基酮及伊氨基醇等( s c h e m e1 ) 。 同时，手性氰醇也是合成许多天然产物、生物活性物质及药物的起始原 料和重要中间体。如由苯基环己基酮的氰醇化合物制备o x y b u t y n i n1 ， o x y p h e n e y e l i m i n e2 等药物【4 l ；由乙基酮3 经腈化反应制得的氰醇是合成药物 h o 孵c o 爿拦圈 a d d i t i o no fr a - m 款詈7 名u 盍私詈：n h 2 s c h e m e l c a m p t o t h e c i a4 的重要中间体p 】。 醛酮与三甲基硅腈( 1 m s c n ) 问的不对称加成反应是制备手性氰醇直接 而有效的途径之一嘲。在尝试了不同的氰源( 如h c n 、无机氰化物k c n 、有 机氰化物b u 3 s n c n 以及t m s c n 等) 后，发现t m s c n 具有毒性低、反应活 性与化学选择性良好、产物氰醇硅醚稳定性较好等优点，从而受到广泛青睐。 汾o “轴圳昧os 砖 3 与醛相比，酮羰基发生亲核加成反应的活性相对较低，且空间阻碍大， 难以寻找到有效匹配的手性催化剂，从而限制了其不对称腈化反应的发展。 目前酮的不对称腈化反应主要还是使用手性配体与金属试剂形成活性催化剂 川。而使用手性小分子催化剂只有为数不多的几个例子，如金鸡碱衍生物和手 性硫脲催化剂，虽取得好的结果，但底物的广谱性方面仍存在问题。因此， 寻求简单而高效的催化体系仍有着重要的理论意义和应用前景。 2 睁 。巷峨旷 n萨眦 0i儿“4 r 第一章文献综述 第一章文献综述 1 催化酮的硅腈化反应消旋化合物的制备方法 1 1 h c n h 。s o , ( 浓) 1 9 6 8 年，p a r h a m 小组在研究稠环芳酮的t i f f e n n e a u - d e m j a n o v 扩环反应中 最早涉及到氰醇醚的制备，他们采用浓硫酸催化液态氰化氢对芴酮的乙烯基或 三甲基硅烯醇醚的加成反应，合成相应的氰醇醚中间体，但收率较低i s 。 此后涌现了很多催化体系制备氰醇化物，主要有l e w i sa c i d 催化剂，固体 酸碱催化剂、无机盐催化剂以及有机小分子催化剂。 4 2l e w i sa c i d 催化剂 l e w i sa c i d 催化醛酮的硅腈化反应的例子很多，e v a n s 小组、g a s s m a n 以 及g r e e n l e e 等a t 9 - t 川分别采用卜5 m 0 1 z n l 2 为催化剂完成了t m s c n 对酮的加 成反应a 研究表明，氰醇形成过程并不像早期文献报道那样是一个平衡过程， 氰醇可以高收率制各，而且该方法具有好的底物适应性( s c h e m e2 ) 【l m 。 0 f f t m s c n o t m s l i a i h 4 r 1 人r 2 丽r 1 懈n c h 2 n h 2 r 1 懈h 5 ac y c l o h e x a n o n e5 bc y c l o o c t a n o n e 6 cd o d e c a n o n e 5 d2 c a m p h o r 5 ea - t e t r a l o n e 5 f3 - m e t h y l - 3 - p e t e n o n e 5 9a c e i o p h e n a n e s c h e m e 2 他们还从热力学角度说明，选择t m s c n 而不是氰化氢进行酮的加成反 应，是因为前者具有更高的生成焓，实验结果亦证实如此【9 l 。同时，t m s c n 第一章文献综述 0 睾参衡【c n + 式公式t m s 1 m s oc n 6 78 s c h e i n e3 对酮的加成反应具有一定的立体和化学选择性。在z n l 2 催化的t m s c n 对4 叔丁基环己酮6 的加成反应中，同时得到了两种加成产物7 和8 ( s c h e m e3 ) ， 其比例为l ：9 ( 此比例可在2 5 0 c 保存2 4 h 不变) ；但在k c n 1 8 冠6 的催化 作用下，7 与8 的平衡比例为7 8 ：2 2 当反应底物为q 卢不饱和酮时，只有 1 ，2 力口成产物，而没有1 ，4 加成产物。 n o y o r i 等【l l 】采用1t 0 0 1 t m s o t f 催化t m s c n 对酮9 的加成反应，其结 果见表1 ( t a b l e1 ) 。在该反应条件下，4 叔丁基环己酮的加成产物为7 和8 的 混合物，其比例为9 1 ：9 。但对于含有杂原子的苯并毗喃酮9 9 却检测不到加成 产物。他认为t m s c n 的活性亲核试剂实际上是三甲基硅基异氰。 t a b l e1r e , a c t i o n so f t m s c na n dk e o n o sc a t a l y z e db yt m s o t f f f e n t r y t e m p , e m e ( o c h ) k e t o n e ( 9 )c y a n o h y d r i n ( ) 7 8 ，2 3 0 ，1 0 - 7 8 1 4 1 0 ，l o 3 0 ，l o 2 0 ，1 2 9 a c y c l o h e x a n o n e 9 b c y c l o o c t a n o n e 9 e2 - a d a m a n t a n o n o 9 da c e t o p h e n o n e 9 ea - t e t r a l o n e 9 f2 - c y c l o h e x e n o n e 9 0 9 4 9 9 8 8 8 8 7 3 b ! ! ! ! ! ! ge 旦里翌g 巫! ! 堡 q 4 t h el e a c t i o nw a sc a r r i e do u ti nd i c h l o r o m e t h a n ea tt h em o l a rr a t i oo f k e t o n et ot m s c n t o t m s o t f ( 1 ：l ：0 0 1 ) 63 - c y a n o i - t r i m e t h y l s i l y l o x y c y c l o h e x a n e a sb y - p r o d u c ti n6 y i e l d s i n g h d 、组【1 2 1 采用三氟甲磺酸铱催化1 m s c n 对酮的加成时，反应不发生； 三氟甲磺酸铜作催化剂时，在二氯甲烷中反应很慢，当溶剂改用乙腈时，反应 迅速。筛选发现5t 0 0 1 的三氟甲磺酸铜的产率最高，而其它无机铜盐如c u c h 4 第一章文献综述 则无此效果。 a c h i l l e 小组【1 3 a 对小杂取代酮l o 的硅腈化反应进行了专门研究( s c h e m e 4 ) 。对催化剂、溶剂等反应条件进行了系统优化，发现l n b r 3 是有效的催化剂， 二氯甲烷是最合适的溶剂。0 im 0 1 催化剂用量，t m s c n 与吐甲氧基苯乙酮 反应3 小时即可得到理想收率。将该反应应用于其他n 一杂取代酮的硅脖化反 应亦取得良好效果。 r ，弋眦j 鲁跸x 1 0 r l = p h ，r 2 = h ，x = m e o 进一步的机理研究表明，h l b r 3 对邻位杂取代酮表现出高于末取代酮的催 化活性，主要是邻位杂原子与铟离子之间存在邻基参予作用的结果1 3 b 】。核磁 共振研究也证实，t m s c n 与i n b r 3 之间不存在氰基交换作用，而氰基n 原子 与铟之间存在配位关系，i n b r 3 既与酮羰基配位，又把t m s c n 缚捉在反应活 性位点的周围，从而使i n b r 3 在很低的用量下表现出优异的催化效能。反应过 渡态如图所示( s c h e m e5 ) 。 x l c l i 埠氓。 s c h e m est r a n s i t i o ns t a t eo f l n b r 3c a t a l y z e dc y a n o s i l y l a t i o no f c t - h e t e r o - k e t o n e s 除了上述金属化合物外，还有以c u ( o t f ) 2 1 4 1 、s n c h t l 5 】、b f 3 0 e t 2 1 6 1 、 t i c h t l 5 , 1 7 1 、a i c l 3 i l s l 、n i c l 2 1 1 9 1 、c o c l 2 1 1 9 】等为催化剂的报道，其中以l i 为中心 金属催化剂的报道最多。 j e n n e r t 2 0 l 采用高氯酸锂( l p d e ) 和四氟硼酸锂( l t f b ) 的有机溶剂催化 t m s c n 对酮1 1 的加成( s c h e m e6 ) ，在比较了不同的催化剂如y b ( o t t ) 2 、 z r c h 、k c n 1 8 冠6 、b i c l 3 、z n l 2 、l p d e 、和l t f b 对产物收率的影响之 5 第一章文献综述 后，发现采用l p d e 或l t f b a ( l e f b 的c h 3 c n ) 时收率最高，且对底物的普 适性较强，结果见表2 ( t a b l e2 ) 。对于芳香酮，当对位有推电子取代基时， 有利于反应；而有供电子取代基时不利于反应。另外，有氨基、羟基等官能基 团存在时反应严重受阻。 + 一n 一啦s 1 1 s c h e m e 6 t a b l e2e f f e c to f l p d ea n dl t f b ao nt h ec y a n o s i l y l a t i o no f c a r b o n y lc o m p o u n d s ： e n t r y k 8 t 0 ”x 1 1 r 兰塑型 l p d e l t f b a ll l ahh9 51 0 0 2l l bh c l - i s9 8 ( 7 7 ) 9 2 3 1 1 cf c h 3 9 41 0 0 4l l dc l c h 39 3 ( 8 7 ) 1 0 0 5l l eb rch，86 9 9 6l l f n 0 2c b1 0 0 ( 8 5 ) 1 0 0 7 1 1 9 n 0 2c h 2 b r 1 0 01 0 0 8 l l h n h 2 c h 3 1 矿1 5 91 1 j c h 3 ( 4 c h 3 6 44 7 1 0 1 1 jc h 3 ( 3 c h 3 n or u f f4 9 l l 1 1 ko h c h 3 3 0 n o l i r a 1 2i i ihp h1 46 1 1 3l l m c h 3 p h6 1 5 5 1 4l l n 、j r h 2 p h矿10 4 c o n d i t i o n s ：k e 幻n e ( o 2 - 0 5m m o d , 1 m s c n ( o 3 - 0 61 1 1 1 1 1 0 i ) 3 ml p d eo f3 ml t f b a r f bi na c e t o n r r i l e , 0 4m 1 ) ，2 5o c 6 d e t e r m i n e db y1 hn m r , mp a r e n t h e s e s , y i c l d o b t a i n e du n d e ri d e n t i c a lc o n d i t i sw i t hz n l 2 ( 1 5m 0 1 ) i nc h 2 c 1 2 。c o m p l e xm i x t u r ei n t h ep r e s e n c eo fz n l 2 4 t h r e ep r o d u c t sw e f o r m e d m3 1 o v e r a l ly i e nr e s u l t i n gf r o m s i l y l a t i o no f t h eh y d r o x y lg r o u p a n d c y a n o s i l y l a t i o no f 也es t a r t i n ga n di n t e r m e d i a t ek e t o n e s 6 第一章文献综述 s e n a n a y a k e 小组f 2 l 】采用烷氧基锂催化酮1 2 的非对映选择性硅腈化反应。 他们首先研究了1 8 c r o w n 6 k c n 体系对樟脑酮1 2 硅腈化反应，发现该反应 速度慢，且1 8 一c r o w n - 6 价昂有毒，受此启发，他们拟采用价廉无毒的聚醚多 元醇代替1 8 一c r o w n 一6 。系统考察了三聚乙二醇的单甲醚( t g m m ) 、双甲醚 ( t g d m ) 等与k c n 、n a c n 以及l i c n 组合体系的催化性能，发现t g m m 与 l i h 或n - b u l i 在t h f 中形成的锂盐溶液能有效催化x 的硅腈化反应，获得定 量的转化率及9 6 ：4 的非对映选择性，对其他位阻酮和非位阻酮都能高收率高 选择性地发生硅腈化反应；而t ( m m 的钠、钾、镁盐不能催化该反应。 杀勘 s c h e m e 7 t g d mt g m m li t g m m f i g u r e l 所得产物用r e d - a i 还原后再转化为曝唑啉酮进行x - r a y 分析，表明 7 6 + l 第一章文献综述 t m s c n 对樟脑酮的亲核加成主要发生在环内面，进一步研究给出了反应机 理，解释此催化过程，如s c h e m e8 所示。 2 0 0 5 年，o h k u m a q 、组瞄】发现l i c i 能高效地催化醛酮的硅腈化反应，反应 可在无溶剂条件下进行，室温条件下，底物，催化剂可达到1 0 0 一1 0 00 0 0 ，在数 小时内就能几乎定量的得到加成产物。当底物，催化荆为5 00 0 0 时，反应t o f 值可达到2 80 0 0h 1 ，反应完全后生成的氰醇硅醚可通过减压蒸馏纯化。此催 化体系同时还有很强的底物广普性，不失为醛酮硅腈化反应的一个极为有效的 方法。 r 十r 3 s c n u c i c a t r ，儿酽+ r c n 葡i ；而磊 t 3 1 3 a ：r 1 = c e h s ；r z = h c ：ro = 2 - c i c 6 h 4 ；r z = h e ：r 目4 - c h 3 0 c e h 4 ；r z = h g ：r 。g2 - n a p h t h y l ；r = h i ：ro = 【e ) 丹c 5 h 1 i c h = c h ；r z = h k ：r 。= c y c o - c 6 h 1 0 ；r z = h m ：r l = c s h 5 ；r 2 = c h 3 1 4 ：r 3 s i = ( c h 3 ) 3 s i t 5 ：r 3 s i = t - c 4 h 9 ( c h 3 ) 2 s i b ：r 1 = 牝h 3 c 6 h 4 ；r 2 = h d ：ro = 4 - c i c 6 h 4 ；r h r 1 = 4 - c f 3 c 6 h 4 ；r z = h h ：r 。= ( e ) - c o h s c h = c h ；r z = h j ：r = n - c r h l 5 ；r z = h t r o ；t c 4 h o ；r z = h i 1 ：r 1 = f c 4 h g ；r 2 = c h 3 s c h e m e 9 t a b l e 3 c y a n o s i l y l a t i o no f a l d e h y d e sa n dk e m n e sc a t a l y z e db yl i c l a 8 笙二童窭堕堡堕 4 u n l e s so t h e r w i s es t a t e d , r e a c t i o n sw e r ec o n d u c t e du s i n g1 0m m o lo f l 3a n do n e e q u i vo f r 3 s i c ni nt h ep r e s e n c eo f l i c ! a d d e d 硒at h fs o l u t i o n ( 2 4 - 6 0m m ) ，a t2 0 - 2 50 ( 2u n d e r i v c n t - f r e e c o n d i 如邶。s u b s t r a t e c a t a l y s t m o l a r r a t i o 。d e t e r m i n e d b y g c o r l h n m r a n a l y s i s t h ei s o l a t e dy i e l di si n d i c t e di np a r e n t h e s e s 4r e a c t i o nu s i n g1 0 8g0 0 lm m o | ) o f l 3 a w i t h l i c ia d d e d 私a o 3 1 m t h f s o l u t i o n r e a c t i o n u s i n 9 5 3 9 ( 5 0 m m o l l o f l 3 a ， n o ti s o l a t e d 81 3e q u i vo f t m s c nw a su s e d 4 n oc o n j u g a t e da d d i t i o n p r o d u c tw a so b s e r v e d b y1 hn m ra n a l y s i s u s eo f 5m m o lo f1 3w i t hl i c ia d d e d 硒at h fs o l u t i o n ( 0 2 0 - 0 2 2m ) 作者对反应机理也做了一些研究，l i c l g 溶于许多极性有机溶剂，可提供 有亲核能力的c r ，作为亲核性的催化剂与t m s c n 形成的五价硅化合物1 6 l i ( c h 3 ) 3 s ic l c ) 1 作为反应活性中间体( 如s c h e m e1 0 ) ，1 3 cn l m t 研究发现， 将l i c i 力w 入到t m s c n 中，以哪磊为溶剂，在占= 1 9 3 的位置出现一个新的甲 基峰，j = 3 0 2 的位置没有( c h 3 ) 3 s i c i 的峰，证实了新的多价硅中间体的存在。 。+ 俐n 2 叱争胁h 3 l i + 侣 c l c h 一一 9 1 3 双功能和双活化催化剂 配体加速的有机金属络合物催化的硅腈化反应也有很多例子，f e g 小组 还发展了双活化法和n - o 偶极双功能基配体，并成功运用到酮的硅腈化反应 中。 f e n g d 、组田1 在双功能基概念下合成出带有0 偶极双功能基配体c f i g u m 2 1 ，并将其成功应用于酮的硅腈化反应。由脯氨酸衍生的取代脯氨醇氮氧 化物1 7 a ，在温和条件下催化酮的硅腈化反应，取得良好的分离收率 当采用更廉价制备的氮取代- - 7 , 醇胺氮氧化物1 8 时，发现它的催化性能 与1 7 相当。机理研究表明，氮氧化物1 7 、1 8 与n ( o 疋r ) 4 的络合物是作为双 功能基催化剂参与该反应的。 1 7 ar = 2 - p y d d i n y l 1 7 br = 3 - p y r k l i n y l t 7 ur = 2 - m e m o x y p h e n y l 1 7 dr = p h e n y l f i g u r e 2 o b n n ( c h 2 c h 2 0 h ) 2 t 8 f e n g d 、组洲还发展了双活化法，并成功运用到酮的硅腈化反应中该催 化剂体系用量很低，3t 0 0 1 1 9 和3m 0 1 2 0 ( f i g u r e3 ) 就可以高效地催化脂肪 酮、芳香酮、位阻酮、卢不饱和酮和杂环酮，高产率、高化学选择性地制 备相应的氰醇硅醚，收率高达9 9 f i g u r e 3 9 靶洲 仃 r 、 *臼 第一章文献综述 1 4 非均相催化剂 固体酸碱也被用于催化醛酮的硅腈化反应。i z u m i d , 组 2 5 】首先详细研究了 各种固体酸催化作用，发现a 1 3 + 、f e 3 + 、s n 4 + 等离子交换高岭石( a i m o n t 、 f e m o n t 、s n m o n t ) 能有效的催化2 一庚酮的硅腈化反应，0o c 条件下仅需1 0r a i n 就能得到对应的氰醇硅醚。作者推测反应是通过高岭石的强酸性的质子作用点 活化羰基加速反应的进行。质子性超强酸c f 3 s 0 3 h 和其与t m s c n 反应制备的 c f 3 s 0 3 s i m e 3 在2 庚酮的硅腈化反应中表现出了相当的催化活性，说明当以 c f 3 s 0 3 h 为催化剂时，反应开始就生成了真正的催化剂c f 3 s 0 3 s i m e 3 参与催化 反应。依次类推，强酸性的高岭石也可能与t m s c n 反应生成m e 3 s i + 类似l e w i s a c i d 的活化位点活化羰基，s c h e m e1 1 是此类固体酸催化酮的硅腈化反应可能 的催化循环。 h + 7 7 7 7 7 7 - m i m o r i l l o n i r e 3 s c “n 卜h c n m ：。s i + x 。m v 喜 m 。挪。人m 。皇 s c h e m e1 1r e a c t i o nm e e b a m i s mo f m o n t m o r i l l o n i t e - c a t a l y z e de y a n o s i l y l a t i o no f c a r b o n y lc o m p o u n d s 在固体碱催化剂的筛选中发现，c a f 2 、c a o 、m g o 和羟磷灰石h a p 也能 有效的催化2 庚酮的硅腈化反应，可能的反应机理是认为催化剂的碱性位点 与硅配位形成多价硅，增加了氰基的亲核能力，硅氰键断裂，氰基加成到羰基 碳原子上。s c h e m e1 2 是固体碱对亲核试剂t m s c n 的活化示意图。 对于“伊不饱和酮的硅腈化反应，固体酸碱催化剂的性质决定了加成产物 的类型。当使用固体酸催化剂，如a 1 m o n t 、f e m o n t 、s n - m o n t ，主要发生 l ，4 加成，得到l ，4 加成的烯醇硅醚；若使用固体碱催化剂，如h a p 、c a o ， 第一章文献综述 则以1 ，2 - 加成产物为主。 r 筘l 墨积 + x 1 x - r 小x r 。】2 。 x - = f - 。r c o o 。h m p a d m s o a + b + ? f ，f f ，f ， a + ：c a t i o ns i t e f ：a n i o ns i t e ( f - ，o h , p 0 4 3 ，呐 s c h e m e1 2a c t i v a t i o no f m c ，s i c n 伽s o l i db 跳 f c n g 小组 2 6 1 在实验中发现k 2 c 0 3 对于催化醛酮的硅腈化反应也是很有效 的非均相催化剂。在优化的反应条件下，k 2 c 0 3 可以高效地催化各种醛酮的加 成反应，只用2 0m i l l 到2 4h 就能以6 2 9 9 的分离收率制备相应的氰醇硅醚。 另外，非均相催化剂的应用，使得反应的后处理变得简单，仅需要简单过滤就 可将催化剂除去。 k a n t a m 小组鲫将二胺固载在中孔性材料( m p e d a ) 上作为固体碱催化羰 基化合物的硅腈化反应也取得了中等的收率，此固体碱催化剂可以多次循环而 不降低反应活性。作者还提出了双活化的反应机理，如s c h e m e l 3 所示。二胺 的一个氮原子上的孤对电子用于活化硅腈，另一个氮原子的孤对电子活化羰基 m e 3 s i c n i s c n 一i 0 l 畋r 1 7 、o “s i m e 。一努3 一：韭 s c h e m e1 3a p l a u s i b l em e c h a n i s mf o rt h ec y a a o s i l y l a f i o no fc a r b o n y lc o m p o u n d sb yt h e d i 锄i i l o f h n c t i o i l i dm e s o p o r o u sm a t e r i a l 1 2 nts：帜吖 第一章文献综述 的亲核位点，从而实现对羰基化合物的加成反应。 1 5 有机小分子催化剂 有机小分子催化剂用于醛酮的硅腈化反应也有了很大的发展。f e n g 小组 口8 8 懈季胺盐2 1 和- d 偶极2 2 组合用于催化酮的硅腈化反应( f i g u r e4 ) ，取 得了很好的结果。在比较低的催化剂用量条件下，2 5m 0 1 2 1 和2 5m o l 2 2 对大多数的脂肪酮、芳香酮、位阻酮、晖卢不饱和酮和杂环酮都能有效催化得 到相应的氰醇硅醚，收率8 0 9 9 。 f i g u r e 4 此外，f e n g 小组【2 s 6 】还发展了新的简单有效的酮的硅腈化消旋体的制各方 法，即仅需要5t 0 0 1 酚类氮氧化合物为催化剂，就能以良好收率获得氰醇硅 醚的消旋化合物，适用于各种脂肪酮、芳香酮、杂环酮和位阻酮。室温反应且 在数小时内即可获得高收率的氰醇硅醚，该方法具有较强的适用性。 四甲基胍被认为是最强的有机碱，对醛酮的硅腈化反应也是高效的催化剂 1 2 9 1 。o 1t o o l 的催化剂在无溶剂条件下催化各种酮的硅腈化反应，可高收率 的得到相应的氰醇硅醚。反应完后四甲基胍与t m s c n 生成的胍盐结晶析出，