（农药学专业论文）超高效磺酰脲类除草剂烟嘧磺隆的合成研究.pdf

超高效磺酰脲类除草剂烟嘧磺隆的合成研究 摘要 本论文研究磺酰脲类除草剂烟嘧磺隆的合成路线，确定了合成较 佳工艺条件。 本论文合成四个中间体：n ，n - 二甲基2 氯烟酰胺、n n 一二甲基2 一 巯基烟酰胺、2 一胺基磺酰基- n , n - 二甲基烟酰胺和【3 n ，n 一二甲基氨基 羰基 2 一吡啶基 磺酰基胺基 一甲酸乙酯，讨论了反应条件对各自反应 收率的影响，优化了工艺参数，并利用核磁和质谱谱图对中间体和烟 嘧磺隆进行了结构表征。 本论文采用碳酸酯路线合成了目标产物烟嘧磺隆，避免使用剧毒 的光气，更有符合环保要求。 关键词：除草剂，磺酰脲，烟嘧磺隆，绿色环保 s t u d y0 ns y n t h e s l so ft h e h i g h a c t i v i t y n i c o s u l f u r o no fs u l f o n y l u r e ah e b i c i d e a b s t r a c t t h i st h e s i si sa b o u tt h es t u d yo ft h ep r e p a r a t i o na n dp r o d u c t i o n p r o c e s so fs u l f o n y l u r e ah e r b i c i d a ln i c o s u l f u r o n i nt h i st h e s i s ，t h es y n t h e s i so fas u l f o n y l u r e ah e r b i c i d a l ，n i c o s u l f u r o n ， w a sp e r f o r m e da n dt h eo p t i m a lc o n d i t i o nw e r ei n v e s t i g a t e di n c l u d i n g2 - c h l o r o n n d i m e t h y l n i c o t i n a m i d e ，2 - m e r c a p t o - n , n - d i m e t h y l n i c o t i n a m i d e ，n ， n d i m e t h y l - 2 - s u l f a m o y l n i c o t i n a m i d e ，e t h y l3 - ( d i m e t h y l c a r b a m o y l ) p y r i d i n 一 2 - y l s u l f o n y l c a r b a m a t e t h ei n f l u e n c eo f r e a c t i o nc o n d i t i o n s o nt h er e s u l to f e a c hi n t e r m e d i a t ew a ss t u d i e da n dt h et e c h n i c a lp a r a m e t e rw a so p t i m i z e d t h es t r u c t u r e so f t h ep r o d u c t sw e r ec o n f i r m e db y1 h n m r a n dm s s p e c t r a n i c o s u l f u r o nw a ss y n t h e s i z e dw i t ht h ec a r b o n i ca c i de s t e rr o u t ea v o i d i n g t h es e v e r et o x i cp h o s g e n ei nt h et h e s i s ，w h i c hi sm u c hs u i t a b l et ot h ed e m a n do fe n v i r o n m e n t a l l ya n db e n i g nc h e m i s t r y k e y w o r d s ：h e r b i c i d e ，s u l f o n y l u r e a ，n i c o s u l f u r o n ，b e n i g nc h e m i s t r y 浙江工业大学硕士学位论文 第一章前言 1 1 除草剂的概况和发展趋势 全球农药市场持续增加，农药市场销售额高达3 0 0 亿美元左右，比较19 8 0 年增长1 2 。其中除草剂为1 5 0 亿美元左右，占5 0 ，年增长1 2 。随着中 国农业现代化的发展和农业劳动力的逐步转移，栽培耕作方式趋向于规模化 和集约化，对农药的需求量显著增加。其中除草剂近年来的增长率远高于杀 虫剂和杀菌剂发展水平，约占到农药产量比重的1 3 。 目前全世界生产的除草剂品种多达3 0 0 多个，总的趋势是向着高效、低 毒、选择性强，以茎叶处理剂杀草谱广的方向为主流，归纳起来有如下特”。 剂型的多样化。近年来，市场上出现了控制释放剂、高浓度颗粒剂、胶 悬剂、大粒剂等新剂型。可以说，一种好的药剂要取得成功，一半在于制剂 的研究。 使用方法多种多样。使用技术是发挥药效的关键问题。目前喷雾方式的 革新，施药器械的改进，以及用药方法的完善、可以用最少的药剂发挥最大 的除草效果。 使用面积迅速扩大。随着耕作方式由人力、畜力向机械耕作方式转变， 劳动力的减少，杂草危害加剧，农田化学除草的面积也在迅速扩大增长速度 快。以美国为例除草剂销售量1 9 8 4 年上升到农药总量的6 6 。其后由于引人 超高效除草剂酰脲类及其他化合物，用量有所下降，但仍超过杀虫剂、杀菌 剂。 混用与增效剂的普及。为了取长补短，使用方式日益趋向除草剂之间、 除草剂与其他农药问的混用及增效剂的应用。这样能降低用量，提高和延长 药效，降低残留，增强对气候条件的适应性，扩大杀草谱，提高对作物的安 全性。 浙江工业大学硕士学位论文 1 1 1 国际除草剂市场概况 进入9 0 年代以来，世界农药市场增长势头趋于减缓，呈波浪形平稳发展。 但其中除草剂市场一直呈上升趋势。目前除草剂、杀虫剂和杀菌剂的市场比 例大致维持在5 ：3 ：2 的状态。按1 9 9 4 年统计，销售额最大的除草剂类型依次 为三嗪类( 1 1 7 7 ) 、酰胺类( 9 8 9 ) 、磺酰脲类( 9 6 2 ) 、咪唑啉酮类( 6 8 9 ) 、 脲类( 5 7 7 ) 、氨基甲酸酯类( 5 5 4 ) 。估计到2 0 0 0 ，农药市销售额可高达 2 9 9 3 5 亿美元。磺酰脲类占市场份额最大，为1 0 2 ，其后依次是三嗪类、 酰胺类、咪唑啉酮类和氨基甲酸酯，分别占l o o 、8 7 、7 5 、4 7 【2 】。 1 1 2 国内除草剂概况 据统计，2 0 0 4 年我国农药生产能力约9 4 万吨q z ，产量8 6 9 6 万吨，2 0 0 4 年我国农药行业销售额4 6 8 8 8 亿元，实现利润1 9 2 亿元。进口农药2 8 万吨， 金额1 4 7 亿美元；出口农药3 9 1 万吨，金额1 1 8 6 亿美元。 2 0 0 5 年1 9 月，我国农药总产量达到7 8 2 万吨，同比增长1 5 1 ，其 中杀虫剂3 3 0 万吨，杀菌剂8 4 万吨，除草剂2 2 5 万吨；出口农药3 2 3 万吨， 出口额为1 2 亿美元。未来十年全国化学除草面积可能会增加o 3 1 亿亩口1 。 表1 - 12 0 0 4 年我国农药消费情况( 万吨) 从表卜2 可以看出，1 1 2 月，农药进口数量为3 6 7 万吨，上升3 2 9 9 ； 用汇1 8 2 亿美元，上升2 4 0 1 。出口4 2 8 6 万吨，上升9 4 5 ；出口金额为 1 4 0 2 亿美元，上升1 8 0 8 。就其中的具体品种来看，非零售包装杀虫剂的 出口1 1 8 2 万吨，下降7 8 7 ；出口额为4 4 7 亿美元，上升5 4 0 。非零售 包装杀菌剂的出口6 0 5 万吨，上升9 5 0 ；出口额为2 5 6 亿美元，上升 2 2 7 4 。非零售包装除草剂出口1 9 3 2 万吨，出口额为5 5 8 亿美元，分别增 长1 5 8 2 和2 2 8 7 。农药出口产品结构得到改善，杀虫剂出口的主导地位已 浙江工业大学硕士学位论文 被除草剂所取代【4 1 。 表卜22 0 0 5 年1 1 2 月国内主要农药进出口销售统计( 万美元) 从表1 3 可知，除草剂与2 0 0 4 年同期增长了1 9 9 ，除草剂在进出口增 长速度是最快，市场的潜力巨大。 表1 - 32 0 0 5 年1 1 1 月主要农药产品的产量 1 2 磺酰脲类除草剂概况 目前世界除草剂的开发特点为选择性高、作用机理独特、安全高效、利 于轮作等等。针对杂草和作物代谢机理之间的差异开发多种酶抑制剂，如乙 酰乳酸合成酶抑制剂、乙酰辅酶a 羧化酶抑制剂等。乙酰乳酸合成酶( a l s ) 抑制剂属内吸传导型除草剂，通过抑制植物( 杂草) 的a l s ，破坏蛋白的合成， 最终导致植物( 杂草) 死亡。该类抑制剂主要有4 类：磺酰脲类、咪唑啉酮类、 三唑并嘧啶磺酰胺类和嘧啶水杨酸类。 浙江工业大学硕士学位论文 1 2 1 磺酰脲类除草剂创制过程5 】 c l 蛋蒯o m ：髻s 。：o ： 孕s 粤嚣一纱s 叫愚器， 刚9 5 7 弋rc 1 9 5 7 j 瓜9 n 彳c h s 厂 9j n c h 。 卜s 0 2 n h c n h - - ( 庐一 卜s 0 2 n h c n h 弋 “ n o “ n _ f ( 1 9 7 5 ) c h 3 g ，( 1 9 7 6 )c h 3 n c i n 1 0 m g l 。 作用机理与特点内吸传到除草剂：烟嘧磺隆可以被植物的茎叶和根部吸 收并传到，通过抑制植物体内乙酸乳酸合成酶，阻支链氨基酸如基氨酸，亮 氨酸与异亮氨酸合成进而阻止细胞的有丝分裂，使敏感植物停止生长。杂草 浙江工业大学硕士学位论文 受害症状为叶心变黄、失绿、白化，然后其它的叶片由上到下一次变黄。 般在施药后3 4 天可以看到杂草受害症状。 2 1 3 剂型与应用 1 0 】 日本石原公司就烟嘧磺隆在国内申请了中国专利c n 8 7 1 0 0 4 3 6 ，并在国 内登为玉米类农药，登记号位l s 9 3 0 2 4 。其4 烟嘧磺隆悬浮剂，商品名为 玉农乐。 杜邦公司将烟嘧磺隆与玉米磺隆按l ：1 混合使用，以商品名 u i t i m ( d d x - 7 9 4 0 9 ) 在加拿大用于玉米田除草。 其他的值得实验的的复配组合有烟嘧磺隆+ 黄草酮、烟嘧磺隆+ 莠去滓、 烟嘧磺隆+ 草腈津、烟嘧磺隆+ 百敌草以及烟嘧磺隆+ 玉米磺隆+ 莠去滓：巴斯 夫公司推出商品名为c e l e b r i t y ( d g ) 的复方制剂百敌草+ 复吡草腙+ 烟嘧磺隆； 杜邦公司推出了商品名为a c c e t n g o l d 的制剂二氯毗啶( c l o p y r a l i d ) ，咪唑 磺草胺+ 烟嘧磺隆+ 玉米磺隆。 不同的玉米品种对烟嘧磺隆的敏感性有差异，其安全顺序为马齿型) 硬 质玉米) 爆裂玉米) 甜玉米。一般玉米l o 叶期前及1 0 叶期对该药敏感。甜 玉米或爆裂玉米对该型玉米剂的敏感。对后的小麦、大蒜、向日葵、马铃薯、 大豆等无残留药害。 烟嘧磺隆防止的杂草谱广：稗草、龙葵、香薷。野燕麦、问荆、篙属、 苍耳、狗尾草、金狗尾草、狼把草、马唐、牛筋草、野黎、水刺正、针荠菜、 风花菜、刺儿菜等一年生的杂草和多年生的阔叶杂草。对黎，小黎，地肤、 芦苇等亦有较好的药效。 使用技术：施药时期为玉米苗后3 、5 叶期，一年生的杂草2 4 叶期， 多年生的杂草6 叶期以前，大多数杂草出齐时，除草效果最佳，而且对玉米 也安全。杂草小，水分好的时烟嘧磺隆用量低；杂草较大，干燥条件下，用 高量。烟嘧磺隆不但有较好的茎叶处理活性，而且有土壤的封闭杀草作用， 因此施药不能过晚，过晚杂草大，抗性增强。在水分、空气温度适宜的时候， 有利于对杂草的对烟嘧磺隆的吸收和传导。长期的干旱，低温和空气的相对 湿度低于6 5 时不宜旋药。一般应选用早晚气温低、风小的施药。干旱时施 浙江工业大学硕士学位论文 药最好加入表面活性剂。长期的干旱如近期有雨，待雨后田间的湿度改善后， 再施药或有灌溉的条件的后在施药；尽管施药时间拖后，但除草的效果不雨 前好。施药6 小时下雨，对药效无明显的影响。 使用方法玉米苗后施用，使用剂量通常在3 5 7 0 9 亩，4 的烟嘧磺隆在 我国的每亩推荐使用量为：5 0 i 0 0 m i 。为减少用量、降低成本，扩大杀草谱， 可以与2 4 滴的丁酯和莠去津混和使用。 2 1 4 降解机理【l l 】 o c h 3 c h 也 h c o n o c h 3 n h 庐o h n o c h 3 图2 - 烟嘧磺隆在植物体内代谢过程 葡萄糖 磺酰脲类除草剂主要微生物降解和化学水解，烟嘧磺隆也不例外，它可 以在和土壤发生离子化和化学水解反应。土壤的温度、湿度影响烟嘧磺隆在 土中微生物和酶的活性，从而对微生物的降解速度产生影响。烟嘧磺隆降解 在植物体内和土壤降解具体的过程如图2 1 和图2 2 所示。 o 浙江工业大学硕士学位论文 阿州洲3 k p s 0 2 n h c o n h 3 h 3 l o c h 3 h 3 1 4 c 0 2 土壤束缚残留 图2 2 烟嘧磺隆在土壤中的降解过程 2 2 烟嘧磺隆的合成文献综述 。c h 。 、 = 。 h 2 n o c h n 飞 n 弋 b c h 3 o c h 3 n 弋 h 2 n 飞汐 n 弋 o c h 3 根据文献报道，烟嘧磺隆的合成有以下三种合成路线：氨基甲酸酯法、 异氰酸酯法、氯羰基胺法。 2 2 1 氨基甲酸酯法 氨基甲酸酯法有两种方法：一是吡啶磺酰胺先与碳酸酯反应。生成的产 物与氨基嘧啶，再与吡啶磺酰胺反应得到烟嘧磺隆，二是氨基嘧啶先与碳酸 酯反应，生成的产物再与吡啶磺酰胺，得到烟嘧磺隆。 方法a ，由吡啶磺酰胺( a ) 先于二烷基( 芳基) 碳酸酯( 或相应的氯 甲酸酯) ( b ) 在碱性条件下反应生成烷基( 芳基) 黄酰胺基甲酸酯( c ) ，然后 再与氨基嘧啶( d ) 反应制得。反应在碱性的存在下，选择适宜的溶剂如二嗯 烷、四氢呋喃、乙腈等回流进行。反应温度在2 0 1 0 0 之间，反应时间在 0 1 2 4 小时内“4 “。 c 参 z 、氛n h 赴 洲 叱 主； 叭 水 洲 叫 否i 删 h 肋 渤 叫 叫 g l x l 浙江工业大学硕士学位论文 o 0 1厂飞丫，u 、n ， + 一，岂o r z l n 人。o ：r ： ( b ) ( c ) 3 几v 7 + n 乡、s o ；n h g r 2 ( c ) 8 ，o c h 3 n - - - - - h 2 n +( i ) n ( d ) o c h 3 其中： r 1 ，= c h 3 0 r 1 ，= c i ，b r r 2 = c h 3 r 2 = c h 3 方法b ，由氨基嘧啶( e ) 先与二烷基( 芳基) 碳酸酯( 或相应的氯甲酸酯) ( b ) 在碱性条件下( 如吡啶，氢化钠) 反应生成烷基( 芳基) 氨基甲酸酯， 反应在适宜的溶剂( 如四氢呋喃) 中进行，反应温度在2 5 6 5 之间，反应 时间1 2 3 6 小时。烷基( 芳基) 氨基甲酸酯( f ) 再与吡啶磺酰胺( a ) ，在适 宜的溶剂( 如二恶烷，乙腈) 中反应，然后用酸液酸化制得烟嘧磺隆。反应 温度在2 0 1 0 0 。c ，反应时间在0 1 2 4 小时内，收率8 3 7 i 卅1 们。 f ，n ? 洲3rn ? 洲。 r 1 c o r z + 削飞。夕一r 2 0 岂n h ) n 弋 h ，凸、 o c h 3o c h 3 ( b ) ( d )( e ) 3 o | 八1 j + n 予、s o ：n h 2 ( a ) o 【in o c m r 2 0 c n r 2 0 c n h 弋，彦皿( i ) 弋彦骂( ) n _ 。 ( e ) 、o c h 3 其中 r 1 , = c h 3 0r 2 , = c h 3 r 1 ，= c i ，b r r 2 , = c h 3 qj 2 。泛： 浙江工业大学硕士学位论文 2 2 2 异氰酸酯合成法【1 9 】 根据文献，异氰酸酯合成法有两种合成方法：第一种是由氨基嘧啶先与 光气反应，生成对应的异氰酸酯再与吡啶磺酰胺反应，得到烟嘧磺隆；第二 种是p h , l 啶磺酰胺与光气反应，生成对应的异氰酸酯再与氨基嘧啶反应，得 到烟嘧磺隆。 方法a ，2 - 氨基一4 ，6 一二甲氧基嘧啶( e ) 在适宜的溶剂( 二氯乙烷， 乙酸乙酯) 中，三乙胺存在下，与光气反应，得到嘧啶异氰酸酯( f ) 。嘧啶 异氰酸酯( f ) 与毗啶磺酰胺( a ) 反应制得烟嘧磺隆。反应温度o 1 0 0 。c ，反 应时间在0 t 2 4 小时，收率8 5 5 。 ，o c h 3 o c h 3 n o 。，n h 2 n 氐彦+ c 避c i + o c n 一一( i ) n ( f ) o c h 3 方法b ，吡啶磺酰胺( a ) 在适宜的溶剂( 如二甲苯) 中与光气反应生成吡 啶异氰酸酯( g ) ( 也可以在丙酮中，碳酸钾存在下，与丁基异氰酸酯制得) 。 吡啶异氰酸酯( g ) 再与氨基嘧啶( e ) 反应得得烟嘧磺隆( i ) 。反应温度在 0 1 0 0 。c 之间，反应时间在0 1 2 4 小时内，收率8 5 5 2 0 。 o l o r 1 八v ，臂，、八n ， 弋n 八s 。k e d l 。火s 。 ( a ) ( g ) 浙江工业大学硕士学位论文 o , o c h 3 n = 一 + h 2 n 彦( i ) n _ ( d ) o c h 3 2 2 3 氯羰基胺法【2 1 】 根据文献，氯羰基胺法共有两种方法：第一种是由氨基嘧啶先与光气反 应，生成对应的氯羰基胺再与吡啶磺酰胺反应，得到烟嘧磺隆；第二种是由 吡啶磺酰胺与光气反应，生成对应的氯羰基胺再与氨基嘧啶反应，得到烟嘧 磺隆( i ) 。 方法a ，2 - 氨基- 4 ，6 二甲氧基嘧啶( e ) 先与光气生成氯羰基胺嘧啶( h ) 。 然后再与磺酰胺( a ) 制得。反应温度在一1 0 6 0 c 之间，反应时间在0 5 2 4 小时内。 n r 洲3oo。 n = ( ! 。洲3 ，n = 式1 l h 2 h t 、力+ c i 苎c i 吒：融h n 弋) n (n ( d ) o c h 3( h ) o c h 3( d ) 。 ( h ) 。 o n o c “3 + c 俐n 弋n 乡一( i ) 一一( a ) 、。， lu ，vv 方法c ，以2 一羟基一3 毗啶腈为起始原料，在适宜的溶剂( 如d m f ) 中与 二氯亚砜反应生成2 一氯一3 吡啶腈，然后在碳酸存在下，以二甲亚砜为溶剂， 再与苄硫醇反应。然后水解得到2 一苄硫醇一3 一吡啶羧酸( m ) ，其后反应与方法 b 相同【2 9 】。 旷吖洲墨q 啦斜 弋n 入o hd m f 弋n 久 c n c 6 h 5 c h 2 s h c ik 2 c 0 3 d m s o暇洲 、n 。、s c h 2 c 6 h 5 ，气，c n 旺扭刚。蕊n a 嗍o h ：。j ( m ) ：) ) n 阻h ( c h 3 ) ：( k ) l n 火s c h 2 c 掣胴2 72 。一z 畎 方法d ，以氨基一3 一吡啶羧酸在盐酸在盐酸溶液中与亚硝酸钠在低温下制 备重氮盐，再与苄硫醇反应制得2 一苄硫基一3 一吡啶羧酸( m ) ，其后的反应与方 法b 相同【3 0 】。 o c 6 h 5 c h 2 s h ( m ) 三n 堕h ( c h 3 ) 2 ( k ) 方法e ，吡啶羧酸为起始原料，先与二氯亚砜反应生成吡啶酰氯，再与 芳香氨反应生成n 一芳香基- 吡啶酰胺，然后先后与正丁基锂，c s h , c h 。s s c h 2 c 。h 。 反应生成n 一芳香基一2 一苄硫基一3 一吡啶酰胺( n ) ，然后在碱性中水解，酸化后得 到2 一苄硫基一3 一吡啶羧酸( m ) 。其后的反应与方法b 【3 l 】。 浙江工业大学硕士学位论文 0 1 o o r 7 飞丫7 八o hs o c l 2 厂、，c l厂、，儿n h a r l + | | + | l 弋n “ 弋n h 5 等群幽( m ) ：) 而1 c ) s h 3 ) o c ：确1 2 = 1 2 ( k ) 方法f ，以2 - 氯吡啶羧酸依次用二氯亚砜，二甲胺处理得至u n , n 一二甲基2 氯吡啶酰胺。然后与碱金属的聚硫化物在水中加热回流生成吡啶聚硫化物的 金属盐，经酸化得到n ，n 。二甲基一2 一巯基毗啶胺吲，经氯气氧化得到吡啶磺酰 氯，最后经胺解得对应的吡啶磺酰胺( a ) 【”】。 躞麓哎v 氲噬o _ ：! ：7 聪：! ：7 一啦一 2 3 2n - 特丁基磺酰胺脱丁法 n 一特丁基磺酰胺用适宜的酸( 如三氟乙酸、聚磷酸( p p a ) 、对甲苯磺酸) 消除丁基得到吡啶磺酰胺( a ) 3 4 】。 o 麓八i j 7 旦，c 、n7 、s 0 2 n h b u ( t ) ( o ) 罴俄卅n 浙江工业大学硕士学位论文 根据文献，n 一特丁基磺酰胺的合成有以下不同方法： 方法a ，按照3 2 1 方法制备得到磺酰氯，在溶剂( 如c h 。c 1 。) 中与特丁 基反应，生成n 一特丁基吡啶磺酰胺( 0 ) 3 5 】。最后消去特丁基，得中间体吡啶磺 酰胺( a ) 。 o ( r 1 j 、n 7 、s 0 2 c l 型坐虬(o)一(a)ch2 c 1 2 、。7 、 方法b ，以2 一巯基吡啶羧酸为起始原料，首先在酸性条件下用甲醇酯化， 然后用氯气氧化，接着特丁基胺胺解，生成2 。特丁基胺基磺酰基吡啶甲酸酯。 该化合物再与n ，n - 二甲胺二甲基铝，生成相应的吡啶酰胺( o ) ，随后消去丁 基，得到中间体( a ) 3 6 1 。 聪o 觏删( 滁o 埭( 忿o c h 3 - o o o ( c h a ) 2 a i n ( c h 3 ) ? j h( o ) 一- ( a ) c _、。， r ， 方法c ，2 - 氯吡啶羧酸首先在酸性条件下甲酯化，生成2 氯吡啶羧酸甲 酯，然后在碳酸钾存在下，用二甲亚砜作溶剂，与苄硫醇反应得到2 一苄硫基 一吡啶甲酸甲酯。随后在乙酸中用氯气氧化，接着用特丁基胺胺解，生成2 一 特丁基胺基磺酰基吡啶羧酸甲酯( 3 7 】。其后的反应同路线b 。 m o 卧 h h 叫 弋 h m 哆即糍 叱 co hn 吣 3 b h h c n 1 p 晚 儿 s ，r1 弋旷 浙江工业大学硕士学位论文 芘。馘绽。孰q 鬟h 。 r n 7 一o c h 3 i ) c 1 2 a c o h r n 八o c h 3 弋n 5 ，人、s c h 2 c 6 h 5 2 ) n h 2 b u ( t ) 弋n 乡l s 0 2 n h b u ( t ) ( c h 3 ) 2 a l n ( c h 3 ) 2 h c l ( o ) 方法d ，吡啶磺酰氯与特丁基胺反应，生成n 特丁基磺酰胺，然后依次 与正丁基锂( 或二丙基锂镍) ，( c h 。) 。n c o c l 反应生成n ，n 二甲基一n 特丁基磺 酰胺( 0 ) ，最后消除特丁基，得中间体( a ) 【3 8 】。 r 飞1 n 蔓2 旦! 蛙 弋n 入s 0 2 c i q s 叫帆 s o 。n h b u ( t 、恙c h 3 ) 蚓2 n o c f i ( o ) 一( a )2) ( 7 ” 方法e ，2 - 苄硫基一吡啶酰氯先与醇反应生成对应的2 一苄硫基一吡啶酯 在盐酸溶液中与次氯酸钠反应得磺酰氯，然后与特丁胺反应转化成吡啶酯， 再与二甲胺反应得n 特丁基磺酰胺最后消除特丁基，得中间体( a ) 3 9 】。 o o o o o n h ( ( c h 3 ) 0 ( o ) u ( t ) 0 3 b h h c n 叼 晚 儿 s i l 汜 浙江工业大学硕士学位论文 2 3 32 - 氨基磺酰基吡啶羧酸胺化法 以2 巯基一3 氯吡啶为原料，再演算溶液中与次氯酸钠反应得3 氯吡啶磺 酰氯，再氨化得3 氯吡啶磺酰胺。然后依次在d m f 中与氰化钾反应，在与氢 氧化钠溶液中的过氧化氢反应得2 一氨基磺酰胺基一吡啶羧酸。最后依次用二 氯亚砜，二甲胺处理得到中间体( a ) 【4 0 】。 d 嬲 d 蛆附d l n 人s h 2 ) n a 。c 弋n 人s 0 2 c l弋n 人s 0 2 n h 2 v c l1 ) k c n d m f l a s 。：秽 2 3 4 吡啶亚磺酸盐氨基法【4 1 1 l 型i ) s n o h c l 2 _ 。( c h 3 ) 2 ( a ) 岔n h z ” 方法a ，n ，n 一二甲基一2 一氯吡啶酰胺与聚硫化合物反应，酸化后的n ，n 二 甲基一2 一巯基吡啶酰胺，然后与氢氧化钠反应生成n ，n 一二甲基一2 一巯基吡啶酰 胺的钠盐，依次与过氧化氢、亚磺酸钠、羟胺基o 磺酸反应，最后得到中间 体( a ) 。收率为6 9 1 7 5 8 ( n ，n 一二甲基一2 一氯毗啶酰胺计) 。 v 羹芘簿 o oo 俐7 7 墼r v l j 值1 j 、n 多s h弋n 人s n ： 弋n 乡l s o ：n a ( 薄墨 n h 2 s 0 3 h ( a ) 浙江工业大学硕士学位论文 方法b ，方法a 中所得的n ，n 一二甲基2 巯基吡啶酰胺，可与氨反应生成 n ，n 一甲基一2 一硫基毗啶胺的铵盐，经过氧化氢氧化成亚磺酸胺，然后经过次氯 酸盐氧化、浓缩，最后用酸中和得中间体( a ) ，收率为5 9 6 7 4 3 。 一_ 一孟 二。 ! 丝鱼9 星! ， 2 、h + ( a ) 方法c ，n , n 二甲基_ 2 - 氯吡啶酰胺与碱金属( 多用钠) 的硫氢化物，硫 磺，氢氧化钠和水一起加热回流生成吡啶酰胺聚硫化物的碱金属盐，再用过 氧化氢氧化成亚磺酸盐，然后与羟胺基一o 一磺酸进行氨基化反应得中间体 ( a ) 。收率为7 6 4 4 2 1 。 o o o 睡7 盖铽| 3 ：血瓣掣。 2 3 5 中间体合成路线评价与选择 n 一特丁基磺酰胺脱丁法步骤繁琐，还需要如c 6 h 5 c h 2 s s c h 2 c 6 h 5 价格昂 贵的试剂，产品成本高；2 一氨基一磺酰基吡啶羧酸酰胺化法需要剧毒的k c n 以及易燃易爆的h 2 0 2 ，给试验本身和工业化带来不安全的因素；吡啶亚磺酸 盐氨基花法中路线，反应路线的原料易得，价格便宜，且步骤少收率高但 是羟基- o 一磺酸价格太高，不利于降低成本；磺酰氯氨基化法合成路线中，路 线( 1 ) 到路线( 5 ) 都需要价格加高的苄硫醇；相反的是路线( 6 ) 的反应步骤少，收 率高，反应条件温和，原料易得，价格先对便宜，比较容易实现工业化。所 以本论文选用磺酰氯氨基化法中方法( f ) 合成中间体2 氨基磺酰胺- n n 一二甲 基吡啶酰胺。 浙江工业大学硕士学位论文 综上所述，本论文选用以下的路线合成烟嘧磺隆 0 厂斗八o h ! 盟， 弋n 入c i n h ( c h 3 ) 2 c h 2 c 1 2 o v 正簋勉 c h 。一 o o i i j 刖31 ) n 。签枷+ 。| 丫八_ 剧3 c h 3 2 8 嗍“7 莆l 、s h 6 h 3 o 芘辫啶u 磊： 2 4 课题的提出 o , o c h 3 n h 2 n 弋力 n h 5 o c h 3 o c h 3 f n ，n ( c h 3 ) 2n 八 i i n 从s 0 2 n h c o n h 八n 入o c h 3 2 4 1 非专利除草剂前景 专利品种是主流多年来，各大农药公司不断的筛选，创制出众多高活性与 超高活性除草剂品种，但在全球销售的农药中非专利品种仍占比例较大，如 1 9 9 6 年专利保护的农药仅占商品农药总数的4 7 ，2 0 0 5 年将下降至约3 0 。从 销售额来看，1 9 9 7 年世界农药销售额约3 3 5 亿美元，而非专利产品销售额约2 0 0 亿美元，其中除草剂居首位，达5 4 7 以上，预计2 0 0 7 年非专利产品销售额将增 至2 7 5 亿美元。由于非专利产品的投资少、收益快、风险低，故一直受到普遍 重视。其中最成功的是以色列的马克西姆公司，其1 9 9 3 年农药销售额为2 9 4 亿美元，占世界第2 5 位：1 9 9 6 年为5 亿美元，上升至第1 5 位；2 0 0 0 年达n 7 3 8 亿美元。 儿b n i = 浮帅 r 浙江工业大学硕士学位论文 非专利品种的选择是一个关键问题，在众多专利过期的除草剂品种中选 择和确定进行工业化生产的品种，应当认真考虑如下问题【4 3 】： ( 1 ) 所选品种必须有近期和长远的市场前景： ( 2 ) 品种有一定寿命，不易很快被其它品种或新技术取代： ( 3 ) 原料和中间体易得，合成工艺可行，容易进行工业化生产： ( 4 ) 生产成本低，原药含量和收率有提高的空间： ( 5 ) 剂型改进的可能性大； ( 6 ) 能够进一步扩大作物使用范围，特别是尚未注册登记的作物的使用。 烟嘧磺隆专利保护2 0 0 7 年1 月2 6 1 3 到期，日本石原产业化学公司于1 9 9 3 年 在我国以“玉农乐4 ”悬浮剂在中国获得登记，很受我国玉米种植户欢迎。 表2 11 9 9 8 - 2 0 0 3 作物播种面积( 单位：万亩) 4 ( 玉农乐) 水悬浮剂售1 5 5 h 元吨，除去3 0 的人工、包装、助剂等费用， 相当于2 7 0 万元吨原药。每亩地用4 水悬浮齐u l o o m l ，合1 5 5 元亩，如用国 产原料合成，售价将降低一半，利润仍很丰厚。按2 0 0 1 年我国种玉米估计， 初步可直接减轻农民负担8 1 3 8 亿元，有可观的经济效益。 2 4 2 t 米后续产业前景看好h 4 】 烟嘧磺隆主要用与玉米田芽后除草，而玉米已成为一种具有极高工业价 值的资源，我国的玉米种植除水稻、小麦之后第三大经济作物，如玉米的种 浙江工业大学硕士学位论文 植面积达到了2 4 0 7 万亩( 见表2 1 ) ，粗略估计，2 0 0 3 年可用来加工的产品有乙 醇、氨基酸、有机酸、抗生素、酶制剂、淀粉糖醇、工业用变性淀粉等工业 原料，广泛应用于食品、医药、纺织、造纸、饲料、化工、日用化工以及代 替汽油作为汽车燃料。 石油价格高涨和资源危机催生生物物质产业。近年来石油价格持续上涨， 而且石油、天然气和煤炭都是不可再生的资源。利用数量巨大的可再生的生 物资源转化和生产新型能源、新材料以及各种化工产品成为2 1 世纪的朝阳产 业，美国等发达国家已经起步。如美国的卡吉尔公司已建成以玉米为原料的 1 4 万吨年聚乳酸( p l a ) 生产装置。用玉米代替丁烷生产丁二酸，不仅原料 可以再生，而且生产过程中还消耗大量的二氧化碳，可以减少温室气体。 ， 二醇p e l ，丙二醇，不饱和树脂 | 山梨醇- 多兀- - 醇i ，乙二醇+ p b t 箩蝴乳酸 ： 玉米、淀粉7 一淀粉糖一发辞+ 乙醇 一乙烯 乙二醇 心删酬屺配酯 、玉米玉米柏1 簿带情” 、 + 、1 ，3 - 丙二醇+ p t t 粉渣，饲料 图2 - 3 玉米后续产业链 2 4 2 1 国外玉米产业发展状况 目前全球每年种植玉米超过1 3 亿公顷，约占全球粮食总量的3 5 左右， 主要生产国有美国( 占4 0 以上) 、我国( 占2 0 左右) 。 乙醇是目前全球使用量最多的生物质动力燃料。目前全球乙醇产能约 3 0 0 0 万吨，年，其中采用以农副产品为原料的发酵工艺占9 5 以上，美国和 浙江工业大学硕士学位论文 巴西是世界上最大的乙醇生产和消费国。受环保和石油价格快速上涨双重因 素的影响，美国已通过立法大力发展燃料乙醇，2 0 0 5 年燃料乙醇的产量达到 1 2 6 0 万吨左右，预计2 0 1 2 年将达到2 5 0 0 万吨。巴西的乙醇产量在1 9 8 5 年 已达到9 4 4 万吨，在全国的1 2 9 0 万辆汽车中约有3 7 0 万辆使用纯乙醇燃料。 但由于国际原油市场的变化和国内经济危机的影响，巴西燃料乙醇发展遇到 了阻力，目前巴西乙醇产能在1 3 0 0 万吨，年，年产量在1 0 0 0 万吨左右。 2 4 2 2 国内玉米产业的发展概况 目前国内每年用于工业方面的玉米量在2 0 0 0 万吨左右，其中用量较大的 产品有淀粉糖( 约4 5 0 万吨) ，乙醇( 约1 2 0 0 万吨) ，味精( 约3 2 0 万吨) 。 此外，柠檬酸、赖氨酸、酶制剂、抗生素等也消费大量的玉米。 目前国内乙醇的生产能力已超过6 0 0 万吨年，年产量约为4 0 0 万吨，主 要消费领域是白酒、医药以及化工等。燃料乙醇的推广工作仍在进行中，预 计随着燃料乙醇逐步推广，国内乙醇的产量将继续增加。从而将进一步刺激 市场对玉米的需求，也在缓减我国能源紧张的状况。 2 4 。3 课题的意义与目标 烟嘧磺隆的专利农药将在2 0 0 7 年初到期，由于它高效的除草效果，它的 国产化，将有利与国类玉米种植农民减轻负担，减低成本，更有利国内玉米 等相关的产业的发展，从而在一定程度上缓解能源紧张的状况，符合国家的 能源和环保政策。 本论文的任务是在总结现有的文献上利用现有的试验条件，设计确定合 理成路线，找到最佳工艺参数，降低生产成本，并对合成的化合物作进行结 构表征，为中试的放大和工业化打下基础。 浙江工业大学硕士学位论文 第三章中间体的n ，n 一二甲基- 2 - 氯烟酰胺的合成 3 1 产品介绍 n ，n - 二甲基2 氯烟酰胺，c a 登陆号：5 2 9 4 3 - 2 1 - 2 ，分子式：c 8 h 9 c i n 2 0 ， 分子量：1 8 4 6 2 ，熔点：6 9 1 c 4 3 1 。英文名称：2 - e h l o r o - n , n d i m e t h y l 3 - p y r i d i n e c a r b o x a m i d e ；2 - c h l o r o - n n d i m e t h y l n i c o t i n a m i d en ，n d i m e t h y l - 2 一 c h l o r o n i c o t i n