过敏性疾病治疗新认识.ppt

内容,IgE介导的变应性疾病的概况变应性疾病发病中速发相.迟发相的处理ARIA的观点同一气道,同一疾病新一代抗组胺药的特点和治疗方案中的地位鼻吸入激素在鼻炎治疗中应用,IgE介导的变态反应发病机制,IgE介导的变应性疾病全身性疾病,变态反应的速发相1998:638,ARIA,AllergicRhinitisanditsImpactonAsthma一个气道同一疾病的理论,“同一个气道，同一种疾病”的理论,重视变应性鼻炎与支气管哮喘之间的关系把变应性鼻炎和支气管哮喘的发病机制与治疗联系在一起，提高了支气管哮喘的疗效,PintoJ,AssanasenP,BaroodyF,etal.TreatmentofNasalInflammationDecreasestheAbilityofSubjectswithAsthmatoConditionInspiredAir.Am.J.Respir.Crit.CareMed,2004,170:863869,ARIA简要,变应性鼻炎是一种重要的慢性呼吸道疾病常伴有鼻窦炎眼结膜炎是哮喘的致病因素与哮喘一样分级分程度阶梯治疗对持续性变应性鼻炎患者应检查有无哮喘对哮喘患者要评估有无鼻炎上下气道一起治疗AR治疗三方面：避免过敏源药物治疗免疫疗法,轻度间歇性22.9,中-重度间歇性40.96%,轻度持续性5.35%,中-重度持续性30.79%,鼻内应用激素,鼻内色酮,口服、局部抗组胺药（新一代）,鼻内减充血制剂（10天）或口服减充血制剂,避免接触过敏原或刺激物,免疫治疗,WHOARIA推荐变应性鼻炎分级治疗,全球哮喘防治创议(GINA2004年),速效吸入2受体激动剂全身皮质激素抗胆碱能药物黄嘌呤短效口服2受体激动剂,缓解症状药物,吸入糖皮质激素全身皮质激素长效吸入2激动剂口服长效2激动剂抗白三烯药物黄嘌呤色甘酸钠、尼多克罗米第二代抗组胺药（H1拮抗剂）变应原特异性免疫疗法,长期控制药物,组胺H1受体拮抗剂的研发史,参考文献1.WalshGM,etal.Drug.2001;61(2):2072362.CDeVos.ClinExpAllergy1999,29(suppl3):60-3,新型组胺H1受体拮抗剂,与传统H1受体拮抗剂相比，其优点：不易通过血脑屏障，中枢抑制作用显著受体选择性高，抗胆碱作用效能延长,新型组胺H1受体拮抗剂药代动力学基本特点,口服吸收迅速,服后1-4小时达血浆峰值浓度1血浆蛋白结合率:一般均大于90%3,参考文献WalshGM,etal.Drug.2001;61(2):207236YapYG,etal.ClinicalandExperimentalAllergy,29(suppl1):15-24仙特明，开瑞坦，皿治林等药品说明书,分子理化特性决定新型组胺H1受体拮抗剂镇静作用明显降低,分子亲水性，血浆蛋白结合率高不易穿透血脑屏障。,MattilaMJ,etal.EurJClinPharmacol1999,55:85-93,抗组胺药物在变应疾病中的作用,症状鼻痒鼻涕鼻塞喷嚏眼痒支气管痉挛,释放介质组胺白三烯细胞因子,活化的肥大细胞,速发相反应(数分钟之内),迟发相反应(2-8小时),炎性细胞浸润炎性介质释放(白介素，ICAM-1,ECP),开瑞坦,开瑞坦,阻断,减少,组胺,持续出现鼻部和气道症状,开瑞坦药效学,哮喘的-靶位治疗（targetedtherapy）,从哮喘发病机制的不同环节进行阻断,哮喘病理生理学,支气管高反应性平滑肌增生/体积增大炎症介质释放增多,炎症细胞数增加黏膜水肿支气管高反应气道分泌物增加上皮损伤,细胞增生（平滑肌细胞、黏液腺）基质蛋白沉积增加基膜增厚血管新生,平滑肌功能障碍,气道炎症,气道重塑,2-受体激动剂,激素,开瑞坦,白三烯受体拮抗剂,稳定肥大细胞,抑制炎症介质释放,抑制迟发相炎症,抑制炎症细胞浸润,抑制粘附分子表达,开瑞坦作用机制,特异性拮抗外周H1受体1稳定肥大细胞2抑制嗜酸性粒细胞3降低白三烯的产生4抑制粘附分子表达5降低IL-6，IL-8的产生6,抗组胺，抗过敏和抗炎,抗组胺药物对肥大细胞膜稳定作用,颗粒蛋白过氧化物白三烯,细胞因子金属蛋白酶,慢性,重塑,嗜酸粒细胞在哮喘发病中的作用,上皮,循环,基质,嗜酸粒细胞在哮喘发病中的作用,粘附因子,开瑞坦,PHowarth,1999,使用后,使用前,气道上皮细胞,Jeffery,AsthmaandRhinitisII,2000,PHowarth,1999,使用激素LABA开瑞坦治疗后上皮细胞的修复,开瑞坦,30分钟起效迅速,SotoRomam，BravoP.OnsetofactionofLoratadineinSAR.Internalreport,SP,开瑞坦糖浆对哮喘的预防作用研究介绍PREVENTIATRIAL,参与研究者：首都医科大学儿科研究所陈育智,双盲、安慰剂对照、随机、多国多中心（26个国家，40多个中心，包括中国首儿所）入选12-30个月的患儿，过去一年中至少发作5次上呼吸道感染（鼻炎、鼻咽炎、急性中耳炎、喉炎或支气管炎），至少300例可评估的患者开瑞坦糖浆组：5mg/5ml，每天一次（2岁：2.5mg/2.5ml每天一次）,研究流程,300例合格病例,随机,安慰剂组,开瑞坦糖浆组,12个月,12个月,12个月,12个月,随访（无研究用药）,随访（无研究用药）,评价呼吸道病次数和喘鸣发作次数,研究结果,412例合格患儿入选，其中开瑞坦糖浆组204例，安慰剂组208例，两组平均年龄、性别、种族、既往一年的呼吸道疾病发生次数、有无过敏和被动吸烟等特征具有可比性；完成治疗期的患者：开瑞坦组164例、安慰剂组177例；完成治疗和随访期的患者：开瑞坦组147例、安慰剂组163例,试验开始阶段每月发作次数平均为0.73次用药6个月时降至0.47次12个月时降至0.3次初步结果证实开瑞坦长期使用，作为预防用药，具有降低哮喘发生率的作用,研究结果发作次数,研究结果喘鸣发作,治疗期（12月）开瑞坦组和安慰剂组的喘鸣发作次数分别为0.8次和1.2次(P=0.001)治疗期（12月）发作喘鸣的患者在随访期（12月）中，开瑞坦组和安慰剂组分别为3.7次和4.3次(P0.05),研究结果安全性,在治疗和随访期，两组的不良反应发生率相似，除了安慰剂组有一例患儿因严重不良事件退出研究之外，所有的不良反应均为轻度研究显示开瑞坦组对心血管无不良影响,开瑞坦对哮喘气道炎性作用,研究对象：哮喘患者60例，随机分为治疗组和对照组各30例。健康体检者30例为空白对照组。方法：治疗组服开瑞坦10mg/d；对照组服酮替芬1mg/d；疗程均为4周。治疗前后检测血清sICAM-1、ECP和肺功能。,上海医药2002年第23卷第3期,结果：各组间血清sICAM-1、ECP及FEV1%的变化,治疗过敏性鼻炎疗效优于特非那定,过敏性鼻炎症状的改善率,53%,42%,开瑞坦10毫克每天一次(n=73)特非那定60毫克每天二次(n=68)安慰剂(n=74),鼻塞,33%,13%,35%,9%,55%,43%,19%,流鼻涕,鼻后引流,%,Banovet.al,过敏性鼻炎症状的改善率,33%,开瑞坦10毫克每天一次(n=99)阿司咪唑10毫克每天一次(n=100)安慰剂(n=100),前4小时,13%,8%,55%,35%,17%,24小时,%,治疗过敏性鼻炎疗效优于阿司咪唑,有效地防治过敏性支气管哮喘,100806040200,100806040200,氯雷他定组,安慰剂组,安慰剂组,氯雷他定组,第病二人次数随访,第病五人次数随访,1表示无症状2表示轻微症状3表示中度症状4表示严重症状,1234,1234,1234,1234,JAMA,开瑞坦安全性的表现,无镇静作用无心脏毒性作用无抗胆碱作用不会加强酒精和苯二氮卓药物的作用,9,21位加Cl-增加抗炎活性16位加CH3-降低盐代谢17位加糠酸酯-活力及穿透力,内舒拿,糠酸莫米松非氟化强效糖皮质激素,内舒拿受体亲合力最高,所测化合物,相对亲合力,0,200,400,600,800,1000,1200,1400,SmithCL,KreutnerW.Arzneimittelforschung/DrugResearch.1998;48:956,MF-糠酸莫米松FP-丙酸氟替卡松BUD-布地奈德TAA-曲安缩松DEX-地塞米松,BickelCA,etal.JAllergyClinImmunol.1997;99(suppl1,pt2):S401,糠酸莫米松丙酸氟替卡松布地奈德二丙酸倍氯米松曲安缩松醋酸氢化可的松,嗜碱细胞脱颗粒(IC50),嗜酸性粒细胞存活(50%max.减少),糖皮质激素,7x10-102.5x10-105.9x10-93.0 x10-81.0 x10-82.5x10-6,2x10-107.0 x10-115.9x10-101.0 x10-93.0 x10-91.5x10-7,高效抑制细胞因子,内舒拿治疗和预防过敏性鼻炎,起效迅速，疗效显著,预防治疗，有效控制鼻炎症状,目前唯一被批准用于3岁以上患儿的鼻吸入激素,快速-7小时起效,BerkowitzRB,etal.AllergyAsthmaProc.1999;20:167,使用后的小时数,鼻部症状评分减少的平均值,*BrannanMD,etal.JAllergyClinImmunol.1996;97(pt3):198,0,20,40,60,80,100,0.1%*,80%,生物利用度(百分比),内舒拿全身生物利用度最低*,内舒拿鼻出血率最低,内舒拿推荐剂量范围,氟替卡松200mcgqd,二丙酸倍氯米松400mcgqd,布地奈德400mcgqd,曲安缩松220mcgqd,安慰剂,与治疗有关的鼻出血患者发生氯（）,Schering-PloughCorporation.Dataonfile,开瑞坦治疗过敏性哮喘60例,研究对象：60例轻中度发作期过敏性支气管哮喘，且有明显过敏史、过敏性鼻炎和过敏性皮炎。随机分成治疗组和对照组各30例，两组对比无明显差异。方法：两组均给予小剂量吸入表面激素安得新气雾剂（倍氯米松）100g/d作为基本治疗,使用14d。A组给予开瑞坦(氯雷他定,先灵葆雅公司生产)10mg口服,每日两次;B组给予安慰剂10mg,每日两次,总疗程为3个月。治疗期间禁止使用抗组胺药物、肥大细胞稳定剂、免疫调节剂以及口服激素。,暨南大学学报（医学版）第22卷第2期,结果:经12周治疗后,A组患者临床及评分均有明显好转,统计学处理有显著性差异(P0.05)A、B两组间治疗后有显著性差异(P0.01),见表1表1两组治疗前后临床评分比较*与治疗前相比较P0.01;与B组相比较P0.01,开瑞坦治疗过敏性哮喘,表2两组治疗前后PEF值比较(L/min),用力呼气峰流值(PEF)治疗后A组患者PEF值有明显改善(P0105)A、B两组间治疗后差异具有显著意义(P0.01),见表2,与治疗前相比较P0.01;与B组相比较P0.01,*,开瑞坦治疗过敏性哮喘,FEV1下降20的最低药物剂量(PD20FEV1)值治疗后A组患者显著升高(P005）A、B两组同治疗后差异性显著(P001)，见表3：两组治疗前后PD20FEV1比较(umo1/L)表3*与治疗前相比较