痛风诊断和治疗推荐陈慎仁.ppt

-2013年EULAR痛风诊断和治疗推荐意见解读及中国专家共识,汕头大学医学院二附院内分泌/风湿病陈慎仁2015，7，5,高尿酸血症与痛风,高尿酸血症的定义,高尿酸血症(Hyperuricimia，HUA)是指370C时血清中尿酸含量男性超过416mol/L(7.0mg/dl)；女性超357mol/L(6.0mg/dl)这个浓度为尿酸在血液中的饱和浓度，超过此浓度时尿酸盐即可沉积在组织中，造成痛风组织学改变。,痛风的定义,痛风（Gout）是长期嘌呤代谢紊乱及/或尿酸排泄减少所引起的一组疾病。痛风的临床特点为高尿酸血症、反复发作的急性关节炎、慢性结节肿、累及肾脏引起慢性间质性肾炎和肾结石等。常并发心脑血管疾病而危及生命。,Goutisanolddisease.ItwasfirstidentifiedbyEgyptianfourthousandsyearsago,andlaterwasrecognizedbyHippocrates.Gouthasbeencalledthe“kingofdiseases”,and,the“diseaseofkings”.,痛风：尿酸性关节炎,痛风的流行病学,发病高峰年龄(年)男：4050；女：50性别(M:F)27:1患病率(/1000)男：528；女：16地理分布：世界范围发病,沿海高于内陆遗传相关性：遗传性酶异常遗传性尿酸排泄障碍环境因素食物，药物占风湿病门诊5.015%,痛风患病年龄与性别男性中年以上占患病率的95患病高峰年龄在50岁左右女性约占患病率的5左右,随年代多发生在绝经期后,痛风的流行病学,在我国，痛风患病率70年代以前较少见80年代逐年上升90年代直线上升,痛风的流行病学,2013,高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识,20世纪80年代以来，随着我国人民生活水平的不断提高，高尿酸血症(hyperuricemia,HUA)的患病率呈逐年上升趋势,特别是在经济发达的城市和沿海地区HUA患病率达5-23.5%，接近西方发达国家的水平。HUA与痛风之间密不可分，并且是代谢性疾病（糖尿病、代谢综合征、高脂血症等）、慢性肾病、心血管疾病、脑卒中的独立危险因素。,中国专家共识,共识要点,目前中国高尿酸血症(HUA)呈现高流行、年轻化、男性高于女性、沿海高于内地的趋势。HUA是多种心血管危险因素及相关疾病(代谢综合征、2型糖尿病、高血压、心血管事件及死亡、慢性肾病等)的独立危险因素。HUA治疗前建议进行分型诊断，以利于治疗药物的选择生活方式指导、避免HUA的因素是预防HUA的核心策略痛风作为与HUA直接因果相关的疾病，应严格控制SUA在360mol/L以下，最好到300mol/L，并长期维持。对于无症状的HUA，也应予以积极地分层治疗。,中国专家共识,HUA的流行病学及其危害,20世纪80年代欧美国家HUA患病率为2%-18%。在我国,HUA的流行总体呈现逐年升高的趋势,目前5-23.5%。男性高于女性，有一定的地区差异，南方和沿海经济发达地区较其他地区高，可能与该地区居民摄入过多高嘌呤的海产品、动物内脏、肉类食品及大量饮用啤酒等因素有关。1998年上海HUA患病率为10.1%；2003年南京为13.3%;2004年广州高达21.8%;2009年山东为16.7%。随时间推移(现代化)而高流行；随年龄增长而增高。,中国专家共识,血清尿酸平均水平逐年上升趋势,均数(mg/dl),方圻等：中华内科杂志22：434杜蕙等：中华风湿病学杂志1998；2（2）,中国专家共识,高尿酸血症患病率逐年上升趋势,（患病率%）,方圻等：中华内科杂志22：434杜蕙等：中华风湿病学杂志1998；2（2）,中国专家共识,高尿酸血症随年龄变化北京地区人群1999年危险因素抽样调查结果,患病率（%）,年龄,年轻化,中国专家共识,（年龄：25-64岁）,HUA的患病人群呈现越来越年轻化的趋势。2010年江苏农村HUA患病率达12.2%；同期黑龙江、内蒙古HUA患病率达13.7%；男性高达21%；2006年宁波男、女性HUA患病年龄分别为：43.612.9岁和55.712.4岁；比1998年的上海调查结果中男、女性患病年龄分别提前15岁和10岁(年轻化)。,HUA的流行病学及其危害,中国专家共识,MS是一组复杂的代谢紊乱症候群，MS的患病率随着血尿酸(serumuricacid,SUA)的升高而升高，呈显著正相关。SUA水平与胰岛素抵抗显著相关,与体质量指数和腰围/总胆固醇/甘油三酯/低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)呈正相关,与高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)呈负相关。,HUA的流行病学及其危害,中国专家共识,HUA是T2DM发生发展的独立危险因素，T2DM发病风险随着SUA水平的升高而增加。HUA者发生糖尿病的风险较SUA正常者增加95%。将SUA按四分位分层后，最高分位组较最低分位组糖尿病风险分别增加145%(男)及39%(女)。普通人群中SUA水平每增加60mol/L，新发糖尿病的风险增加17%。SUA是高血压发病的独立危险因素，二者可能存在因果关系。尿酸与肾动脉性高血压相关，尤其是使在因果关系。尿酸与肾动脉性高血压相关，尤其是使用利尿剂者。SUA水平每增加60mol/L，高血压发病相对危险增加13%。,HUA的流行病学及其危害,中国专家共识,SUA可预测心血管及全因死亡，是预测心血管事件发生的独立危险因素，HUA患者的冠心病总体发生风险为1.09，HUA患者CHD死亡的风险为1.16。SUA每增加60mol/L,与正常SUA相比，CHD死亡风险增加12%。女性患者相关性更为显著。SUA水平升高可导致急性尿酸性肾病、慢性尿酸性肾病和肾结石，增加发生肾功能衰竭的风险。而肾功能不全又是痛风的重要危险因素。,HUA的流行病学及其危害,中国专家共识,肾脏损害,肾结石尿酸盐肾病肾小球尿酸盐结晶微小栓塞肾功能不全衰竭,HUA的流行病学及其危害,中国专家共识,HUA是痛风发生的最重要的生化基础和最直接病因。痛风特指急性特征性关节炎和慢性痛风石疾病，可并发肾脏病变，重者可出现关节破坏、肾功能受损。随着SUA水平的增高，痛风的患病率也逐渐升高，但是大多数HUA并不发展为痛风，只有尿酸盐结晶在机体组织中沉积造成损害才出现痛风；少部分急性期患者，SUA水平也可在正常范围，因此，HUA不能等同于痛风。仅依据SUA水平既不能确定痛风的诊断，也不能排除诊断。,HUA的流行病学及其危害,大多数HUA不发展为痛风不等于无害,是否需治疗？,对于无症状的HUA，也应予以积极地分层治疗！,中国专家共识,核酸/磷酸/ATP,PRPP合成酶,APRT,PRPP(1-焦磷酸-5-磷酸核糖),核酸GMPXMPIMPAMP,鸟嘌呤,次黄嘌呤,腺嘌呤,黄嘌呤,尿酸,XO,XO,HGPRTPRPP,XO:黄嘌呤氧化酶,APRT:磷酸核糖焦磷酸酰胺转换酶,HGPRT:次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转换酶,尿酸在体内的代谢：,(鸟嘌呤核苷酸),(腺嘌呤核苷酸),(黄嘌呤核苷酸),(次黄嘌呤核苷酸),APRT,XO,痛风：尿酸性关节炎,病因、发病机制明确，应该是可以预防，可以治愈的疾病！,痛风:可治愈的关节炎为何少被治愈？,WesternCountry:affectingatleast10percentofmen(predominantlyatmiddle-agedmen),male:femaleratiorangingfrom79:1China:InmainlandChina,itrangedfrom0.15%0.67%inHanChinese.TheprevalencewashighinTaiwanaborigines,at11.7%.,无症状HUA是否有害？是否需要治疗？痛风是关节炎，损肾；此外？痛风的治疗是否是终身？好治吗？秋水仙碱是否长期用？用阿斯匹林？长期用小苏打碱化尿液？降尿酸药物治痛风？用多久？降到什么程度？,病人认识,医生认识,规范临床治疗？,痛风:可治愈的关节炎为何少被治愈？,临床治愈？,病因治愈？,不良饮食习惯!,药物选择的限制,3E:EvidenceExpertiseExchange证据专业争论,Goutisnotjustarthritis,italsoaffectothersystem,particularlyurinarysystem!,欧美风湿科医师推荐意见(Recommendation,2013),提案,邀请78位来自欧洲、南美和澳洲的顶级风湿病专家通过系统文献回顾，提出10条痛风临床问题，涉及诊断、合并症、治疗和无症状高尿酸血症；来自14个国家的474名风湿科医师参与问题回答。然后对上述答案进行一致性和偏倚分析，最后根据循证等级，给出推荐级别。,Recommendation,2013,1.发现单钠尿酸盐晶体(MSU)是确诊痛风的金标准；如果没有MSU的证据，典型临床症状*(如痛风足、痛风石和对秋水仙碱反应迅速)和/或有特征性影像学发现*,循证级别专家推荐级别*2b*D*2b*B,Recommendation,2013,痛风影像学表现,HUA的诊断标准和分型,国际上将HUA诊断定义为：正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹SUA水平：男性420mol/L，女性360mol/L。分型诊断：HUA患者低嘌呤饮食5天后，留取24h尿检测尿尿酸水平。根据SUA水平和尿尿酸排泄情况分为以下三型：1.尿酸排泄不良型:尿酸排泄0.51mgkg-1h-1，尿酸清除率6.2ml/min。,中国专家共识,3.混合型:尿酸排泄0.51mgkg-1h-1，尿酸清除率10%为尿酸生成过多型,360mol/L(女性)。,中国专家共识,SUA水平超过正常范围或者正常高限时，多种伴发症的发生风险增加,HUA合并心血管危险因素和心血管疾病者，应长期控制SUA360mol/L,HUA患者SUA的控制目标及干预治疗切点:,中国专家共识,嘌呤核苷酸,次黄嘌呤,黄嘌呤,尿酸,苯溴马隆、丙磺舒,关节、软组织沉积,NSAIDsor类固醇激素,秋水仙碱,急性关节炎,别嘌呤醇非布司他,黄嘌呤氧化酶,抑制尿酸生成,急性期,间歇期/慢性期,尿酸酶,尿囊素,IL-1拮抗剂(阿那白滞素)/肿瘤坏死因子拮抗剂,Recommendation,2013,痛风/HUA的治疗,5.别嘌呤醇应作为一线的降尿酸(ULT)药物*,促尿酸排泄药物可作为替代选择药物:苯溴马隆/丙磺舒*或非布司他*;尿酸酶*可作为对其他降尿酸均无效或有禁忌的严重痛风患者选择。ULT开始应低剂量，逐渐加量直至尿酸水平达标*Startlow(小剂量开始)，goslowly(缓慢加量)！,循证级别专家推荐级别*2b*C*2b*C*2b*C*2b*C*5*D,Recommendation,2013,6.初始ULT，需告知患者有导致痛风急性发作的风险*,预防发作首选秋水仙碱(每天剂量1.2mg)*，若有禁忌，也可选用NSAIDs*或小剂量激素*。至于预防用药的时间应取决于患者的个体因素,循证级别专家推荐级别*5*D*1b*B*5*D*5*D,Recommendation,2013,7.对于有轻到中度肾功能损害的患者,密切监测别嘌呤醇副作用，建议从小剂量开始(50-100mg)，逐渐加量以达到血尿酸目标控制水平*。非布司他*和苯溴马隆*则无需调整剂量。,循证级别专家推荐级别*4*D*2b*B*4*D,Recommendation,2013,8.ULT目标尿酸水平6mg/dl(360mol/L)，最终让急性痛风不发作和溶解痛风石*；因此需定期监测尿酸水平/痛风发作频率和痛风石大小*,循证级别专家推荐级别*2b*C*1b*B,Recommendation,2013,血尿酸6mg/dl(360mol/L)目的在于不再产生结晶,9.对于痛风石的患者,建议将尿酸浓度控制在5mg/dl(300mol/L)水平。在以下情况下才考虑手术治疗(如神经受卡压，机械性冲击或感染),循证级别专家推荐级别2bB,Recommendation,2013,血尿酸控制在5mg/dl(300mol/L)目的是促进尿酸结晶/结石的溶解！,10.对于无症状高尿酸血症患者，暂不建议为了预防痛风性关节炎、尿酸性肾病或心血管事件而进行药物治疗,循证级别专家推荐级别2bD,Recommendation,2013,？,约11%49%的痛风患者在急性期时SUA在正常值范围内。痛风急性期/发作但SUA正常可能的原因有：在急性炎症及应激情况下，SUA作为急性期反应物临时降低；在急性期肾脏排泄尿酸增加；还有些患者在痛风发作时停止了一些引起HUA的因素，如停用利尿剂、减肥或戒啤酒。因此SUA作为痛风急性发作期的诊断价值有限。以前认为一次发作急性痛风不一定治疗的原因？HUA不伴痛风者是否需要降尿酸治疗？SUA的控制目标:长期控制到3.54mmol)或有泌尿系结石则禁用此类药物,在溃疡病或肾功能不全者慎用。2.1苯溴马隆：适应证：原发性和继发性高尿酸血症，痛风性关节炎间歇期及痛风结节肿等。用对肾脏没有显著影响，可用于Ccr20ml/min的肾功能不全患者。对于Ccr60ml/min的成人无需减量，每日50100mg。2.2丙磺舒：成人一次0.25g，每日2次,1周后可增至0.5g，日2次。原则上以最小有效量维持。,痛风/HUA的治疗,中国专家共识,尿酸的排泄,肾脏对尿酸的排泄,苯溴马隆作用部位,苯溴马隆通过阻断URAT1抑制尿酸重吸收,監修：鳥取大学大学院医学系研究科再生医療学部門教授久留一郎,EnomotoSetal.Nature2002;417(6887):447-52.,URAT1(uricacidtransporter1):尿酸转运子,苯溴马隆,注意事项：不宜与水杨酸类药、阿司匹林、依他尼酸、氢氯噻嗪、保泰松、吲哚美辛及口服降糖药同服。服用本品时应保持摄入足量水分(每日2500ml左右)，防止形成肾结石，必要时同时服用碱化尿液的药物。定期检测血和尿pH值、肝肾功能及血尿酸和尿尿酸等。3.尿酸酶(uricase):可催化尿酸氧化为易溶解的尿囊素，降低SUA。主要有:重组黄曲霉菌尿酸氧化酶(Rasburicase),又名拉布立酶，粉针剂，适用于化疗引起的高尿酸血症患者；聚乙二醇化重组尿酸氧化酶(PEG-uricase)静脉注射.培戈洛酶(Pegloticase)，一种聚乙二醇化尿酸特异性酶4.联合治疗,痛风/HUA的治疗,中国专家共识,降尿酸药物对比,痛风的治疗路径：HUA治疗是痛风预防和治疗的关键部分,痛风/HUA的治疗,中国专家共识,Treatmentofacutegout:NSAIDs,NSAIDs:PreferreddrugsofchoiceUsefulltherapeuticdoseIndomethacincommonlyused50mg34x/dayfor48hours,then50mg3/dayorlessifattackhassubsideIndomethacin：goldencriteriaDonotusehighdosefor1weekCareinelderly,decreasedoseDonotuseaspirinorothersalicylates,其他国家已经获得的适应症：,目前中国已经获得的适应症：,急性痛风性关节炎骨关节炎,安康信新一代选择性COX-2抑制剂NSAIDs,治疗急慢性骨关节炎的症状(OA)慢性腰背痛治疗急慢性风湿性关节炎的症状(RA)治疗急性痛风性关节炎治疗原发性痛经的急性疼痛治疗强直性脊柱炎的疼痛和炎症,在84个国家上市全球18个IIb/III期临床研究，45000患者参与研究,HUA/痛风的预后,目前尚不能根治，需维持治疗高尿酸血症发展成尿毒症时，其死亡率约为25%易伴发心脑疾病，其死亡率约占70%,控制高尿酸血症是防治高尿酸血症肾病、肾功能减退的重要措施。文献报道，血尿酸控制良好的患者中，肾功能继续恶化者占16%，而血尿酸未控制的患者中，肾功能继续恶化者高达47%。,HUA/痛风的预后,目前中国已经获得的适应症：依托考昔,急性痛风性关节炎：效果不次于消炎痛，推荐剂量120mg/天，不超8天(难治/顽固性痛风可长用)骨关节炎,Treatmentofacutegout:依托考昔,1.Dataonfile,MSD;2.,达峰时间和半衰期,急速而持久的疗效,一项评价起效时间的研究显示11：安康信24分钟即可缓解疼痛安康信镇痛效果持续长达24小时,11.MalmstromK,etal.,ClinTher,2004;26(5):667-679.,依托考昔用于痛风的疗效,试验筛选,源自BinghamCOIII,etal.Rheumatology(Oxford).2007;46(3):496507.,依托考昔30mgvs塞来昔布(3期临床研究):研究设计,依托考昔30mg，每日一次,塞来昔布200mg，每日一次,第1部分,12周,14周,第2部分,安慰剂,安慰剂,a325mg/day.ARA=美国风湿协会;COX=环氧化酶.源自BinghamCOIII,etal.Rheumatology(Oxford).2007;46(3):496507.,依托考昔30mgvs塞来昔布(3期临床研究):患者特征,研究1研究2依托考昔30mg塞来昔布200mg安慰剂依托考昔30mg塞来昔布200mg安慰剂(n=231)(n=241)(n=127)(n=244)(n=247)(n=117),女性%66.269.765.469.761.965.0平均年龄62.162.562.861.962.260.9种族,%亚洲0.40.40.81.20.80.9黑种人6.510.810.27.45.77.7西班牙人1.72.13.13.74.03.4白种人90.986.385.087.388.786.3其他0.40.40.80.40.81.7研究前用药,%对乙酰氨基酚11.719.519.712.713.412.8NSAID/COX-2抑制剂88.380.580.387.386.687.2ARA分级,%I级18.218.716.520.121.918.8II级56.760.263.051.652.658.1III级25.121.220.528.325.523.1合并低剂量阿司匹林,%26.825.730.732.429.634.2主要累及关节,%膝关节80.180.181.974.677.783.8髋关节19.919.918.125.422.316.2,a0-100mmVAS（0=无痛至100=极痛）疼痛评分自基线的变化(最小二乘法）LS=最小二乘法;SE=标准差;NS=没有显著差异.源自BinghamCOIII,etal.Rheumatology(Oxford).2007;46(3):496507.,依托考昔30mgvs塞来昔布(3期临床研究):WOMAC疼痛评分a,LSMeanChangeSE,mm,S,随机后周数,30,20,10,0,5,15,25,35,R,2,4,8,12,16,26,时间-加权平均数12周,研究1,依托考昔有效缓解疼痛,S,30,20,10,0,5,15,25,35,R,2,4,8,12,16,26,研究2,随机后周数,时间-加权平均数26周,P0.001活性药物vs安慰剂,P=NS活性药物组间,P0.001活性药物vs安慰剂,P=NS活性药物组间,时间-加权平均数12周,时间-加权平均数26周,a0-100mmVAS（0=无困难至100=非常困难）躯体功能评分自基线的变化(最小二乘法）源自BinghamCOIII,etal.Rheumatology(Oxford).2007;46(3):496507.,依托考昔30mgvs塞来昔布(3期临床研究):WOMAC躯体功能评分,LSMeanChangeSE,mm,S,30,20,10,0,5,15,25,35,R,2,4,8,12,16,26,依托考昔增强躯体功能,S,30,20,10,0,5,15,25,35,R,2,4,8,12,16,26,随机后周数,随机后周数,研究1,研究2,P0.001活性药物vs安慰剂o,P=NS活性药物组间,P0.001活性药物vs安慰剂,P=NS活性药物组间,时间-加权平均数12周,时间-加权平均数26周,时间-加权平均数12周,时间-加权平均数26周,a0-100mmVAS（0=非常好至100=非常差）病人对疾病状态的总体评价评分自基线的变化(最小二乘法）源自BinghamCOIII,etal.