（药剂学专业论文）盐酸双苯氟嗪微孔渗透泵片的研制.pdf

目录 l l l i i i1 1 1 1 1 11 1 1 1 11 1 111 1 1 1 11 1 1 1 1 1 1 1i l i i l l y 19 016 9 3 中文摘要：k 1 英文摘要4 研究论文盐酸双苯氟嗪微孔渗透泵片的研制 引言一8 第一部分盐酸双苯氟嗪微孔渗透泵片的制备 前言掣1 1 0 一 刖舌掣 材料与方法11 结果19 附图2 4 附表3 4 讨论38 d 、结4 0 参考文献4 1 第二部分盐酸双苯氟嗪微孔渗透泵片的质量评价 前言4 2 刖吾4 = z 材料与方法4 2 结果4 5 附图4 7 附表51 讨论55 小结5 5 参考文献5 6 第三部分盐酸双苯氟嗪微孔渗透泵片b e a g l e 犬体内药动学研究 前言5 7 刖吾” 材料与方法5 7 结果”61 附图6 3 附表6 6 讨论6 9 小结7 0 参考文献7 1 结论7 2 综述渗透泵控释制剂的研究进展7 3 致谢7 8 个人简历7 9 中文摘要 盐酸双苯氟嗪微孔渗透泵片的研制 摘要 目的：盐酸双苯氟嗪( d i p f l u z i n eh y d r o c h l o r i d e ，d i p ) 是由第1 i i 类钙拮 抗剂桂利嗪和中枢多巴胺受体阻断剂氟哌啶的结构合成而来，由河北医科 大学自主研发合成的新一代哌嗪类钙离子拮抗剂。目前，该药在国内外还 没有上市剂型，但药理研究表明：d i p 可以选择性的扩张脑血管，其作用 强于桂利嗪。它可以减轻紊乱血小板对于血管壁的反应，有很强的抗血栓 作用，因此，盐酸双苯氟嗪是治疗脑血管疾病的非常有前景的药物。为了 增加药物治疗的稳定性，降低药物不良反应发生率，避免峰谷现象，提高 患者用药的顺应性，同时避免药物对胃肠道的刺激性，将盐酸双苯氟嗪制 成日服两次的渗透泵控释制剂。 方法：以单冲压片机压制片芯，酒石酸、丁二酸、乳糖、甘露醇为辅 料，醋酸纤维素为包衣材料，聚乙二醇( p e g ) 6 0 0 0 为致孔剂及增塑剂， 丙酮为溶剂配制包衣液，锅包衣法制备盐酸双苯氟嗪渗透泵片。经查阅文 献及预实验，对片芯中助溶剂的种类及用量、渗透活性物质的种类及用量、 粘合剂的种类及用量、致孔剂的种类及用量和包衣增重进行单因素考察， 采用相似因子法评价体外释药曲线的相似性。在上述单因素考察的基础上 确定片芯中酒石酸的用量、丁二酸的用量、包衣增重和包衣膜中致孔剂的 用量作为考察因素，进行四因素三水平的正交试验设计，采用加权评分法， 对2 、6 、1 2 h 三点的累积释放度进行评分，将评分结果进行加权相加后得 出总分，以极差分析法对正交试验结果进行分析，确定优化处方。按优化 处方制备盐酸双苯氟嗪微孔渗透泵片，进行体外释放度试验，得到累积释 药曲线。 盐酸双苯氟嗪微孔渗透泵片释放度试验依照中华人民共和国药典 2 0 1 0 版二部附录x c 溶出度测定法第二法装置，以蒸馏水为释放介质， 转速5 0 r p m ，介质温度( 3 7 5 0 5 ) ，分别于1 、2 、4 、6 、8 、1 0 、1 2 h 取液5 m l ，0 4 5 岬微孔滤膜过滤，取续滤液作为供试溶液，采用对照品 比较法，在2 4 8 n m 处测定吸光度。 对盐酸双苯氟嗪微孔渗透泵片进行了初步稳定性考察，影响因素试验 中文摘要 包括高温、高湿、强光照射3 个影响因素，于第0 天、第5 天和第1o 天 取样对其外观、含量、释放度进行考察。加速试验是在4 0 、相对湿度 7 5 条件下放置6 个月，定时取样，对样品外观、测定含量和释放度进行 考察。 体内药代动力学试验：以自制盐酸双苯氟嗪速释片为对照，采用双周 期自身交叉试验设计，h p l c 法测定b e a g l e 犬体内的血药浓度，利用3 p 9 7 药动学软件对试验数据进行处理，对相对生物利用度和生物等效性及药物 动力学进行研究。 结果：通过单因素考察和正交试验，筛选出压片工艺为片芯直径为 8 m m ，硬度8 k g ，片重3 0 0 m g 。包衣工艺：包衣锅内温度为3 5 4 0 ，包 衣锅转速为3 5 r p m ，雾化压力为0 2 k g e m 2 ，喷雾速度为2 m l m i n 。片芯最 佳处方：助溶剂为酒石酸丁二酸，用量分别为6 5 m g 和1 2 0 m g ，渗透活 性物质为乳糖甘露醇，用量均为5 0 m g ；包衣液处方：醋酸纤维素3 9 、 p e g 6 0 0 00 3 9 、丙酮9 5 i i d 、水5 m l 。包衣增重3 ，包衣后5 0 干燥1 2 h 。 采用紫外分光光度法对盐酸双苯氟嗪微孔渗透泵片进行了含量测定， 检测波长为2 4 8 n m ，辅料在此波长下无干扰。盐酸双苯氟嗪浓度( c ) 在 4 - 3 0 p g m l 范围内与吸光度( a ) 线性关系良好，回归方程为：a - 0 0 2 6 7 c 0 0 0 2 3 ，相关系数f0 9 9 9 6 ，平均回收率为9 9 0 8 ，日内精密度的平均 r s d 为o 2 9 ，日间精密度的平均r s d 为0 3 8 。 在影响因素试验：高湿试验中，在r h9 2 5 条件下，制剂在第5 天 和第l o 天吸湿严重，表面膨胀，在r h7 5 条件下，制剂的外观、含量 和释放度均无变化；强光照射试验中，制剂在4 5 0 0 5 0 0 i x 条件下，第5 天和第1 0 天外观、含量和释放度均无变化；加速试验中，制剂在6 个月 后外观、含量和释放度均无变化。加速试验表明盐酸双苯氟嗪渗透泵片在 上述条件下稳定。 。 以盐酸双苯氟嗪速释片为参比制剂进行b e a g l e 犬体内药物动力学研 究，主要药动学参数如下： 盐酸双苯氟嗪微孔渗透泵片：a u c o 肋= 1 3 0 0 4 9 n g - h m l ，t 埘麟= 5 7 3h ， c m a x - 6 0 0 9 n g m l ，m i 淝1 6 6 2h ；参比制剂：a u c o _ _ o o = 6 4 5 9 7n g 。h m l ， k 1 7 8h ，c 舢k _ 1 1 6 1 4n g m l ，m r t = 4 8 4h 。 由上述药动学参数可知，与速释片相比，渗透泵片的峰浓度降低，而 中文摘要 达峰时间和m r t 均延长。 结论：盐酸双苯氟嗪微孔渗透泵片有显著的控释制剂释药特征，符合 零级释放动力学模型，能够恒速释药1 2 h ，重现性良好。在光照、高湿、 加速试验中均有较好的稳定性。同时建立了含量测定、释放度测定的方法， 为考察制剂质量提供了可靠方法。体内药动学试验证明，与速释片相比， 渗透泵片的峰浓度降低，达峰时间和m r t 均延长。 关键词：盐酸双苯氟嗪；微孔渗透泵片；正交试验；药物动力学； b e a g l e 犬 英文摘要 p r e p a r a t i o no fd i p f l u z i n eh y d r o c h l o r i d em i c r o p o r o u so s m o t i c p u m p t a b l e t s a b s t r a c t o b j e c t i v e ：d i p f l u z i n eh y d r o c h l o r i d ei ss y n t h e s i z e df r o mt h et h i r dk i n do f c a l c i u mc h a n n e la n t a g o n i s ta n dc e n t r a ld o p a m i n er e c e p t o ra n t a g o n i s tf l u o r i n e p i p e r i d i n es t r u c t u r e i ti st h en e wp i p e r a z i n e sc a l c i u ma n t a g o n i s t s ，r e s e a r c h e d a n ds y n t h e s i z e db yh e b e im e d i c a lu n i v e r s i t yi n d e p e n d e n t l y a tp r e s e n tt h e r e a r en o t p r e p a r a t i o n s o f d i p f l u z i n eh y d r o c h l o r i d e o nm a r k e t ，b u tt h e p h a r m a c o l o g i c a lr e s e a r c hs u g g e s t st h a td i pi s ah i 曲s e l e c t i v ec e r e b r a l v a s o d i l a t o ra n dm o r ee f f e c t i v et h a n c i n n a r i z i n e d i pa l s op o s s e s s e st h ee f f e c t s o fa n t i a g g r e g a t i o no fp l a t e l e ta n dp r e v e n t i o no ft h r o m b u s f o r m a t i o n d i p ， t h e r e f o r e ，i sap r o m i s i n gc a n d i d a t ed r u gt ot r e a tc e r e b r a lv a s c u l a rd i s e a s e s i n o r d e rt oi n c r e a s et h es t a b i l i t yo ft h ed r u gt r e a t m e n t ，r e d u c ea d v e r s ed r u g r e a c t i o nr a t e ，a v o i dd r u gp e a ka n dv a l l e y p h e n o m e n o n ，i m p r o v ep a t i e n t m e d i c a t i o nc o m p l i a n c e ，a n da v o i dt h ed r u gg a s t r o i n t e s t i n a lr e a c t i o n ，t h i st e s t w i l lm a k ei ti n t oc o n t r o l l e d - r e l e a s eo s m o t i c p u m p t a b l e t s m e t h o d s ：t h ec o r et a b l e t sw e r e c o m p r e s s e db y t h e s i n g l e - p u n c h m a c h i n e ，a n dm a d eu pf r o mt a r t a r i ca c i d ，s u c c i n i ca c i d ，l a c t o s e ，m a n n i t o la n d d i p c e l l u l o s ea c e t a t e ，p e g 6 0 0 0a n da c e t o n ew e r eu s e da sc o a t i n gm a t e r i a l ， m o r e o v e r ，p e g 6 0 0 0w a st h ec h a n n e l i n ga g e n ta n dp l a s t i c i z e r d i p f l u z i n e h y d r o c h l o r i d em i c r o p o r o u so s m o t i cp u m pt a b l e t sw e r ec o a t e db yp a nc o a t i n g m e t h o d o nt h eb a s i so f p r e t e s t i n ga n ds c i e n t i f i cl i t e r a t u r e s ，t h es i n g l ef a c t o r i n v e s t i g a t i o ni n c l u d e dt h et y p ea n da m o u n to fs o l u t i o na d j u v a n t ，t h et y p ea n d a m o u n to fo s m o t i ca g e n t ，t h et y p ea n da m o u n to fa d h e s i v e ，t h et y p ea n d a m o u n to fc h a n n e la g e n t ，t h et h i c k n e s so fc o a t i n gm e m b r a n e ，a n de v a l u a t e d t h e mb ys i m i l a r i t yf a c t o rm e t h o d ( f i ) a c c o r d i n gt ot h o s e s i n g l e f a c t o r i n v e s t i g a t i o n sa b o v e ，t h eo r t h o g o n a le x p e r i m e n tw a sd e s i g n e dt oo p t i m i z e f o r m u l a ，a n dt h ea m o u n to ft a r t a r i ca c i da n ds u c c i n i ca c i d ，t h et h i c k n e s so ft h e c o a t i n gm e m b r a n e ，t h ea m o u n to ft h ec h a n n e la g e n tw e r ed e t e r m i n e da sf o u r 4 英文摘要 i n f l u e n t i a lf a c t o r sf o rf o u rf a c t o ra n dt h r e el e v e l so fo r t h o g o n a lt e s t t h e r e s u l t sw e r ea n a l y z e dw i t ht h ea n a l y s i so fr a n g em e t h o dt os e l e c tt h eo p t i m a l f o r m u l a a c c o r d i n gt ot h eo p t i m a lf o r m u l at h ed i p f l u z i n eh y d r o c h l o r i d e m i c r o p o r o u so s m o t i cp u m pt a b l e t sw e r ep r e p a r e da n dt h ei nv i t r oc u m u l a t i v e r e l e a s ep r o f i l ew a so b t a i n e d t h er e l e a s et e s tw a sp e r f o r m e db yu s i n gt h es e c o n di nv i t r or e l e a s et e s t m e t h o do ft h ep h a r m a c o p o e i ao ft h ep e o p l e sr e p u b l i co fc h i n a t h er e l e a s e m e d i u mw a sd i s t i l l e dw a t e r ，t h e s t i r r i n g r a t e si ni tw a s50 r m p t h e t e m p e r a t u r ew a sm a i n t a i n e da t ( 37 + 5 ) * c a tt h es a m p l i n gp o i n to f1 ，2 ，4 ，6 ， 8 ，10 ，12 h ，5 m ls a m p l e sw e r et a k e nf r o me a c hd i s s o l u t i o ng l a s s ，f i l t e r e dw i t ha 0 4 5 p r om e m b r a n e ，a n da n a l y z e dw i t hu va tt h ew a v e l e n g t ho f2 4 8 n mb y u s i n gt h er e f e r e n c es u b s t a n c ec o m p a r i s o nm e t h o d t h ep r e l i m i n a r ys t a b i l i t ys t u d yo f d i p f l u z i n eh y d r o c h l o r i d em i c r o p o r o u s o s m o t i cp u m pt a b l e t sw e r ei n v e s t i g a t e da s f o l l o w i n gc i r c u m s t a n c e ：h i 曲 t e m p e r a t u r e ，h i 曲h u m i d i t y , s t r o n gi l l u m i n a t i o na n da c c e l e r a t e dc o n d i t i o n ( 4 0 r h 7 5 f o r6m o n t h s ) a tt h ee n do ft h es t u d yp e r i o d ，t h ef o r m u l aw a s o b s e r v e df o rc h a n g ei np h y s i c a la p p e a r a n c e ，d r u gc o n t e n ta n dd r u gr e l e a s e c h a r a c t e r i s t i c s p h a r m a c o k i n e t i c ss t u d yi nv i v o ：w i t ht h ed i pq u i c kr e l e a s et a b l e t sa st h e r e f e r e n c e ，t h e d o u b l e p r e p a r a t i o n s a n dd o u b l e p e r i o d s c r o s st e s tw e r e e m p l o y e dt oa r r a n g ee x p e r i m e n to fa n i m a l 1 1 1 ec o n c e n t r a t i o ni nd o g s p l a s m a w a se v a l u a t e db yh p l c ，a n dt h ee x p e r i m e n t a ld a t aw a sc a l c u l a t e dw i t h3 p 9 7 t h e nt h er e l a t i v eb i o a v a i l a b i l i t y , b i o e q u i v a l e n c ea n dp h a r m a c o k i n e t i c sw e r e s t u d i e d r e s u l t s ：t h eo p t i m a lf o r m u l aa n dt h eo p t i m a lp r e p a r a t i o nt e c h n o l o g y w e r ed e t e r m i n e dt h r o u g ht h es i n g l ef a c t o rt e s ta n dt h eo r t h o g o n a lt e s t t h e c o r et a b l e tc o n d i t i o n sw e r ea sf o l l o w s ：d i a m e t e ro ft a b l e t s ，8 m m ；h a r d n e s so f t a b l e t s ，8 k g m m z ；w e i g h to ft a b l e t s ，3 0 0 m g t h ec o a t i n gc o n d i t i o n sw e r ea s f o l l o w s ：c o a t i n gt e m p e r a t u r e ，35 4 0 c ；r o t a t i o nr a t eo fp o t ，35 r p m ；s p r a y p r e s s u r e ，0 2 k g c m 2 ；s p r a y i n gv e l o c i t y ，2 m l m i n t h eo p t i m a lf o r m u l ao f c o r e w e r ea sf o l l o w s ：t a r t a r i ca c i d ，6 5 m g ；s u c c i n i ca c i d ，1 3 0 m g ；l a c t o s e ，5 0 m g ； 5 英文摘要 m a n n i t o l ，5 0 m g t h eo p t i m a lf o r m u l ao fc o a t i n gs o l u t i o nw e r ea sf o l l o w s ： c e l l u l o s ea c e t a t e ，3 9 ；p e g 6 0 0 0 ，0 3 9 ；a c e t o n e ，9 5 m l ；w a t e r ，5 m l ；t h et h i c k n e s s o fc o a t i n gm e m b r a n e ，3 ，t h e d r y i n gt i m e ，12 h t h eu vw a su s e dt oe v a l u a t et h ec o n t e n to fd i p f l u z i n eh y d r o c h l o r i d e m i c r o p o r o u so s m o t i cp u m pt a b l e t s ，t h ew a v e l e n g t hw a s2 4 8 n m ，a n dt h e r ew a s n oi n t e r f e r e n c eo fb l a n ke x c i p i e n t t h er e g r e s s i o ne q u a t i o nw a sa = 0 0 2 6 7 c 一0 0 0 2 3 ( r = 0 9 9 9 6 ) t h ea v e r a g er e c o v e r yw a s9 9 0 8 t h ea v e r a g er s do f w i t h - d a yp r e c i s i o nw a s0 2 9 ，t h ea v e r a g er s d o f b e t w e e n d a yp r e c i s i o nw a s o 3 8 7 s t a b i l i t ye x p e r i m e n t ：t h ep r e p a r a t i o n sp u t t e di nh u m i d i t ya f t e r10d a y s u n d e rr h9 2 5 ，a n dt h ew e i g h tq u i c k l yi n c r e a s e d b u tu n d e rr h 7 5 t h e r e w a sn oc h a n g ei np h y s i c a la p p e a r a n c e ，c o n t e n ta n dr e l e a s ec h a r a c t e r i s t i c so f t h ep r e p a r a t i o n s t h e r ea l s on oc h a n g ei np h y s i c a la p p e a r a n c e ，c o n t e n ta n d r e l e a s ec h a r a c t e r i s t i c so ft h ep r e p a r a t i o n su n d e rs t r o n gi l l u m i n a t i o n w h e nt h e p r e p a r a t i o n sw a se x p o s e di nh i 曲t e m p e r a t u r e ( 4 0 ) ，s t r o n gi l l u m i n a t i o n ( 4 5 0 0 + 5 0 0 1 x ) a n dr h 7 5 ，t h e r ew a sn oc h a n g ei np h y s i c a la p p e a r a n c e ， c o n t e n ta n dr e l e a s ec h a r a c t e r i s t i c so ft h ep r e p a r a t i o n s t h er e s u l to fa c c e l e r a t e e x p e r i m e n ti n d i c a t e dt h a tt h ed i p f l u z i n eh y d r o c h l o r i d em i c r o p o r o u so s m o t i c p u m p t a b l e t sw e r en o ts i g n i f i c a n t l yd i f f e r e n tf r o mb e f o r e w i t h d i pq u i c k r e l e a s et a b l e t sa st h e r e f e r e n c e ，t h e m a i n p h a r m a c o k i n e t i c sp a r a m e t e r sw e r er e s p e c t i v e l ya sf o l l o w s d i p f l u z i n eh y d r o c h l o r i d em i c r o p o r o u so s m o t i cp u m pt a b l e t s ：a u c o m = 1 3 0 0 4 9n g h m l ，k 5 7 3 h ，c 一0 0 9 n g m l ，m r t = 1 6 6 2 h ；r e f e r e n c e ： a u c o - - * * = 6 4 5 9 7n g h m l ，k 1 7 8 h ，c m x = l1 6 1 4 n g m l ，m r t = 4 8 4 h c o m p a r ew i t ht h er e f e r e n c e ，t h ec n 般o fd i p f l u z i n eh y d r o c h l o r i d e m i c r o p o r o u so s m o t i cp u m pt a b l e t sw a sd e c r e a s e d ，b u tt h el 嗽a n dm r t w e r e b o t he x t e n d e d c o n c l u s i o n ：t h ed i p f l u z i n eh y d r o c h l o r i d em i c r o p o r o u so s m o t i cp u m p t a b l e t sh a dm a r k e dr e l e a s ec h a r a c t e r i s t i co fc o n t r o l l e dr e l e a s ep r e p a r a t i o n ，a n d a c c o r d e dw i t hz e r o o r d e rr e l e a s ek i n e t i c sm o d e l ，c a nd e l i v e r e dd r u gi n12 hi n c o n s t a n ts p e e da n dt h er e p r o d u c i b i l i t yw a sg o o d t h eq u a l i t yi si n d e p e n d e n t 6 英文摘要 o nt e m p e r a t u r e ，h u m i d i t ya n di l l u m i n a t i o n t h em e t h o d so fa s s a ya n d d i s s o l u t i o nf o rd i p f l u z i n eh y d r o c h l o r i d em i c r o p o r o u so s m o t i cp u m pt a b l e t s w e r ee s t a b l i s h e d ，w h i c hp r o v i d e da g u i d e l i n ew i t hq u a l i t yc o n t r 0 1 t h e e x p e r i m e n ti nv i v os h o w e d t h a tc o m p a r e dt ot h er e f e r e n c ec m 觚w a sd e c r e a s e d ， t h e 乃雠a n dm r t w e r eb o t he x t e n d e d k e yw o r d s ：d i p f l u z i n eh y d r o c h l o r i d e ；m i c r o p o r o u s o s m o t i c p u m p t a b l e t s ；o r t h o g o n a lt e s t ；p h a r m a c o k i n e t i c s ；b e a g l ed o g s 7 研究论文 盐酸双苯氟嗪微孔渗透泵片的研制 引言 心脑血管疾病，包括高血脂、高血压、动脉硬化、心肌梗死、脑血 栓、冠心病、心绞痛等，是现代人类健康的第一杀手。其中主要是冠心病 和脑卒中导致的提前死亡，它们共同的病理基础都是动脉粥样硬化，人 体血管内的三高( 高血脂、高三酰甘油、高胆固醇) 是导致心脑血管疾 病的主要原因，并且有四高一多的特点，即发病率高，复发率高，致残 率高，致死率高，合并症多【l 】。 心脑血管疾病的发病大致有三个原因：( 1 ) 钙迁徙因素：钙在人体 内的作用很多，其中很重要的两个作用是：参与神经信号的传导和控制肌 肉的收缩与放松。所以钙在维持正常的心跳节律、维持正常的血液循环中 起重要作用。缺钙会造成心肌乏力、心律不齐，血液流动变慢，引起胆固 醇沉积；另一方面当人体血液中钙不足1 时，我们的甲状旁腺就会分泌 破骨素，破骨素把人体骨骼中的钙不断地搬运出来，运送到血液中。搬运 出来的钙质不断沉积在血管壁上，年长日久，在我们的血管壁上形成一个 个的冠斑，这些冠斑会自动脱落到血液中。当它们流经到血管的某些已经 有血栓存在的部位，就造成了血管堵塞，若堵塞出现在脑部，就成为脑血 栓；若堵塞出现在心脏部位，就造成了心肌梗塞。( 2 ) 摄入脂肪过高：人 体内的脂类在血浆中都是要与蛋白质结合的，以各类脂蛋白的形式存在。 脂蛋白因组分中的胆固醇、甘油三脂、磷脂三者的比例不同以及密度、颗 粒直径上的差异，将脂蛋白分为四类，其中极低密度脂蛋白( v l d l ) 是 由肝脏合成的，主要含有内源性的甘油三脂；低密度脂蛋白( l d l ) 主要 成分为胆固醇。这两种脂蛋白颗粒相对较小，易进入损伤的动脉壁，常把 过多的胆固醇运载到动脉壁堆积起来，破坏性很大，人们称它为“致动脉 粥样硬化脂蛋白 。我们的血管壁是凹凸不平的，大量的油脂粘附到血管 壁上，而血小板就会来修复血管壁，从而造成大量血小板的凝集，这已是 心脑血管疾病的前兆。( 3 ) 自由基的产生：自由基是氧化能力极强的化学 基团，是造成人体器官等的老化及诸多疾病的罪魁祸首，它可以使细胞和 组织不断被氧化而遭到破坏，导致多种疾病的发生。而在人体的所有组织 研究论文 中，血管内膜是最易受到自由基的攻击而受损的。当血管细胞受损后，血 液中的修复因子就要到达损伤部位来修复损伤，但由于血脂沉积物的存 在，修复因子不能到达损伤细胞从而逐渐沉积，血中垃圾就会阻塞血管， 造成血栓。所以自由基是心脑血管疾病的又一关键的致病因素。 钙离子通道阻滞剂主要通过阻断心肌和血管平滑肌细胞膜上的钙离 子通道，抑制细胞外钙离子内流，使细胞内钙离子水平降低而引起心血管 等组织器官功能改变的药物，是治疗心脑血管疾病的常用药物。 盐酸双苯氟嗪系由河北医科大学药学院研制并合成的桂利嗪类钙拮 抗剂。先期的实验表明，盐酸双苯氟嗪可以选择性地扩张椎动脉、基底动 脉及冠状动脉，且作用强于桂利嗪；也有增加脑血流量，改善脑缺血、缺 氧，及抗血小板凝集和血栓形成的作用，因此，盐酸双苯氟嗪很可能是治 疗心脑血管疾病且极具临床开发价值的新型钙拮抗剂【2 1 。 渗透泵制剂是控释制剂中的经典剂型，其零级释药特征明显，能使血 药浓度平稳，减少峰谷的波动所产生的药物毒副反应，使药物基本吸收完 全。此外，渗透泵给药系统可以不受胃肠道的p h 值、胃肠蠕动和胃排空 的影响，体内外相关性良好。本研究制备了盐酸双苯氟嗪微孔渗透泵片， 使其具有渗透泵控释制剂的上述优点，降低其毒副作用，提高生物利用度。 研究论文 第一部分 盐酸双苯氟嗪微孔渗透泵片的制备 上- 叁 丽吾 盐酸双苯氟嗪可选择作用于脑血管，可以选择性地扩张椎动脉、基底 动脉及冠状动脉，且作用强于桂利嗪；也有增加脑血流量，改善脑缺血、 缺氧，及抗血小板凝集和血栓形成的作用，是具有临床开发潜力的新型钙 离子拮抗剂。本试验将盐酸双苯氟嗪制成具有零级释药特征的渗透泵片， 使其释放不受内体胃肠道环境的影响，提高患者顺应性，降低药物毒副作 用。 本部分试验制备了盐酸双苯氟嗪微孔渗透泵片，并通过单因素考察和 正交试验确定了最佳处方和最佳制备工艺。 1 0 研究论文 1 仪器与试药 1 1 仪器 d u 6 4 0 型紫外分光光度计 j a l2 0 3 n 电子天平 k q 2 5 0 b 超声波清洗仪 t d p 型单冲式压片机 y d 1 片剂硬度测试仪 b y 3 0 0 a 型小型包衣机 z r s 8 g 智能溶出仪 1 2 药品与试剂 盐酸双苯氟嗪 乳糖 甘露醇 葡萄糖 蔗糖 柠檬酸 酒石酸 丁二酸 氯化钠 硬脂酸镁 羟丙甲纤维素( h p m c ) 聚乙烯吡咯烷酮( p v p ) 醋酸纤维素 聚乙二醇( p e g ) 无水乙醇 丙酮 2 处方前研究 材料与方法 北京普析通用仪器有限责任公司 上海精密科技仪器有限公司 昆山市超声仪器有限公司 北京国药龙立科技有限公司 天津市鑫洲科技有限公司 上海黄海药检仪器厂 天津大学无线电厂 河北医科大学自主研制 德国美剂乐集团 石家庄市兴华医药化工厂 天津市瑞金特化学品有限公司 天津市瑞金特化学品有限公司 北京化工厂 天津市化学制剂一厂 天津市远航化学品有限公司 天津市北方天医化学制剂厂 天津市永昌盛化工有限公司 卡乐康公司 卡乐康公司 国药集团化学试剂有限公司 天津市永大化学试剂开发中心 天津市永大化学试剂开发中心 天津市康科德科技有限公司 2 1 产品规格的确定 由于盐酸双苯氟嗪还没有上市剂型，故参照同系物氟桂利嗪5 m g 片， 研究论文 v - - k 一一一一勺一删 研究论文 定盐酸双苯氟嗪的最大吸收波长。 2 5 2 辅料干扰试验 称取处方量各辅料于1 0 0 m l 量瓶中，加入一定量水，超声后定容，用 0 4 5 1 x r n 微孔滤膜过滤，取续滤液进行适当稀释，于2 0 0 4 0 0 n m 波长范围 内进行紫外扫描，观察辅料在盐酸双苯氟嗪的最大吸收波长处有无吸收 峰。 2 5 3 释放度标准曲线的建立 4 1 精密称取干燥至恒重的盐酸双苯氟嗪原料药2 0 m g ，于1 0 0 m g 量瓶中， 加入适量蒸馏水，超声使溶解，稀释至刻度，摇匀。分别吸取1 0 m l ，2 0 m l ， 3 0 m l ，4 0 m l ，5 0 m l ，6 0 m l ，7 0 m l ，分别置于5 0 m l 量瓶中以蒸馏水稀释 至刻度，摇匀，作为系列标准供试液。以蒸馏水为空白对照，在2 4 8 n m 波长处分别测定系列标准供试液的吸光度值a ，以吸光度a 对浓度c 进 行线性回归。 2 5 4 释放度试验 依照中华人民共和国药典2 0 1 0 版二部附录x c 溶出度测定法第 二法装置，以5 0 0 m l 蒸馏水为释放介质，转速5 0 r p m ，介质温度( 3 7 5 o 5 ) ，分别于1 、2 、4 、6 、8 、1 0 、1 2 h 取液5 m l ，0 4 5 1 a m 微孔滤膜过 滤，取续滤液作为供试溶液，2 4 8 n m 处测定吸光度。 2 6 溶液稳定性 称取盐酸双苯氟嗪1 0 m g ，于1 0 0 m l 量瓶中，超声溶解，吸取1 0 m l 置5 0 m l 量瓶中，蒸馏水稀释至刻度，摇匀，室温条件下放置，定时用紫 外分光光度计测定吸光度，考察溶液稳定性。 2 7 体外释放度评价 缓控释制剂释放曲线的比较，可以反映同一制剂处方设计、制备、包 衣工艺以及释放条件等因素对制剂释药行为的差异。本研究采用美国 f d a 推荐使用的相似因子伊2 ) 法，计算公式如下： f 2 - - - 5 0 l o gl r ，l + 聊rr 尼引27 趣5 l0 0 7 式中，r 和t t 分别是两种处方制剂在相同释放条件下或同一处方制剂在 不同释放条件下于t 时间的释放度；n 是取样点的总数；w t 是根据实际需 要选择的权重系数( 本试验w t = 1 ) 。 厂2 的计算结果不大于1 0 0 。当两条释放曲线完全吻合时，厂2 值为l o o ； 研究论文 当两条释药曲线差异增大时，厂2 值减少。本试验规