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不对称中位取代卟啉合成中反应条件对产物的选择性影响研究 摘要 卟啉类化合物是一类具有大共轭平面结构的物质，在分析化学、药物化学、 分子识别以及光电化学等诸多领域有着广阔的应用前景，作为卟啉类化合物的一 个小分支不对称中位取代卟啉在上述领域中也扮有重要的角色。 在过去几十年中，人们对合成不对称中位取代卟啉的方法取得了突破性的进 展，现阶段不对称中位取代卟啉的合成方法研究仍是科学家非常感兴趣的课题。 在众多合成方法中，“a d l e r ”法和“l i n d s e y ”法步骤少，操作简单，但值得注意的是， 这两种方法合成的卟啉产物复杂，粗品中所需卟啉的选择性是实验成败的关键所 在，因此对其进行研究具有一定的现实意义和科学意义。 本论文针对两种合成不对称中位取代卟啉的典型方法，a d l e r 法和l i n d s e y 法， 采用苯甲醛，对甲氧基苯甲醛和吡咯为反应原料模板，通过改变反应条件来研究 其产物选择性的变化规律，为选择性的合成不对称中位取代卟啉提供了一些简便 的合成思路。具体内容如下： 1 对不对称中位取代卟啉的用途及合成研究现状作了综述； 2 建立了以原料模板合成的卟啉产物的高效液相定性定量分析方法，并通过 建立的分析方法考察了两种合成方法中反应条件的改变对产物选择性的影响。对 于l i n d s e y 法，考察的反应因素包括原料配比、添加剂( 醇和盐) 、催化剂的浓度 和反应时间；对于a d l e r 法，则主要考察了原料配比和添加剂。结果表明：l i n d s e y 法和a d l e r 法在原料比例相同的情况下，其产物选择性有很大的差异；l i n d s e y 法 合成卟啉的产物的选择性受添加剂的影响大，a d l e r 法不受添加剂的影响；l i n d s e y 法中在不加添加剂乙醇时，催化剂的浓度几乎不影响产物的选择性，加乙醇时， 催化剂的浓度则会对产物的选择性有较大的影响；l i n d s e y 法中，反应时间对产物 的选择性无影响。 3 在结合文献的基础上，设计对比实验，对在l i n d s e y 法中醇的加入引起产 物选择性变化的机理作了探究，我们认为是催化剂三氟化硼与醇的比例影响了产 物的选择性。 4 通过高效液相色谱分析方法，考察了个别反应条件对其它混合醛和吡咯为 原料合成卟啉产物中各个组分的相对量的影响。对于a d l e r 法，我们考察了原料 配比对以苯甲醛，对氯苯甲醛，和吡咯为原料合成卟啉产物中各个组分相对量的 影响；对于l i n d s e y 法，则主要考察了添加剂乙醇的加入对几组混合两种醛分别 和吡咯为原料合成卟啉产物中各个组分相对量的影响。 关键词：选择性：不对称；卟啉 a b s t r a c t p o r p h y r i n sh a v e b r o a d a p p l i c a t i o ni nt h ef i e l d so fa n a l y t i c a l c h e m i s t r y ， m e d i c i n a lc h e m i s t r y ，m o l e c u l a rr e c o g n i t i o na n dp h o t o e l e c t r o c h e m i s t r ) re t c ，o w i n gt o i t s s p e c i a l s t r u c t u r eo ft h e c o n j u g a t ep l a n e t h em e s os u b s t i t u t e da s y m m e t r i c p o r p h y r i n s ，a sab r a n c ho fp o r p h y r i n s ，a l s op l a ya ni m p o r t a n tr o l ei nt h e s ef i e l d s i nt h ep a s tf b wd e c a d e s ，a l t h o u g h p e o p l eh a dm a d eab r e a k t h r o u g hi ns y n t h e s i so f m e s os u b s t i t u t e da s y m m e t r i cp o r p h y r i n s ，n o w d a y st h e s y n t h e s i sm e t h o d so ft h em e s o s u b s t i t u t e da s y m m e t r i cp o r p h y r i n sa r es t i l lv e r ya t t r a c t i v ef o rs c i e n t i s t a m o n gm a n y s y n t h e s i sm e t h o d so ft h ep o r p h y r i n ，”a d l e r ”a n d ”l i n d s e y ”m e t h o d sh a v el e s ss t e p s a n ds i m p l e r o p e r a t i o n h o w e v e r ， i ti sw o r t hn o t i n gt h a tt h ec 邝d ep r o d u c t sa r e c o m p l e x s ，a n dt h es e l e c t i v i t yo fr e q u i r e dp o r p h y r i ni st h ek e yt ot h es u c c e s so rf a i l u r e o ft h ee x p e r i m e n t t h e r e f o r e ，i n v e r s i t a g a t i o no ft h ec r u d ep r o d u c t ss e l e c t i v i t yh a sa c e r t a i np r a c t i c a la n ds c i e n t i f i cs i g n i f i c a n c e s i nt h i sp 印e r ，b o t h ”a d l e r l a n d ”“n d s e y ”f o rs y n t h e s i so ft h em e s os u b s t i t u t e d a s y m m e t r i cp o r p h y r i na r ei n v e s t i g a t e d ， u s i n gb e n z a l d e h y d e ，p m e t h o x y b e n z a l d e h y d e a n dp y r r o l ea sr a wm a t e r i a l s b ym e a n so f s t u d y i n gr e a c t i o nc o n d i t i o n sr e s p o n s et o t h ep r o d u c ts e l e c t i v i t y ， w eo b t a i n e ds o m es e l e c t i v i t y c o n t r o l l e dm e t h o d sf o rt h e s y n t h e s i so ft h em e s os u b s t i t u t e da s y m m e t r i cp o r p h y r i n t h ed e t a i l sa r ea sf o l l o w s ： 1 t h e 印p l i c a t i o na n ds y n t h e s i sm e t h o d so ft h em e s os u b s t i t u t e da s v m m e t r i c p o r p h y r i na r es u m m a r i z e d ； 2 t h e h i g h 。p e r f o r m a n c el i q u i dc h r o m a t o g r a p h yq u a i i t a t i v ea n dq u a n t i t a t i v e a n a l y s i sm e t h o d sf o rm e s os u b s t i t u t e da s y m m e t r i cp o r p h y r i n sw a se s t a b l i s h e d ， a n d w a sa p p l i e dt oi n v e s t i g a t i o no fp r o d u c ts e l e c t i v i t yi n n u e n c e db yr e a c t i o nc o n d i t i o n s a sf o rt 1 1 el i n d s e ym e t h o d ，t h er a t i oo fr a wm a t e r i a l s ，a d d i t i v e s ( a l c o h o la n ds a l t ) 。 c a t a l y s tc o n c e n t r a t i o n ，r e a c t i o nt i m ew e r es t u d i e d a sf o rt h ea d l e rm e t h o d t h er a t i o o fr a wm a t e r i a l sa n da d d i t i v e sw e r ei n v e s t i g a t e d t h er e s u l t ss h o wt h a ti nt h es a m e r a t i oo fr a wm a t e r i a i s ，p r o d u c t ss y n t h e s i z e dt h r o u g ht h et w om e t h o d sh a v ev e r y d i f f l e r e n ts e l e c t i v i t y ，w h i l ea d d i t i v e se f f e c tt h e s e l e c t i v i t yo fp r o d u c t si nl i n d s e y m e t h o d ，b u tn o ti na d l e rm e t h o d ； t h ec a t a l y s tc o n c e n t r a t i o na l m o s td o e sn o ta f f e c t p r o d u c ts e l e c t i v i t yw i t h o u te t h a n o l ，b u th a sag r e a t e ri m p a c to np r o d u c t ss e l e c t i v i t yi n e t h a n o i ；t h er e a c t i o nt i m eh a sn oe f 诧c to np r o d u c ts e l e c t i v i t y 3 c o m b i n e dw i t ht h el i t e r a t u r ea n de x p e r i m e n t a ld a t a ，t h em e c h a n i s mc a u s i n g i t h ec h a n g e so fp r o d u c ts e i e c t i v i t yb ya d d i t i o no fa l c o h 0 1w a se x p l o r e d i tw 百sf 1 0 u n d t h a tt h er a t i oo fb o r o nt r i f l u o r i d ea n da l c o h o ii st h ek e yf a c t o ra f f e c t i n gt h ep r o d u c t s s e l e c t i v i t y 4 i na d d i t i o n ，t h r o u g hh i g h - p e r f o r m a n c el i q u i d c h r o m a t o g r a p h ya n a l y s i s ，w e i n v e s t i g a t e dt h ei m p a c to fs o m er e a c t i o nf a c t o r so nt h er e l a t i v ea m o u n to fp r o d u c t s s y n t h e s l z e du s l n go t h e rm i x e d a l d e h y d ea n dp y r r o l ea s 姐wm a t e r i a l s a sf o rt h ea d i e r m e t h o d ，w ei n v e s t i g a t e dt h ei m p a c to ft h er a t i oo fr a wm a t e r i a l s o nt h er e i a t i v e a m o u n to 士 p r o d u c t ss y n t h e s i z e du s i n g b e n z a l d e h y d e ，p c h l o r o b e n z a l d e h y d ea n d p y r r o i ea sr a wm a t e r i a l s a sf o rt h el i n d s e ym e t h o d ，w ei n y e s t i g a t e dt h ei m p a c to ft h e a d d i t i o no fe t h a n o la d d i t i v e so nt h er e l a t i v ea m o u n to fp r o d u c t s s y n t h e s i z e du s i n g o t h e rm i x e da l d e h y d ea n d p y r r o l ea sr a wm a t e r i a i s k e yw o r d s ： s e l e c t i v i t ) ，；a s y m m e t r i c ； p o r p h y r i n i v 湖南大学 学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的论文是本人在导师的指导下独立进行研究所取得 的研究成果。除了文中特别加以标注引用的内容外，本论文不包含任何其他个人 或集体已经发表或撰写的成果作品。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体， 均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律后果由本人承担。 作者签名： 懈甄 日期：叩年月日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保 留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借 阅。本人授权湖南大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行 检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。 本学位论文属于 1 、保密口在一年解密后适用本授权书。 2 、不保密凹。 ( 请在以上相应方框内打“”) 作者签名 导师签名 日期：7 r 年多月日 嗍：哆年么月彳日司听 p 伊 硕士学位论文 第1 章绪论 1 1 不对称中位取代卟啉的用途 卟啉化合物是一类特殊的大环共轭芳香体系，自然界中存在许多天然卟啉及 其金属配合物，具有特殊的生理活性，如血红素、叶绿素、维生素b 1 2 细胞色素 p 4 5 0 、过氧化氢酶等，它们在生命过程中，对氧的传递，贮存，活化和光合作用 都起着很重要的作用。人工合成卟啉来模拟天然卟啉化合物的各种性能一直是人 们感兴趣和研究的重要课题【l 4 】。由于卟啉化合物独特的结构、优越的物理化学及 光学特征，使得卟啉化合物在药物化学【5 】、光电化学、分析化学【6 】，分子识别等 领域都具有十分广阔的应用前景【7 】，吸引着人们对卟啉化学不断深入地研究。 作为卟啉化合物的一个小分支一不对称中位取代卟啉在上述领域中也扮有重 要的角色。 1 1 1 在药物化学方面 卟啉化合物在医学上的应用主要是在癌症的光动力疗法( p d t ) 中作为光敏 剂，这是因为卟啉具有以下特点【8 9 】：1 ) 卟啉化合物能积聚在肿瘤组织中，对癌 细胞具有定位作用【8 母】。临床发现癌细胞对血卟啉( h p d ) 的亲合力比正常细胞大1 0 倍左右，而且，h p d 在癌细胞内的滞留时间也比较长，因此，h p d 在癌细胞中的 浓度远大于正常细胞【9 】；2 ) 对d n a 有一定的识别和断裂功能，与d n a 结合能 影响基因调控与表达的功能，阻碍细胞的增殖与分化；当氧化剂存在时，产生的 氧化活性中间体对d n a 具有断裂作用【9 】；3 ) 光照能发荧光，并能产生活性氧， 对癌细胞有显著杀伤作用【9 】。基于上述卟啉的特点，将卟啉化合物与抗癌药物结 合既能增强抗癌活性，又能以卟啉为载体而使药物富集于肿瘤组织并进入癌细胞 内部，发挥化学药物的活性作用，杀死癌细胞，达到降低药物的毒副作用，增加 疗效的目的。虽然大量的卟啉类光敏剂已进入l 临床使用，但卟啉化合物确切的抗 癌机理还不完全清楚。 不对称中位取代卟啉作为一种药物载体有广泛的应用。1 9 9 4 年，g v e r d h a n 【1 0 l 等用丁酸氮芥与不对称中位单取代卟啉结合合成了丁酸氮芥卟啉并证明在光照 下化学药物与卟啉结合提高了卟啉等光敏剂断裂d n a 的能力。1 9 9 7 年，h a n d o n g l 等【l l j 根据低聚核苷酸对一些核酸具有很高的选择性和抑制其基因表达的作用， 把低聚核苷酸和中位单取代卟啉结合合成了低聚核苷酸卟啉( 如图1 1 ) ，希望提 高卟啉对d n a 的识别然后通过卟啉的光敏化作用对d n a 进行裂解。1 9 9 9 年， vs o l 等l l z 】以不对称中位取代卟啉为原料合成了糖基氨基酸卟啉( 如图1 2 ) ，糖 不对称中位取代卟啉合成中反应条件对产物的选择性影响研究 基不仅可以增加卟啉的水溶性，而且有可能与某些细胞膜相互作用，并通过与一 些短链的多肽相连提高对肿瘤细胞的选择性。 r o t m p y p c o n h ( c h 2 ) 6 一号一o h n e t 3 t m p y p = h 图1 1 低聚核苷酸卟啉的结构 一一一酞。h b r l = r 2 = c r l = r 3 = 式甘一。酞。h 图1 2 糖基氨基酸卟啉的结构 h 尸h 3 r 4 = 旨，c h c h 。 o h 尸h 3 r 3 甘旨h c h 。 ho尸h 3 r 2 氐= k 旨，c h 、c h 。 oc h 3 r 4 = k 旨，c h 、c h 。 2 0 0 1 年，邱红等【1 3 】以中位单羟基取代卟啉为原料设计并合成了双( 氯代苯基 卟啉) 5 一氟脲嘧啶化合物，并对其抗癌活性进行了初步研究，在避光条件下，用 m t t 法对所合成的化合物进行了化学抑制作用试验，结果表明所合成的化合物对 人宫颈粘膜原发的类表皮癌细胞株( h e l a ) 具有杀伤活性，利用卟啉对癌细胞的定 位作用，将5 一氟脲嘧啶卟啉化合物送至肿瘤组织中富集，降低了药物的毒性，提 高了药物的疗效。 2 0 0 5 年，刘彦钦等【1 4 1 通过中位单取代吡啶卟啉的吡啶环上的氮原子与卜( 3 一 溴丙基) 一5 一氟脲嘧啶连接生成吡啶季铵盐，合成了三种新型吡啶卟啉一5 一氟脲嘧啶 化合物( 如图1 3 ) ，增强了卟啉一5 一氟脲嘧啶体系的水溶性，改善了药物的渗透 性，提高药物的生物利用度。刘彦钦等利用中位单羟基卟啉为原料合成了众多卟 啉一氟脲嘧啶的化合物【1 5 。6 1 。 瓣取 硕士学位论文 r r r f ar = 一o c h 3 br = 一c i cr = 一h 图1 3 新型吡啶卟啉一5 一氟脲嘧啶化合物 r 唧铲h 即 o 1 m ) ，实验采用一步法，即将原料、氧 化剂、催化剂同时加入，最后产率可达1 0 2 0 ；采用两步法，即先加催化剂， 反应后再加氧化剂，产率为2 0 3 0 【3 6 1 。l i n d s e y 法b f 3 e t 2 0 催化反应是一个分 子间自组装过程，如图1 1 7 所示： 照n h 2 0 h ；：二；篓 + a 卜c h o o0 h 图1 1 7l i n d s e y 法合成t p p 机理 4 微波合成法：传统的加热合成卟啉的方法反应时间较长( 一般需回流2 - 3 h ) 、 副反应多、产率不高且产物难提纯，使卟啉化合物的应用受到一定限制。1 9 9 2 年 法国化学家p e t i ta 及其合作者首次报道了固相微波合成t p p ，产率为9 5 附 j 。 继后，刘云【38 1 ，胡希明【3 9 】等也分别探讨了不同溶剂、不同催化剂条件下t p p 的 微波合成，但前者操作较繁琐，后者的产率较低( 1 4 以下) 。陈年友【4 0 】等报道了 以硝基苯为溶剂，氯乙酸为催化剂，以1 9 5 w 功率的微波辐射6m i n ，四苯基卟啉 的产率为3 6 ，且操作简单，反应条件温和，反应时间短，粗产物较易分离纯化。 以微波诱导法合成卟啉的合成机理如图1 1 8 ： 硕士学位论文 o 堡竺型- 1 1 p p + h 2 0 _ - r r 十h l j 图1 1 8 微波合成机理 微波诱导使链两端不同电性的原子相向运动加速，链端羰基碳原子与吡咯环 2 位上电子密度较大的碳原子的碰撞频率大大增加，发生有效碰撞的次数也相应 增加，从而促进关环生成t p p ，使得反应速率比在常规加热条件下大为提高。由 于微波独特的热效应和非热效应的存在，使得t p p 的合成反应相对于常规加热反 应表现出不同的结果。 5 国内研究：1 9 9 1 年郭灿城等【4 l 采用d m f 为溶剂，催化剂为无水a 1 c 1 3 ， 以等摩尔的吡咯和苯甲醛缩合生成t p p ，产率可达3 0 ，高于a l d e r 法，也勿需 氮气保护，产物中不含副产物t p c 。该方法的适用范围较广，对于以取代苯甲醛 为原料的合成反应，产率在2 5 3 5 之间。该法的特点是以d m f 为溶剂，a l c l 3 作催化剂；特别适合于合成各种敏感取代卟啉，并且产率可达3 0 ，是合成卟啉 化合物方法上的一大进步。但仍需在无水条件下进行，并且后处理较复杂。其反 应机理为( 图1 1 9 ) ： 9 h og h 0 。a i c l 3 0 屺1 3 寄0 4q + 锻擎 +4 a l c l 3 + ( n 1 ) h 2 0 a l c l l b ；t p c + h 2 0t p c + 【o 】 一t p p + h 2 0 图1 1 9 ”郭灿城”法合成卟啉机理 1 9 9 4 年潘继刚【4 2 】等对溶剂、催化剂在合成反应中的影响进行了研究。发现 h + 在反应过程中起着催化剂的作用，p k a 在2 o 4 o 的酸作催化剂，合成产率较高 主要原因是：酸性强的催化剂易使吡咯质子化，生成吡咯的黑色直链聚合物，不 利于生成目标产物；酸性弱，则催化能力弱，反应速度慢，产率低甚至得不到产 物。以二甲苯、甲苯、氯苯、硝基苯、苯甲醚为溶剂，t p p 产率较高，般达3 0 5 0 。 一 c z h 眈 不对称中位取代卟啉合成中反应条件对产物的选择性影响研究 郑国栋【4 3 】等曾改进l i n d s e y 的两步合成法，以氯仿为溶剂，三氟乙酸为催化剂，氩 气保护，避光由吡咯与n ，n 二甲氨基苯甲醛反应，然后加入四氯苯醌氧化，最终 四( 对二甲氨基苯基) 卟啉的产率为2 3 。杨彪【4 4 】以二甲苯为溶剂，对硝基苯甲酸 或水杨酸催化，回流反应2 5 h ，t p p 产率为5 5 4 ，此条件下合成四( 对二甲氨基 苯基) 卟啉，产率可达3 1 6 ，且对于其它水溶性差的卟啉亦有高的产率。 1 2 2 以卟啉中间体为原料 由混合醛和吡咯为原料合成中位取代卟啉时，由于含有酸敏感取代基的醛或 者产率低，分离困难等问题而难以合成所需的不对称中位取代卟啉，可以考虑以 卟啉中间体为原料，根据卟啉的化学性质和设计的目标分子的结构来合成新的取 代卟啉，这也是合成不对称中位取代卟啉的一种重要的方法。 在卟啉的中位发生的最常见的反应是v i l s e m i e r 反应。通常是以金属卟啉( 铜， 镍) 为原料，在v i l s e m i e r 试剂下发生甲酰化反应生成相应的醛，而醛基是个活性 基团，可以转化为其他的官能团【4 5 。4 7 1 ，从而合成所需要的卟啉化合物。卟啉的中 位发生硝化反应是卟啉发生中位反应的另一种重要反应方法，硝化反应产物在合 成上可以进一步转化为其他的活性基团，如氨基，从而更进一步的可以转化为其 它的官能团。此外还有在卟啉上反应的和官能团转化f 4 8 1 的方法，例如卤代反应f 4 钉， d i e l s a l d e r 反应l 5 u j 。 1 2 3m a c d o n a l d 法 m a c d o n a l d 发现卟啉的形成也可以通过两个二吡咯甲烷( 其中包含有两个吡 咯单元) 的缩合而成，早期的应用是q 位带有醛基的二吡咯甲烷和另一个q 位没 有取代的二吡咯甲烷，因此也称 2 + 2 】法p l j ( 如图1 2 0 ) ，毗咯p 位被取代可以上 不同的官能团，二吡咯甲烷桥碳也可以被不同的官能团取代，因此用这种方法制 备卟啉要比a d l e r 法和l i n d s e y 法有更大程度的立体选择性，更具灵活性。例如 h o n e y b o u r n e 【5 2 】等利用改进的【2 + 2 法合成了一些天然的卟啉光敏剂的衍生物来研 究亚铁螯合酶，他们首先合成q 和b 取代的二聚吡咯甲烷，然后经偶合形成卟啉。 h 图l 。2 0 2 + 2 法合成卧啉 s m i t h 【5 3 1 等通过改进的【2 + 2 】法以较高的产率( 2 0 3 5 ) 合成了不对称的四芳 硕士学位论文 基卟啉( 如图1 2 1 ) 。 h 0 0 r ， h + 啪竺“ 审百r 吼 p y r n o l e a c o h r i 图1 2 1s m i t h 合成四芳基取代卟啉的方法 l i n d s e y 【5 4 5 7 】等也改进 2 + 2 】合成法并合成了t r a n s a 2 8 2 卟啉( 如图1 2 2 ) 和中 位带有四个不同取代芳香基卟啉。 伽，o r l 图1 2 2 【2 + 2 】法合成t r a n s a 2 8 2 卟啉 这种方法的优点在于：可以较为方便的合成各种不对称卟啉，且产率较高 ( 2 0 - 4 0 ) ；条件较为温和，操作简便；缺点在于：单芳烃二吡咯甲烷的合成存 在着原料消耗大，产率( 1 0 2 0 ) 不够高的缺点；单芳烃二吡咯甲烷在酸催化 条件下，存在着分解重组过程，出现多种产物混杂难以分离的现象。 不对称中位取代卟啉合成中反应条件对产物的选择性影响研究 1 2 4 3 + 1 】法 卟啉的 3 + l 】的合成法由三毗咯烷与具有两个甲酰基的吡咯缩合成卧啉。 m o m e n t e a u 【5 8 1 使用此法合成了在吡咯上带有丙烯酸酯单元的卟啉( 如图1 2 3 ) 。 l a s h 5 9 捌】的用此法以6 0 的产率合成一系列的具有抗癌活性( 作为光敏剂) 的取 代卟啉以及卟啉的衍生物和类卟啉【6 2 引】。【3 + 1 】合成法用于像苯并卟啉等外向卟啉 的合成。通过改变反应底物，也可以用于合成不对称中位取代卟啉。 7 翮 - - - - - - - - - c 啦c 1 2 图1 2 3 【3 + 1 】法合成卟啉 这种方法的优点是可以合成一些结构较为特殊的卟啉，或卟啉衍生物；缺点 是需通过精心设计构建线性吡咯烷，而线形吡咯烷本身的合成就是一项很困难的 工作。 此外还有其他的一些卟啉的合成方法【6 5 1 ，例如a 1 a nr b a t t e r s b y 【6 6 - 6 7 】等模拟 生物过程合成天然卟啉的衍生物的方法，钯催化交叉偶合法( p d - c a t a l y z e d c r o s s c o u p l i n g ) 【6 8 - 7 0 1 ，“m c m u r r y 反应 合成法7 1 1 ，缩合法【7 2 7 3 1 ，化学氧化法【7 4 7 6 1 ， “有机锂试剂 合成法【7 7 1 等。 1 3 本课题研究目的及工作内容 本实验室致力于卟啉化合物作为仿生催化的催化剂，发光材料及抗癌药物载 体的研究，从中发现卟啉的合成中有许多值得研究和探索的问题。 国外卟啉的研究发展迅速，而合成卟啉有多种途径，选择适合的合成路线是非 常重要的，了解各种合成方法的利弊优劣有利于低成本，高收率的得到卟啉化合 物。在过去的几十年中，前人对不对称中位取代卟啉的合成方法研究有突破性的 进展，在众多合成方法中，“a d l e r ”法和“l i n d s e y ”法步骤少，操作简单，因而有广 泛的应用，一般通过两种混合醛与吡咯反应合成，经过后处理，得到粗品( 卟啉 的混合物) ，然后通过柱层析分离，就可得到所需的任何一种卟啉。值得注意的 硕士学位论文 是，粗品中所需卟啉的选择性是实验成败关键所在，尤其对于“l i n d s e y 法，反 应物浓度高度稀释，虽然合成产率高，但得到的卟啉粗品的量还是较少，若所需 要的卟啉的选择性小，通过柱层析就很有可能得不到产物。 针对上述问题，本文以对甲氧基苯甲醛，苯甲醛和吡咯为原料模板合成中位 取代卟啉，通过对a d l e r 法和l i n d s e y 法中的一些反应条件的改变来探究其产物 选择性变化的规律，目的是依据这些规律来引导我们更简便的得到所需要的不对 称中位取代卟啉，为以后选择性的合成不对称中位取代卟啉化合物提供一些合成 思路，这具有一定的现实意义和科学意义。工作内容如下： 1 拟合成九种卟啉化合物作为标准样品，并对部分产物进行了表征； 2 建立以对甲氧基苯甲醛，苯甲醛和吡咯为原料合成的卟啉产物的高效液相 分析方法，精密度和回收率均达到分析要求。 3 研究a d l e r 法中原料配比，添加剂对产物的选择性影响，研究l i n d s e y 法中 的一些反应因素如原料配比，添加剂，乙醇的量，反应时间，催化剂浓度等对卟 啉产物的选择性。 4 研究个别反应条件对其它混合醛和吡咯为原料合成卟啉产物中各个组分的 相对量的影响。研究a d l e r 法中原料配比对以苯甲醛，对氯苯甲醛，和吡咯为原 料合成卟啉产物中各个组分相对量的影响；研究l i n d s e y 法中添加剂乙醇的加入 对几组混合两种醛分别和吡咯为原料合成卟啉产物中各个组分相对量的影响。 5 在结合文献的基础上，通过设计对比实验，对l i n d s e y 法中醇对产物选择 性的影响机理进行研究。 不对称中位取代卟啉合成中反应条件对产物的选择性影响研究 2 1 主要仪器与试剂 第2 章实验部分 2 1 1 实验仪器 液相色谱一质谱联用仪a g i l e n tl c m s1 1 0 0美国a g i l e n t 公司 液相色谱a g i l e n t1 1 0 0美国a g i l e n t 公司 w f z 一2 6 a 紫外一可见分光光度仪天津市光学仪器厂 核磁共振仪a c 8 0 型瑞士b r u k e r 公司 z f i 型三用紫外分析仪上海顾村电光仪器厂 r e 一8 5 z 型旋转蒸发仪 上海青浦沪西仪器厂 2 x 2 2 型旋片式真空泵浙江黄岩医疗器厂 g s l 2 2 型电动搅拌机 浙江台州信立电子设备厂 5 0 l 型鼓风干燥箱 长沙仪器仪表厂 b c d 一2 1 8 c 冰箱 长沙中意集团 f a l l 0 4 电子分析天平上海分析天平仪器厂 g s p 一7 7 0 3 磁力搅拌器奉县分析仪器厂 2 1 2 实验药品 吡咯：分析纯，使用前重蒸 丙酸：分析纯，使用前重蒸 苯甲醛：分析纯，使用前重蒸 对甲氧基苯甲醛：9 5 对氯苯甲醛：化学纯 对溴苯甲醛分析纯 对甲基苯甲醛：9 9 2 对羟基苯甲醛：化学纯 二氯甲烷：分析纯 石油醚：分析纯 无水乙醇：分析纯 硅胶( 1 0 0 2 0 0 目) ：层析用 丙酮；分析纯 氯化钠：分析纯 上海化学试剂公司 上海化学试剂公司 上海化学试剂公司 上海化学试剂公司 上海前进试剂厂 m e r c k 公司 武汉有机化工有限公司 a c r o s 公司 天津市大茂化学试剂厂 天津市大茂化学试剂厂 天津市大茂化学试剂厂 上海五四化学试剂有限公司 天津市大茂化学试剂厂 上海试剂四厂 硕士学位论文 氯化铵；分析纯 氯化钙：分析纯 压缩氮气：9 9 9 无水碳酸钾 四氯苯醌；分析纯 三氟化硼甲醇 三氟化硼乙醚 2 2 标准样品卟啉的合成 北京化学试剂三厂 上海科昌精细化学品公司 长沙高科特种气体厂 上海科昌精细化学品公司 天津市大茂化学试剂厂 富江化工有限公司 天津市大茂化学试剂厂 采用a d l e r 法合成，反应典型操作：在装有回流冷凝管的5 0 0m l 的三口烧瓶 中加入2 5 0m l 重蒸的丙酸，加入一定比例的混合醛，加热至微沸( 1 4 5 0 c ) ，然 后用恒压滴液漏斗缓慢滴加一定量的新蒸吡咯，继续加热回流3 0m i n 。溶液颜色 由无色经褐色，再变至紫黑色。停止加热，自然冷却至室温，加入2 0 0m l 乙醇 后放入冰箱冷却过夜，析出蓝紫色晶体，用布氏滤斗抽滤，再用热水洗去残留丙 酸至滤液为中性，滤饼用少许无水乙醇润洗，至滤液为无色，所得粗品用不同比 例的二氯甲烷和石油醚或者二氯甲烷和乙酸乙酯的混合溶剂作为流动相，经过硅 胶柱层析分离得到所需要的纯品。 四苯基卟啉的合成：所加的原料为苯甲醛6 0m m o l ( 6 1m l ) ，吡咯6 0m m o l ( 4 2m l ) ，粗品用二氯甲烷过柱，得到蓝紫色晶体1 7 5 9 ，产率1 9 。m s 叫z ：6 1 5 2 ( m + + 1 ) 5 ( 4 甲氧基苯基) 1 0 ，1 5 ，2 0 三苯基卟啉的合成：所加的原料为苯甲醛 4 5m m o l ( 4 6m l ) ，对甲氧基苯甲醛15m m o l ( 1 9m l ) ，吡咯6 0m m o l ( 4 2m l ) 粗品用二氯甲烷和石油醚体积比5 过柱，收集第二色带，得到蓝紫色晶体o 6 5 9 ， 产率6 7 。m si 吡：6 4 5 3 ( m + + 1 ) 5 ，1 5 ( 4 一甲氧基苯基) 1 0 ，2 0 二苯基卟啉的合成：所加的原料为苯甲醛3 0 m m o l ( 3 1m l ) ，对甲氧基苯甲醛3 0m m o l ( 3 8m l ) 吡咯6 0m m o l ( 4 2m l ) ， 得到的卟啉租品用二氯甲烷和石油醚体积比8 ：1 过柱，收集第三色带，得到蓝紫色 晶体0 8 3g ，产率8 1 。m s 耐z ：6 7 5 3 ( m + + 1 ) ； 1 h n m r ( c d c l 3 ) 6 ：8 8 2 8 8 8 ( m ， 8 h ，p h ) ，8 1 2 8 2 2 ( m ，8 h ，a r h ) ，7 2 6 7 ：7 6 ( m ，1 0 h ，a r h ) ，4 1 ( s ，6 h ，o c h 3 - h ) ， 2 7 8 ( s ，2 h ，n h ) 5 ，1 0 ，15 ( 4 甲氧基苯基) 2 0 苯基卟啉的合成：所加的原料为苯甲醛15m m o l ( 1 6m l ) ，对甲氧基苯甲醛4 5m m o l ( 5 7m l ) ，吡咯6 0m m o l ( 4 2m l ) ，得到 的卟啉粗品用二氯甲烷和石油醚体积比1 2 ：1 过柱，收集第四色带，得到蓝紫色晶 体0 6 9g ，产率6 5 。m sm z ：7 0 5 3 ( m + + 1 ) 不对称中位取代卟啉合成中反应条件对产物的选择性影响研究 四对甲氧基苯基卟啉的合成：所加的原料为对甲氧基苯甲醛6 0m m o l ( 7 6 8 m l ) ，吡咯6 0m m o l ( 4 2m l ) ，得到的卟啉粗品用二氯甲烷过柱，得到蓝紫色晶 体2 2 6 9 ，产率2 0 。m sm z ：7 3 5 3 ( m + + 1 ) 5 ( 4 对羟基苯基) 1 0 ，1 5 ，2 0 三对甲氧基苯基卟啉的合成：所加的原料为 对甲氧基苯甲醛4 5m m o l ( 5 7m l ) ，对羟基苯甲醛15m m o l ( 1 9 5g ) ，吡咯6 0 m m o l ( 4 2m l ) ，得到的卟啉粗品用二氯甲烷和乙酸乙酯体积比1 5 ：1 过柱，收集 第二色带，得到蓝紫色晶体0 7 7g ，产率7 。m sm z ：7 2 0 2 ( m + + 1 ) 四对氯苯基卟啉的合成：所加的原料为对氯苯甲醛6 0m m o l ( 8 4 3g ) ，毗咯 6 0m m o l ( 4 2m l ) ，得到的卟啉粗品用二氯甲烷过柱，得到蓝紫色晶体2 1 1 9 ， 产率1 8 6 。m si n z ：7 5 2 2 ( m + + 1 ) 四对溴苯基卟啉的合成：所加的原料为对溴苯甲醛6 0m m o l ( 1 1 1g ) ，吡咯 6 0m m o l ( 4 2m l ) ，得到的卟啉粗品用二氯甲烷过柱，得到蓝紫色晶体2 3 7 9 ， 产率1 6 9 。m sm z ：9 3 0 1 ( m + + 1 ) 四对甲基苯基卟啉的合成：所加的原料为对甲基苯甲醛6 0m m o l ( 7 2 lg ) ， 吡咯6 0m m o l ( 4 2m l ) ，得到的卟啉粗品用二氯甲烷过柱，得到蓝紫色晶体1 8 3 9 ， 产率1 8 。m sm z ：6 7 0 3 ( m + + 1 ) 2 3 不对称中位取代卟啉的实验方法 2 3 1 反应式 混合醛为苯甲醛和对甲氧基苯甲醛，与吡咯聚合生成卟啉的反应式如图 2 1 。 g h o午h o 牵+ 6 + 9 k k 3 a r l = r 2 = r 3 。r 4 h a lr 产r 2 _ r 3 2 hr 4 = o c h 3a 2r l 。r 3 2 hr 2 2 r 2 0 c h 3 a 3r i - r 2 - r 3 = o c h 3r 4 = ha 4r l = r 2 = r 3 = r 产o c h 3 图2 ，l 由苯甲醛，对甲氧基苯甲醛和吡咯为原料合成卟啉的反应式 2 3 2 实验步骤 a d l e r 法典型操作：在装有回流冷凝管的1 0 0m l 的三口烧瓶中加入3 5m l 重 蒸的丙酸，加入一定比例的混合醛，加热至微沸( 1 4 5 0 c ) ，然后用恒压滴液漏斗 r 2 硕士学位论文 缓慢滴加一定量新蒸的吡咯，继续加热回流3 0m i i i ：一停止反应。 l i n d s e y 法典型操作：在装有回流冷凝管的1 0 0m l 的三口烧瓶中加入5 0m l 用无水碳酸钾干燥过的二氯甲烷，在磁力搅拌下分别加入一定比例的混合醛和吡 咯，通氮气2 0m i n ，在避光的条件下，加入三氟化硼乙醚，室温反应1 小时，然 后加入t c q ，回流1 小时，停止反应。 2 4 卟啉分析方法的建立 2 4 1 不对称中位取代卟啉产物的h p l c 定性和定量分析方法的建立 2 4 1 1 产物的定性分析 色谱分离条件为： 仪器：安捷伦1 1 0 0 高效液相色谱 色谱柱：c 1 8 反相色谱柱 柱温：室温 流动相：c h 3 c n ：t h f = 9 5 ：5 流速： 2m l m i n 柱压： 7 9b a r 检测波长：4 1 8m 在上述的色谱分离条件下，分别取5u l 的混合标准样品的溶液和经过2 4 1 3 节中样品制备得到的实际样品和内标的混合液经过滤膜处理后进样。 2 4 1 2 产物的定量分析 2 4 1 2 1 线性关系的确立 采用内标法对产物进行定量分析，内标为5 ( 4 一对羟基苯基) 1 0 ，1 5 ，2 0 三苯基卟啉。精密称量1 1 0 5m g a ，1 0 6 7m g a l ，0 9 7 4m g a 2 ，1 0 2 7m g a 3 ，1 0 3 9 m g a 4 ，用5 0m l 容量瓶定容，以t h f 配制成混合标准溶液，超声1 0 分钟后，置 于冰箱中保存；精密称量内标1 o o om g ，以5 0m l 容量瓶定容，以t h f 配制成 0 0 2g l 的内标溶液，置于冰箱中保存；精密量取o 1m l ，o 5m l ，1 m l ，3 m l ，5m l ，7m l 混合的标准溶液于1 0m l 容量瓶中，分别加入1m l 内标溶液， 以t h f 定容，超声处理1 0 分钟，经过滤膜处理，各自取5u l 进样一次，采用内 标法建立六级校正，以标样峰面积与内标物峰面