脓毒血症诊断和治疗.ppt

脓毒血症诊断和治疗,对脓毒症的认识,“sepsis（脓毒症）”来源于古希腊词,意为“腐烂的肉”十七世纪八十年代,Leeuwenhock第一次用“animalcules(微小动物)”描述细菌但直到200年后,包括Koch,Pasteur,Semmelweis和Lister在内的现代微生物和医学奠基人才意识到细菌与感染之间的关系1914年,Schottmueller报道病原菌进入血流是机体产生症状和体征的原因,从而改变了对“sepsis”的现代理解,主要内容,定义流行病学病理生理机制诊断特征特点治疗,定义,菌血症：血中有细菌，血培养证实。是细菌由局部病灶入血，全身无中毒症状，但血液中可查到细菌。败血症：血中有微生物或其毒素。是指致病菌侵入血循环，并在血中生长繁殖，产生毒素而发生的急性全身性感染。全身炎症反应综合征(SIRS,1991年)病人符合以下至少两项:发热或者体温过低：体温38C或90次/min呼吸急促或过度通气：R20次/m或PaCO212.0109/L或10%,ACCP/SCCM共识会议,定义,2019共识会议定义为机体对感染的全身性反应争论：是一种调节不良的反应，简单定义为对感染的反应没有包含这层负性的内涵脓毒症综合征(1989年由Bone等提出)低体温(101F)心动过速(90次/分)呼吸过速(20次/分)临床上有明确的感染灶,至少一个终末器官的灌注不足或功能障碍将脓毒症与器官功能障碍联系起来,但既然脓毒症是一综合征,“脓毒症综合征”就多少显得有些冗余,真菌,病毒,寄生虫,血源性感染,菌血症,败血症,其他,SIRS,其他,创伤,烧伤,胰腺炎,全身炎症反应综合征与感染、非感染的关系,定义,脓毒症：与感染相关的SIRS1991年ATS和SCCM共识会议提出然而,许多ICU的医生仍然觉得没有明确的脓毒症的定义ACCP/SCCM/ATS/ESICM/SIS举办了一次关于脓毒症定义的会议(2019年)认为SIRS的诊断标准过于敏感而且缺乏特异性,指出更多的脓毒症症状和体征可能会更好地反映对感染的临床反应,脓毒症的诊断标准,感染:已证明或疑似的感染,同时含有下列某些征象一般特点发热或者体温过低心动过速呼吸急促精神状态改变无法解释的高糖血症,VincentJL,etal.AmJRespirCritCareMed,2019,173:256-63,脓毒症的诊断标准,炎症参数白细胞过多或者过少C反应蛋白(CRP)增高(比正常高2个标准差)降钙素原(PCT)增高(比正常高2个标准差)组织灌注参数无法解释的高乳酸血症毛细血管再充盈减慢或皮肤出现花斑,脓毒症的诊断标准,器官功能障碍参数无法解释的低氧血症急性少尿凝血异常肠梗阻高胆红素血症血小板减少,定义,2019年SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS共识感染:由病原性的或潜在病原性的微生物入侵正常情况时无菌的组织,体液或者体腔引起的病理性过程脓毒症:已证明或疑似的感染,以及炎症反应的一些症状和体征严重脓毒症（相似于脓毒症综合征）：并发一个或以上器官功能衰竭的脓毒症,LevyMM,etal.CritCareMed,2019,31:1250-56,定义,脓毒症脓毒症是感染病原体与宿主免疫系统、炎症反应、凝血反应之间相互作用，造成机体器官功能损害的复杂临床综合征。严重脓毒症感染伴有器官血流灌注不足或功能障碍(器官灌注不足：血乳酸水平增加、少尿、外周循环障碍、意识状态急性改变)。脓毒症诱发的低血压收缩压40mmHg或低于正常年龄组收缩压35%，病死率27%法国:1979年83/10万，2000年240/10万19582019年文献：脓毒症休克的死亡率下降,但由于发病人数增多,所以死于脓毒症的病人总数是增加的,流行病学,原发感染部位的变化1990年以前:腹部目前:肺部其中:肺炎40%腹腔内感染20%导管和原发性菌血症15%泌尿系感染10%,FriedmanG,etal.CritCareMed,2019,26:2078-86,流行病学,病原微生物学（严重脓毒症和休克）革兰阴性菌，以往多革兰阳性菌真菌寄生虫感染约1/3的脓毒症病人找不到明确的致病菌革兰阳性菌和真菌所致的比重越来越大,AngusDC,etal.CritCareMed,2019,29:1303-10Brun-BuissonC,etal.IntensiveCareMed,2019,30:580-8,严重脓毒症病原学,n=866，8所大学医学中心,血流感染的易患因素,G菌,糖尿病淋巴增殖性疾病肝硬化烧伤创伤性检查中性粒细胞减少症停留尿管憩室炎，内脏穿孔,G+菌,静脉导管植入机械装置烧伤中性粒细胞减少症静脉吸毒化脓性链球菌感染,真菌,中性粒细胞减少症使用广谱抗生素,病理生理机制,涉及复杂的细胞激活过程，其结果：细胞因子等炎症介质的释放中性粒细胞,单核细胞和微血管内皮细胞的激活神经内分泌反馈的参与补体,凝血和纤溶系统的激活启动首先是微生物成分被可溶性的或者结合于细胞的结构识别分子或受体识别,LPS,LBP,单个核细胞巨噬细胞中性粒细胞,CD14,TLR4,MD2,LPS信号,启动,介质产生和释放,放大信号和传递到其他细胞和组织,内毒素脓毒症机制,分子复合物,病理生理机制,细胞因子:TNF和IL-1白细胞黏附、局部炎症、中性粒细胞激活、发热、红细胞生成抑制、减少脂肪酸合成、抑制白蛋白合成浓度与患者预后有关TNF和IL-1注入动物体内可复制出严重脓毒症和器官衰竭的全部血流动力学和生化特征严重感染模型中阻断TNF和IL-1可避免并发症发生HMGB1,MIF，凝血和免疫反应,病理生理机制,内毒素常可在脓毒症病人的血中检测到在没有明确的革兰阴性菌感染证据时，可能是消化道细菌移位的结果内毒素水平与高并发症相关发热病人菌血症的早期标志内毒素水平测量:难于精确测定Limulus试验(特异性较差，真菌可阳性)化学发光分析法：可靠而迅速,需进一步确证,病理生理机制,其它的细菌毒素如G+菌释放的粘肽和脂磷壁酸,也可诱导与脓毒症相关介质产生血流动力学变化与微生物的种类(G+或G-）相关性研究，结果前后不一致，目前认为血流动力学反应与微生物的种类无关并不意味致病微生物的种类特异性无关紧要尽管机体对所有微生物产生相似的内在免疫反应,也仍存在可调节性的病原特异的反应,免疫在感染进程中起重要作用,失控的全身炎症(SEPSIS)反应可以造成免疫功能紊乱(细胞免疫功能下调)免疫紊乱导致机体对感染的易感性增加和毒性炎性介质释放增加,脓毒症的特征,脓毒症诊断与定义中遇到的一个关键的问题是疾病过程的异质性，不同基础疾病感染及反应是不同的影响脓毒症的发展以及结局的因素可以用PIRO分类,P(predisposingfactor)易患因素I(infection)感染R(response)机体反应O(organdysfunction)器官功能障碍,PIRO概念,P年龄,酗酒,激素或免疫抑制剂免疫学监测,遗传因素I部位特异性(如肺炎,腹膜炎)X-线,CT扫描,细菌学R全身不适,体温,心率,呼吸频率WBC,CRP,PCT,APTTO血压,尿量,Glasgow昏迷指数氧合指数,肌酐,胆红素,血小板,临床其他检查,年龄参与调节机体对脓毒症的反应病史也是一个因素,如肝硬化或接受免疫抑制治疗遗传因素在决定发病以及发病的严重程度起重要的作用,并且调节个体对治疗的反应大多数和严重感染相关的遗传特征与先天免疫反应缺陷相关，如补体缺乏、中性粒细胞缺陷、CD14和TLRs的改变等,P,感染的特点由微生物种类、感染源决定结局由感染部位和感染细菌的量和毒力决定PROWESS（APC治疗严重脓毒症全球试验）显示脓毒症：泌尿系感染28天内的病死率是21%,肺部感染34%(p30%)最近一项研究显示入ICU24小时内发生脓毒症休克的病人虽然病情更为严重,但结局比那些在ICU住院24小时后发生低血压的病人更好,不同个体对感染的反应是不同的,同一病人在不同时间的反应也不同机体反应的程度可以根据各种临床和实验室表现的出现与否，以及白细胞,C反应蛋白,和PCT等指标上升的程度来评价然而,这些指标都不是脓毒症特异的,在其它情况下也会发生变化。而且这些指标的变化也存在时间滞后性。基因组学和蛋白质组学技术的进展将能更为确切地反应个体的免疫反应状态,R,脓毒症的结局与器官功能障碍的程度相关，后者可以通过各种评分系统来评价最常用的是序贯器官衰竭评分这个评分系统与APACHE和简化的急性生理评分(SAPS)不同，只评价死亡的风险,而不将MODS的各种程度个体化,O,脓毒症的特点,血流动力学改变高动力休克暖休克，液体复苏效果较好血管反应性下降和心肌抑制发现死于脓毒症休克的病人外周血管紧张性持续性缺陷，与心脏指数无关放射性核素的方法发现射血分数的一过性急性下降,从而解释了心室舒张如何在心肌受抑时维持每搏输出量和心输出量由于肺动脉高压,右心室后负荷增加,使得心肌受抑在右心室更容易表现出来,脓毒症的特点,代谢改变许多研究对血管分流与代谢改变进行了研究,试图解决脓毒症休克时细胞代谢的改变脓毒症休克时氧耗的缺陷Fink引入“细胞病理性低氧”这一概念,解释了体液复苏后细胞代谢仍然异常的情况血流动力学改变和代谢改变的作用共同存在,34,基本病史：患者，男，77岁。2019年3月3日：因“进行性排尿困难16年，加重2月”入住我院泌尿外科。既往有高血压、冠心病史20余年。,35,体格检查及理化检查：T36.5，P95bpm，BP130/90mmHg，R20bpm，神清，口唇无紫绀，双肺呼吸音粗，未闻及明显湿性啰音，HR95bpm，律尚齐，未闻及杂音，腹软，无明显压痛及反跳痛，耻骨上无压痛，无膨隆，四肢无水肿。前列腺三度肿大，质中，中央沟浅，无压痛，未及明显肿块。2019年3月4日：血常规：WBC5.8109/L，N72.8%尿常规：潜血2+，白细胞2+肾功能：BUN8.2mmol/L,Cr78ummol/LCysC157.8ug/dl,36,入院诊断,前列腺增生症、尿路感染,37,治疗措施,1、经验性抗感染治疗:氨曲南针2.0g，q12h2、专科对症治疗，两天来症状不缓解，行留置导尿术，引出脓性尿500ml，行尿培养检查3、根据尿培养结果加用氟康唑针(6/3尿培养：热带念珠菌),38,病情进展,6/3：出现高热（T39.5）,急查血常规：WBC：13.5109/L，N：91.9%。并送血培养。加强抗感染治疗：头孢地嗪针2.0g,q12h。再次尿培养：屎肠球菌（万古、替考敏感）8/3：更改抗生素：替考拉宁0.2g,qd10/3：血培养：金黄色葡萄球菌（MRSA）替考拉宁连续使用3天，体温控制不佳，波动在38左右，血象偏高11/3：再次出现高热，T：39.1，伴尿少，心率快，呼吸略急促，血压偏低，四肢末梢微凉。15时转入ICU,39,入ICU查体,T38.5，HR120bpm，BP107/57mmHg，R30bpm。神志模糊，双瞳孔等大等圆，直径约3mm，对光反存在，双肺可闻及湿性啰音，心音有力，腹软，无明显压痛及反跳痛，双下肢轻度水肿,活动尚可，病理征未引出。面罩4L/Min给氧下SpO293%左右。,40,复检结果,尿培养：阴性连续三天痰培养：金黄色葡萄球菌（MRSA）血培养：金黄色葡萄球菌（MRSA）测定替考拉宁血药浓度：5mg/L。,41,ICU诊断,脓毒血症双肺感染急性肾损害前列腺增生症,42,抗感染治疗,（1）替考拉宁400mg，q12h，连续3剂，确保治疗早期迅速达到有效血药浓度。（2）三剂后，替考拉宁400mg，qd。（3）第三天开始替考拉宁400mg，每3天一次。（4）动态监测血药浓度,43,其他治疗措施,化痰、雾化、补液营养支持，对症处理动态监测肾功能，24小时尿量等,治疗策略,液体复苏感染控制血管活性药物的应用糖皮质激素的应用支持治疗其他,液体复苏,早期复苏一旦临床诊断为诊断脓毒症休克，推荐应尽快进行积极液体复苏，在最初复苏的6小时内应达到复苏目标：中心静脉压(CVP)8-12mmHg；平均动脉压(MAP)65mmHg；尿量0.5mlkg-1h-1；中心静脉血氧饱和度(ScvO2)或混合静脉血氧饱和度(SvO2)分别是70%或65%(推荐级别：1C),液体复苏,早期目标导向性治疗(earlygoal-directedtherapy，EGDT)早期：一旦组织细胞出现灌注不足或缺氧状态，即应开始积极补充液体恢复容量，保证组织灌注目标：是指在诊断严重脓毒症(脓毒症休克)后最初6小时内达到稳定血流动力学、改善组织灌注，重建氧平衡指导：在血流动力学监测下指导的液体复苏治疗：液体复苏采取的措施严重脓毒症和(或)脓毒症休克患者经补液2040mlkg后仍呈低血压状态，或不论血压水平如何而血乳酸升高(4mmol/L)，即开始进行EGDT,液体复苏,EGDT分步进行第1步：吸氧、气管插管机械通气或辅助呼吸第2步：中心静脉插管、动脉插管第3步：镇静第4步：监测CVP变化趋势，每30分钟给予负荷量晶体液或胶体液直至CVP达8-12mmHg（即在30min内,给予5001000mL的晶体液或300500mL胶体）机械通气和心室顺应性降低的患者推荐CVP12-15mmHg腹高压和心室舒张功能障碍的患者亦把CVP12-15mmHg作为复苏目标经充分液体复苏，心脏指数可改善2540%，能使半数患者的低血压状态得以纠正,液体复苏,第5步升压药充分复苏后仍存在低血压，或出现液体中出现威胁生命的低血压时，则同时给予升压药使MAP65mmHg也可在首次液体负荷量后即联合升压药以维持维MAP65mmHg，同时继续补液直到CVP达标第6步：输注浓缩红细胞使Hct30%，和(或)输注多巴酚丁胺(最大剂量至20gkg-1min-1)以达到复苏目标(推荐级别：2C)适应症：严重感染和脓毒症休克的患者，早期液体复苏的6小时内CVP已达812mmHg，而ScvO2或ScvO2仍未达到70%或65%,在严重感染发生的6小时内达到上述复苏目标可降低患者病死率,液体复苏几点强调,推荐在复苏中首先选用晶体液不推荐使用羟乙基淀粉（可致肾功能损害）还需大量晶体液时，可加白蛋白有低血容量时，初始的液体至少要达到30ml/kg,感染控制,影像学和细菌培养技术对感染的定位也越来越准确,使得必要时行外科手术成为可能致病微生物的确立早期选择抗感染药物，对感染的控制越来越有经验可选择的抗感染的药物越来越多,感染的诊断,抗生素治疗之前应首先进行正确的微生物培养，但要保证这不能显著延迟抗生素的使用1C获取两次或以上的血培养（BC）经皮获取一次或以上的血培养从每个留置时间超过48小时的血管通路装置获取一次血培养如果临床提示，获取其它部位的培养如果安全性允许，迅速进行影像学检查和可疑感染源取样1C,SCCM脓毒症指南，2019,感染的治疗,在诊断严重感染1D和感染性休克1B后1个小时以内尽早给予静脉抗生素治疗广谱抗生素：选择一种或多种覆盖可能致病微生物（细菌或真菌）的广谱抗生素，而且抗生素在可疑的感染部位具有良好的组织穿透力1B每天重新评价抗生素以优化疗效，防止耐药，避免毒性并减少费用1C对于假单胞菌属感染考虑联合用药2D对于粒细胞减少的患者考虑联合用药经验治疗2D联合用药3-5天，并根据药敏结果降阶梯治疗2D抗生素疗程限制在7-10天；除非治疗反应慢或存在不可引流的局部感染病灶或免疫缺陷患者可适当延长疗程1D如果发现病因是非感染因素，停用抗生素1D,确定并控制感染源,在临床症状出现6小时以内1D尽快1C明确感染的部位认真评估感染病灶,以利于采取措施控制感染源（例如：脓肿引流，组织清创）1C在早期复苏以后尽快采取措施控制感染源1C（例外：胰腺坏死，这种情况下最好延迟手术干预）2B选择疗效最大而生理不适最小的措施控制感染源1D如果血管内通路装置是可能的感染源时应将其去除1C,感染控制发热需要处理吗？,发热是脓毒症的一个核心征象.多年以来被认为是有害的,被广泛地以解热药来处理1975年Kluger等进行了一项争议性的研究,他们发现给变温动物注射细菌后产生发热者的结局比较好尽管短期的研究显示控制发热可能会降低急性肺损伤的严重程度，但更长时间的动物实验发现,控制发热可能是有害的发热时热休克蛋白释放可能有重要的保护作用,感染控制发热需要处理吗？,一项对脓毒症病人进行的多中心研究报道发现,布洛芬,一种环氧合酶抑制剂,虽然耐受性好,且能降低氧耗,但没有降低死亡率的作用目前对是否要干预发热仍有争议,血管活性药物的应用,VIP方案VVentilation足够的氧合IInfusion液体,血液PPump必要时使用血管活性药物VIP是处理严重脓毒症的一个基石什么是最佳的血流动力学复苏？应该使用哪一种液体,使用多少量,以及使用到哪一个观察终点?最佳的血管升压药是什么?什么时候提供血管收缩剂支持?还有许多其他问题需要得到解决,血管活性药物的应用,最初复苏首先纠正动脉低血压升压药：去甲肾上腺素,阿拉明,去氧肾上腺素,美芬丁胺,血管紧张素心输出量的维持：异丙肾上腺素多巴胺：血管收缩和正性肌力作用血管加压素：标准血管升压疗法的补充维持中心静脉氧饱和度(Svo2)大于70%血乳酸水平,血管升压药,运用血管升压药时建议维持MAP65mmHg(推荐级别：1C)推荐去甲肾上腺素2-20gkg-1min-1或多巴胺5-20gkg-1min-1为脓毒症患者一线升压药去甲肾上腺素和多巴胺优选哪一种作为一线药仍存在争论，两者的主要差异是通过对心脏指数和外周血管阻力不同的影响升高MAP(中心静脉导管给药)(推荐级别：1C)脓毒症休克对去甲肾上腺素或多巴胺反应不良时建议首选肾上腺素，肾上腺素110gmin常考虑作为最后的治疗手段(推荐级别：2B),升压药,维持平均动脉压65mmHg1C经中央血管通路使用去甲肾上腺素和多巴胺是首选的升压药1C在感染性休克的患者，肾上腺素、苯肾上腺素、血管加压素不应作为首选的升压药2C。血管加压素（0.03单位/分钟）与去甲肾上腺素联用同去甲肾上腺素单用效果一样如果感染性休克患者的血压对于去甲肾上腺素或多巴胺反应不好可使用肾上腺素作为首选的替代药物2B小剂量多巴胺不具有肾脏保护作用1A如果可行的话，需要使用升压药的患者应尽快留置动脉导管1D,血管升压药,不推荐小剂量多巴胺用作对肾脏保护治疗(推荐级别：1A)如果条件允许推荐所有需要升压药的患者进行动脉置管(推荐级别：1D)用袖带测量血压其结果常常是不准确的，在低血压状态时有创血压监测可提供更准确的动脉血压信息,正性肌力药治疗,心脏充盈压升高而低CO提示心肌功能障碍时推荐输注多巴酚丁胺多巴酚丁胺具有选择性1肾上腺素能效应，在228gkg-1min-1剂量范围能增加心脏指数、每搏量和心率，是最有效和最常用的正性肌力药，可用于MAP25或者单一器官功能障碍者,不能降低28天死亡率儿童严重脓毒症研究也因为没有作用而中止试验尽管APC高昂的费用,出血风险的增加,对病情较轻患者不肯定的降低死亡率作用,但推荐在严重脓毒症和有较高死亡风险的患者中应用,AbrahamE.NEnglJMed2019，353：1332.,APC可能作用机制,其它的抗凝剂如组织因子途径抑制剂,抗凝血酶不能降低死亡率,显示APC抗凝以外的作用通过蛋白C受体减少中性粒细胞的趋化和内皮细胞的激活,人活化蛋白C,对于感染导致的器官功能不全伴随高死亡风险的成人患者(APACHE25分或多器官功能衰竭），如果没有禁忌症，推荐使用重组人活化蛋白C（rhAPC）2B，手术后患者为2C严重感染，死亡风险低的成人患者(APACHE20分或单个器官功能衰竭）不推荐使用重组人活化蛋白C（rhAPC）1A,活化蛋白C的可能作用机制,血液制品的应用,血红蛋白70gL时输注红细胞，成人目标血红蛋白为7090gL(推荐级别1B)输注红细胞适应症：一旦解决组织血流灌注不足后而临床表现不能缓解，如心肌缺血、严重低氧血症、急性出血、紫绀型心脏病或乳酸性酸中毒促红细胞生成素不作为严重脓毒症导致的贫血的特异性治疗，但是当脓毒症患者存在其他疾病如肾功能衰竭时，可应用促红细胞生成素(推荐级别1B)无出血或不进行择期有创操作时，不使用新鲜冰冻血浆纠正实验室凝血功能异常(推荐级别2D)推荐不使用抗纤维蛋白酶治疗严重脓毒症和脓毒症休克(推荐级别1B),血液制品的应用,严重脓毒症患者，当血小板计数5X109L时，无论有无明显出血均需要输注血小板血小板计数(5-30)X109L并有明显出血风险时可考虑输注血小板在手术和有创操作之前要求血小板计数达到较高水平50109/L(推荐级别2D),成分输血,HB50109/L）,镇静、镇痛、肌松剂在严重脓毒症中的应用,机械通气的脓毒症患者需要镇静，推荐间断给予镇静剂或持续输入镇静剂达到预定的镇静目标(即镇静深度)需每日中止或减慢持续滴注镇静剂进行日间唤醒(推荐级别：1B)肌松剂停药后存在神经肌肉阻滞效应延长的风险，推荐尽量不用神经肌肉阻滞剂,血糖控制在严重脓毒症中的应用,严重脓毒症和高血糖患者进入ICU后应接受胰岛素治疗以降低血糖水平(推荐级别：1B)应用有效方案调整胰岛素剂量，控制目标血糖低于8.3mmol/L(推荐级别：2C)慎重解释经指尖毛细血管检测的血糖结果，因这种方法可高估动脉血或血浆的血糖水平(推荐级别：1B),肾脏替代治疗在严重脓毒症中的应用,对于重症感染和急性肾功能衰竭的患者，建议选择连续肾脏替代治疗或间歇性血液透析，二者等效(推荐级别：2B)应用连续肾脏替代治疗有利于血流动力学不稳定脓毒症患者的液体平衡管理(推荐级别：2D),其他,肾替代治疗间断血液透析和持续静脉-静脉血液滤过（CVVH）治疗效果相同2BCVVH对于血流动力学不稳定的患者更容易管理2D碳酸氢盐治疗低灌注引起的乳酸酸中毒PH7.15时不推荐使用碳酸氢盐治疗以改善血流动力学或减少升压药的需要量1B深静脉血栓预防除非患者有禁忌症，推荐使用小剂量普通肝素（UFH）或低分子肝素（LMWH）1A有肝素使用禁忌症的患者，推荐使用物理性的预防措施，如弹力袜或间歇压缩装置1A对于深静脉血栓形成极高危的患者应联合应用药物和物理性的预防措施2C对于极高危的患者，推荐使用低分子肝素而不是普通肝素2C,预防深静脉血栓,严重脓毒症患者应预防深静脉血栓形成(DVT)，除非有禁忌证(如血小板减少症，严重凝血机制紊乱，活动性出血，近期颅内出血)，推荐应用小剂量