口服药物的吸收长沙医学院.ppt

第二章口服药物的吸收OralDrugAbsorption,长沙医学院药学系药剂教研室黄明秋,生物膜的结构与性质药物在胃肠道的转运机制影响药物吸收的生理因素影响药物吸收的药物因素,第一节药物的膜转运与胃肠道吸收,膜转运（membranetransport）药物吸收必须通过生物膜,一、生物膜的结构与性质,1935年DanielliDavson经典模型classicalmodel脂质双分子层,1972年SigerNicolson液态镶嵌模型fluidmosaicmodel不对称性、流动性,1975年Wallach晶格镶嵌模型无序和有序的相变过程,生物膜组成：膜脂（磷脂、糖脂、胆固醇）、蛋白质和少量糖生物膜性质：流动性、不对称性、半透性膜转运途径：细胞通道转运（transcellularpathway）脂质途径和借助载体转运细胞旁路转运（paracellularpathway）微孔途径,二、药物转运机制,被动转运：单纯扩散、膜孔转运载体媒介转运：主动转运、促进扩散膜动转运：胞饮或吞噬作用,（一）、被动转运（passivetransport)单纯扩散：顺浓度梯度转运、不耗能FicksdC/dt=k（CGI-C）/h=KCGI转运物质一定脂溶性，分子型膜孔转运：0.40.8nm微孔，水性孔道小分子水溶性药物可以通过,（二）、载体媒介转运（carrier-mediatedtransport）主动转运(activetransport)：借助载体或酶促系统，可以从膜的低浓度一侧向高浓度一侧转运。特点：逆浓度梯度、载体、消耗能量、竞争抑制性、饱和现象、结构和吸收部位特异性、受代谢抑制剂影响。转运物质：内源性物质米氏方程：-dC/dt=VmC/(Km+C),促进扩散（易化扩散，facilitateddiffusion）在细胞膜载体帮助下，由膜高浓度侧向低浓度侧扩散。特点：顺浓度梯度、载体、不消耗能量等。转运物质：水溶性不好，脂溶性也比较差，如单糖类，氨基酸，季铵盐等极性物质。药物溢出泵（drugfluxpump）：P-糖蛋白,P-gpefflux,Caco-2细胞,（三）、膜动转运（mambranemobiletransport）细胞膜通过主动变形而将某些物质摄入细胞内（入胞endocytosis）或从细胞内释放到细胞外（出胞exocytosis）这个过程称为膜动转运。粘附-凹陷-断裂-修复胞饮（pinocytosis）、吞噬（phagocytosis）转运蛋白质、多肽类、脂溶性维生素，甘油三酯,膜动转运（入胞）,总结,三、胃肠道的结构与功能,部位pH长度吸收表面积作用其他胃13褶皱、小崩解溶出被动转运弱酸性药物小肠4723米褶皱、绒毛，主要部位所有物质微绒毛、很大所有转运途径大肠7812米光滑、小储存糟粕结肠和直肠,第二节影响药物吸收的生理因素,消化系统因素循环系统因素疾病因素,一、消化系统因素,（一）胃肠液成分与性质不同部位的胃肠液有不同的pH值。酶类对药物的降解：胃蛋白酶、胰蛋白酶等。胆汁酸盐：可增加难溶性药物的溶解度。糖蛋白：吸附药物阻碍药物吸收。不流动水层（stagnantlayer）：400nm溶媒牵引效应（solventdrageffect）：促进作用,（二）胃排空与胃空速率胃排空：胃内容物从幽门排入十二指肠的过程运动方式：全胃性的慢紧张性收缩以波形向前推进的蠕动胃空速率：gastricemptyingrate与胃内容物的体积成正比（-dV/dt=KemV）影响胃空速率的因素：5点,食物的理化性质：流体食物较固体食物胃排空快粘度和渗透压：粘度小、渗透压低时，胃排空快食物的组成：糖类蛋白质脂肪药物：胃动力药（甲氧氯普胺，吗叮啉）延缓排空药物（抗胆碱药，抗组胺药）其他：身体位置、精神因素等,药物的排空速度：大多数药物：扑热息痛，空腹服用吸收部位局限的主动转运药物：维生素B2，饭后易被胃酸破坏或有刺激性的药物：阿司匹林，饭后,（三）药物在肠内运行,分节运动：环型肌的收缩与舒张，起混合作用蠕动：推进内容物粘膜与绒毛的运动：粘膜肌层收缩，更有利于吸收,（四）食物的影响,胃内粘度增加，吸收水分，影响崩解和溶出速度改变胃排空速率，影响吸收速度或吸收量高脂肪食物增加难溶性药物的吸收：灰黄霉素高蛋白食物影响以主动转运吸收的药物：左旋多巴,（五）药物在肠内的代谢：消化酶、肠道菌群产酶,二、循环系统因素,（一）血液循环：血流速度与透膜速度（二）肝首过作用：liverfirstpasseffect药物进入体循环前的降解或失活（三）淋巴循环：大分子药物,三、疾病因素（自学）,（一）疾病可改变胃内酸碱度：溃疡病（二）改变肠内停留时间：腹泻、甲状腺功能的变化,第三节影响药物吸收的物理化学因素,解离度与脂溶性溶出速率药物在胃肠中的稳定性药物的生物药剂学分类,一、解离度与脂溶性,（一）解离度pH分配学说Henderson-Hasselbalch（H-H）方程：弱酸性药物pKapH=lg(Cu/Ci)弱碱性药物pKapH=lg(Ci/Cu)例题：水杨酸、奎宁,药物在肠内的吸收不符合pH分配假说，一般较高，原因：吸收表面的微环境pH较低，大约5.3左右分子型和离子型药物的平衡转化有膜孔途径小肠吸收表面积大,（二）脂溶性,二、溶出速率（dissolutionrate）（一）溶出速率理论在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。Noyes-Whitney方程：dC/dt=DS(Cs-C)/h=kSCs,Cs,C,胃肠壁,D,h,（二）影响溶出的药物理化性质药物的溶解度：pH的影响粒子的大小：微粉化多晶型：稳定型、亚稳型、不稳定型、无定型溶剂化物：有机溶剂化物无水物水合物（三）药物在胃肠中的稳定性衍生物或前体药物，或改变给药途径,棕榈氯霉素的晶型转变,（四）药物的生物药剂学分类,类别溶解度通透性吸收预测建议高高吸收好低高溶出限速增加溶解度（成盐）高低跨膜限速增加脂溶性（成酯）低低吸收差结构改造,第四节影响药物吸收的剂型因素,溶液剂乳剂混悬剂散剂颗粒剂胶囊片剂包衣促进吸收：崩解剂、表面活性剂等阻碍吸收：黏合剂、润滑剂、制粒压力大小、包衣等增加药物吸收的方法：1提高溶出速度：增加溶解度（成盐、无定型，表面活性剂）、增加表面积（微粉化、固体分散体）2加入口服吸收促进剂,口服吸收促进剂的作用机理：改变黏液的流变学性质：胆盐提高细胞膜的流动性：脂肪酸细胞膜成分的溶解（磷脂）：表面活性剂膜蛋白的变性，细胞膜通透性增加：,1、影响药物吸收的剂型因素有哪些？2、利用制剂方法如何提高或改善药物的消化道吸收？参考书:生物药剂学与药物动力学，魏树礼，北京医科大学出版社；,第四节影响药物吸收的剂型因素（自学章节）,Studytechniqueforabsorptioningastrointestinaltract,体外溶出实验：模拟体内环境，体内外相关性；体内法(invivomethods)：整体实验，生物利用度；在体法(insitumethods)：在体肠回流模型、肠襻法、在体单向灌流法；离体法(invitromethods)：外翻肠环法、分离肠粘膜法、外翻肠囊法、Caco-2细胞模型；,在体肠回流模型示意图,Caco-2细胞培养法(humancolonadenocarcinomacells)来源：人体结肠癌上皮细胞，培养可形成单层细胞，存在小肠上皮中多种转运载体、代谢酶，其药物透过速率与人口服吸收程度有较好相关性。,Caco-2细胞模型：培养条件：37、5%CO2、90%湿度；Dulbeccos改进的Eagle介质(DMEM）：pH7.2，含4.5gL-1D-葡萄糖、584mgL-1脯氨酸、1%非必需氨基酸、l%丙酮酸、1%青霉素-链霉素、10%小牛血清白蛋白；Transwells：具有0.3m孔径的聚羧酸酯膜，起支持Caco-2单层细胞的作用，培养1925d后致密层可形成，可用于实验研究；,表观通透系数(theapparentpermeabilitycoefficients，Papp)Papp(Qt)(AC0)Q为在t时间内通过单层的药量；A为扩散面积（cm2）；C0为供侧池中初始药物浓度（g/mL）；Papp10-6cm/s药物吸收较好Papp10-7cm/s药物吸收很差,Caco-2细胞模型实验的应用：研究药物化学结构与吸收转运的关系；评价药物及制剂处方组成的透膜性及粘膜毒性；预测药物吸收过程中的相互作用；揭示小肠上皮吸