肿瘤免疫.ppt

肿瘤免疫TumorImmunity,抗肿瘤免疫应答是否存在？,20世纪20年代,Lymphocyticinflammationassociatedwithcertaintumors.A.Medullarybreastcarcinoma.B.Malignantmelanoma.Redarrowsindicatemalignantcells.Yellowarrowsindicatelymphocyte-richinflammatoryinfiltrates.,肿瘤抗原机体抗肿瘤的免疫机制肿瘤的免疫逃逸机制肿瘤的免疫治疗,肿瘤是一群失去正常生长调控机制、发生恶性转化的自身细胞。肿瘤免疫学是研究肿瘤的免疫原性、机体对肿瘤的免疫应答和抗肿瘤的效应机制、机体的免疫功能与肿瘤发生发展的相互关系，以及肿瘤的免疫诊断和免疫防治的科学。,Differentmechanismsgeneratetumor-specifictransplantationantigens(TSTAs)andtumor-associatedtransplantationantigens(TATAs),肿瘤抗原是细胞恶性转化过程中出现异常的蛋白和多肽分子总称。T细胞识别的MHC递呈的肿瘤抗原肽。,T细胞识别的肿瘤抗原,肿瘤抗原(TumorAntigens),Tumorcell,B细胞识别的肿瘤抗原,肿瘤抗原与肿瘤关系1.肿瘤特异性抗原2.肿瘤相关性抗原,1.肿瘤特异性抗原1)化学和物理致癌因素诱发的肿瘤抗原2)病毒诱发的肿瘤抗原3)癌基因和突变型抑癌基因表达的肿瘤抗原4)正常静止基因表达的肿瘤抗原,1)化学和物理致癌因素诱发的肿瘤抗原理化致癌物主要是通过直接或间接作用于细胞染色体DNA，激活或突变的基因所表达的编码蛋白，可以是整合到细胞膜双层类脂中的糖蛋白，但大多数为细胞内蛋白。它们在胞浆内经处理后成为抗原肽，由MHCI类分子递呈于细胞膜表面，被CD8T细胞所识别，激发特异性CTL反应，一般难以诱导B细胞产生抗体。常表现出明显的个体特异性。即同一化学致癌剂或物理致癌因素在不同宿主体内，甚至在同一宿主的不同部位所诱发的肿瘤都具有互不相同的免疫原性。,Micewereinducedtoproducetumorsbytheinjectionofachemicalcarcinogen(methyl-cholanthrene).Tumorcellsfromthesemiceweretheninjectedsubcutaneouslyintogeneticallyidenticalmice.Later,thegrowingtumorwereremovedsurgically.Micechallengedwiththesametumorwereabletorejectit,butthosechallengedwithadifferenttumor(inducedwiththesamecarcinogen)werenot.Theabilitytorejectthetumorcouldbetransferredwithlymphoidcells.,2)病毒诱发的肿瘤抗原,病毒主要通过其DNA或RNA反转录DNA整合到宿主细胞DNA中,及其病毒表达蛋白,致使细胞发生恶性转化并表达肿瘤抗原。已发现某些编码蛋白经胞质溶胶途径被加工处理成抗原肽，通过MHCI类分子递呈于细胞膜表面，被T细胞所识别，激发特异性CTL反应。病毒致癌和机体存在对病毒肿瘤抗原的免疫应答已被人工重组的病毒抗原诱导实验性动物肿瘤而加以证实。由同一病毒诱发的肿瘤，不论其动物种属及组织来源如何，均表达相同的肿瘤抗原。,Experimentalinductionofimmunityagainsttumorcellsinducedbypolyomavirus(PV),3)癌基因和突变型抑癌基因表达的肿瘤抗原,在不同致癌因素和特定条件下，原癌基因可被异常激活，抑癌基因发生突变，由此出现的异常表达产物,导致正常细胞癌变，并能检测到相应的编码蛋白。现已发现人类肿瘤中存在着癌基因或突变型抑癌基因，并检测到相应的编码蛋白。这类蛋白在胞内经处理分解为不同小肽，通过MHCI类分子递呈可作为肿瘤特异性抗原肽被T细胞所识别，激活CTL反应。,Activationofagrowthfactorreceptorinvolvesligandbinding,dimerization,andautophosphorylation,Atruncatedoncogenicreceptorthatlackstheligand-bindingregionisconstitutivelyactivebecauseitisnotrepressedbytheN-terminaldomain.,Wild-typep53isrequiredtorestraincellgrowth.Itsactivitymaybelostbydeletionofbothwild-typeallelesorbyadominantmutationinoneallele.,Consequencesofchromosometranslocation,Translocationsbetweenchromosome22andchromosome9generatePhiladephiachromosomesthatsynthesizebcl-ablfusiontranscriptsthatareresponsiblefortwotypesofleukemia.,机体中某些染色体易位形成新的癌基因，所编码蛋白由于融合点上出现新的氨基酸顺序和形成新的空间构象，仅在恶性细胞中表达，并与细胞的恶性转化密切相关,是T细胞识别的特异性肿瘤抗原。,AlterationFunctionofproteinTumortypePointmutationERBB2GrowthfactorreceptorBreastcarcinomaFMSCSF-1receptorAML,myelodysplasiaRasGTP-bindingproteinCarcinomasandothersp53TumorsuppressorcellcyclecontrolManyincludingbladder,colon,lungRB1TumorsuppressorcellcyclecontrolRetinoblastoma,osteosarcomaPancreaticcarcinomaChromosomaltranslocationBCR-ABLTyrosinekinaseCML,ALLEZA-PRLTranscriptionfactorPre-BcellALLH4-RETGrowthfactorreceptor/tyrosinekinaseThyroidcarcinomaTPR-METGrowthfactorreceptor/tyrosinekinaseGastriccarcinomaLMYC-RLFTranscriptionfactorSmallcelllungcarcinomaNPM/ALKTyrosinekinaseLymphomaDeletionmutationsERB-BGrowthfactorreceptorGlimas,Geneticalterationsinhumantumorsproducingnewproteinsequences,4)正常静止基因表达的肿瘤抗原,肿瘤细胞中某些被T细胞所识别的抗原往往由正常状态下的静止基因（silentgenes）所表达，除人的正常睾丸细胞外，这些基因一般只在恶性细胞中被激活而呈异常表达,又被称为C-T抗原(cancer-testisantigen)。其中,已知MAGE家族至少有14个成员（MAGE-1MAGE-14），它们之间同源性达8090。MAGE家族成员在不同肿瘤中有不同程度的表达，多个成员也可在同一肿瘤中表达。同一肿瘤中可测出多种静止基因的表达。这类基因的编码蛋白经胞质溶胶途径处理成小肽，通过MHCI类分子递呈于肿瘤细胞表面，被CD8+T细胞所识别。,ExpressionrateofMAGE,BAGEandGAGAgeneproductsindifferenthumantumorsPositiverate(%)TumortypeMAGE-14MAGE-1MAGE-2MAGE-3MAGE-4BAGEGAGEMelanoma75366364232235Cervicalcarcinoma6825294850828Lungcarcinoma5336333136730Bladdercarcinoma42192933311412Breastcarcinoma26191811111013Sarcoma5010111922830Prostatecarcinoma201515151500Colorectumcarcinoma2509161600Kidneycarcinoma0000000,MAGE1基因定位于X染色体q28区，mRNA转录表达的MAGE-1蛋白为309氨基酸，由HLA-A1和HLA-Cw16提呈的抗原肽位于161169和230238区域氨基酸序列。,MAGE-1基因、编码蛋白和抗原肽,ImmunogenicityofNY-ESO-1,MAGE-A1,MAGE-A3,andSSX-2FrequencyofserumT-cellepitopesCTantigenmRNAExpressionfrequencyantibodyincancerpatientsCD8CD4NY-ESO-134%Melanoma9%MelanomaA2DR425%OvarianCancer12%OvarianCancerA3116%LungCancer4%LungCancerCw324%BreastCancer8%BreastCancerCw6MAGE-A116%Melanoma1%MelanomaA1B35Cw2DR1328%OvarianCancer3%OvarianCancerA3B7Cw3DR1549%LungCancer4%LungCancerA24B53Cw1618%BreastCancer0BreastCancerA28MAGE-A336%Melanoma2%MelanomaA1B35DR417%OvarianCancer0OvarianCancerA2B37DR747%LungCancer0LungCancerA2B40DR1111%BreastCancer0BreastCancerA24B44DR13A24B52SSX-235%Melanoma1%MelanomaA2Unknown0OvarianCancer0OvarianCancer17%LungCancer0LungCancer7%BreastCancer0BreastCancer,ImmunologicalReviews2002;Vol188:2232,CharacteristicsofCTantigens,Expressionrestrictedtogametogenictissuesandcancer.CodinggenesfrequentlymaptochromosomeX.Existasmultigenefamilies.Immunogenicincancerpatients.Heterogenousproteinexpressionincancer.Invitroactivationbyhypomethylationand/orhistonedeacetylaseinhibitors.Expressionmaybeassociatedwithtumorprogressionandwithtumorsofhigh.metastasticpotential.,ImmunologicalReviews2002Vol188:2232,2.肿瘤相关性抗原1)胚胎性抗原2)分化抗原3)癌基因高表达的抗原4)过量或异常表达的糖脂/糖蛋白抗原,1)胚胎性抗原细胞发生恶性转化时，胚胎抗原编码基因可被激活呈异常表达，出现在细胞质、膜表面或分泌在血流中，其蛋白含量与细胞的恶性程度往往呈正相关。此类抗原一般难以激发机体产生抗体，但发现某些抗原可经胞质溶胶途径处理成抗原肽由MHCI类分子递呈于细胞膜表面，被T细胞识别。,ElevationofAFPandCEAinserumofpatientswithvariousdiseases,2）分化抗原,分化抗原是细胞在分化成熟不同阶段出现的抗原，不同来源、不同分化阶段的细胞可表达不同的分化抗原。这些抗原在多种黑色素瘤细胞呈异常表达，它们的结构高度同源，即很少显示个体差异。异常表达的分化抗原可经胞内途径处理成为抗原肽，通过MHCI类分子递呈于细胞表面，被CD8T细胞所识别。某些分化抗原（如酪氨酸酶）也可通过MHCII类分子递呈于细胞表面，被CD4T细胞所识别，并激活B细胞产生相应的抗体。,黑色素瘤特异性CTL识别的黑色素细胞分化抗原肽,分化抗原抗原肽结构肽位置递呈分子酪氨酸酶MLLAVLYCL1-9HLA-A2YMNGTMSQV369-377HLA-A2AFLPWHRLF(L)HLA-A24SEIWRDIDF192-200HLA-B44Pmel17/gp100KTWGQYWQV154-162HLA-A2ITDQVQGSV209-217HLA-A2YLEPGPVTA280-288HLA-A2LLGDTATLRL457-466HLA-A2VLYRYGSFSV476-485HLA-A2Melan-AMART-1(E)AAGIGILTV26(7)-35HLA-A2ILTVILGVL32-40HLA-A2gp75TRP1HLA-A31,3)癌基因高表达的抗原,某些肿瘤细胞癌基因表达产物与原癌基因表达产物之间不一定存在质的变化而仅有量的差别。这些过度表达的肿瘤抗原中某些抗原肽经MHCI类分子递呈于细胞表面可被机体CD8T细胞所识别，同时在患者体内可测出相应的抗体。,Overexpressionofoncogene-encodedproteinsinhumantumors,ProteinNormalfunctionTumorknowntoexpresshighlevelsoftheproteinCyclinD1RegulatoroftheG1-SBreastcancer(approx.20%),Coloncancer(20%)transitionviadependentkinaseThyroidcancer,Livercancer(11-13%)CyclinERegulatoroftheG1-StransitionBreastcancer(90%)viabindtocyclin-dependentkinaseMdm2Nuclearphosphoprotein.Sarcomas(30-36%),Leukaemia(between42-73%)Inhibitsthefunctionofp53breastcancercellline,Gliomas(10-15%)byinteractionwiththeproteinReceptortyrosinekinasesEGFreceptorReceptorfortheepidermalBreastcancer(30-40%),Lungcancer(80%),Gliomas,growthfactorBladdercancer(70%),Renalcancer(73%),Headandneckcancer(50%)ormore,dependentontype)ErbB2ReceptorbelongingtothesameBreastcancer(26%),Ovariancancer(20-30%),Stomach(Her-2/neu)familyastheEGFRreceptor.Cancer(4%)Non-small-celllungcancer(upto30%).Ligandnotclearlyidentified.NuclearoncogenesC-mycTranscriptionfactorBreastcancer(6-57%),Small-celllung(20-30%),Cervicalcancer(30%),Testicularcancer,ColoncancerandHeadandneckcancer.ProteinsinvolvedintheregulationofapoptosisBcl-2inhibitsapoptosisNon-Hodgkinslymphoma(40-80%)WTp53Tumorsuppressorprotein,Gliomas(astrocytomas)(60-80%)transcriptionfactorcaninduceHeadandneckcancer(34%),Sarcoma(17%),apoptosisinresponsetoDNAdamage.acutemyeloidleukaemia(69%),4)过量或异常表达的糖脂/糖蛋白抗原,某些肿瘤细胞可出现膜结构改变，表达过量或结构异常的糖脂和糖蛋白，其中包括神经节苷脂、血型抗原和粘蛋白等。表面结构改变和异常有助于肿瘤的侵袭和转移。这类异常的糖脂和糖蛋白可诱发B细胞产生抗体和激发CTL反应。应用相应单抗检测其含量，可为肿瘤的诊断和预后判断提供参考。,ThestructureoftheMUC1geneproduct,thepolymorphicepithelialmucin,illustratingthetandemrepeatsequenceandtheepitopesofmonoclonalantibodiesHMFG2andSM3.TM:transmembrane,CT:cytoplasmictail.,(A)NormalMucin(B)CarcinomaAssociatedMucin,Glycosylationofthenormalmucin(A)maskscoreproteinepitopessuchasPDTRPrecognizedbymonoclonalantibodySM3.Aberrantglycosylationofthecarcinoma-associatedmucin(B)exposesPDTRP,allowingbindingofSM3.,。probableglycosylationsites,JClinPathol2008;61:10181024.Revie（Analysisofmucins:roleinlaboratorydiagnosis）,Mucusandmucinsofferprotectionbyofferingaselectivebarrieronepithelialsurfaces.Alterationsintheexpressionofmucinsorintheirglycosylationareassociatedwithcancerandcanenhancemetastasis.Mucinsareincreasinglyusedasdiagnosticandprognosticmarkersincancerandareconsideredtobesuitabletargetsinantitumorstrategies.,一、细胞免疫抗肿瘤作用二、体液免疫抗肿瘤作用,免疫系统识别肿瘤细胞表达抗原产生免疫应答，激活效应细胞和释放一系列效应分子，攻击和清除肿瘤细胞。,机体抗肿瘤的免疫机制MechanismofImmuneResponsetoTumor,一、细胞免疫抗肿瘤作用,1.T细胞1)CD4+T细胞2)CD8+T细胞2.NK细胞3.NKT细胞4.巨噬细胞,杀伤肿瘤细胞过程分为效靶细胞结合，攻击杀伤和靶细胞裂解。显示对肿瘤细胞效应功能具有高度的特异性和有效性。,StagesinCTL-mediatedkillingoftargetcells,2）CD8+T细胞,CTL-mediatedporeformationintarget-cellmembrane,2.NK细胞,特点NK细胞是一类对多种靶细胞自发性细胞毒活性的淋巴细胞谱系的特殊亚群，不表达T、B细胞特有表面标志物(TCR、BCR、CD4和CD8等)，人类NK细胞表达CD16和CD56等分化抗原，占外周淋巴细胞的10-15%。,杀伤靶细胞的机制抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用受体介导杀伤作用,受体介导杀伤作用,受体介导的NK细胞激活及其对肿瘤细胞的杀伤机制MHCI类分子是KIR配体，相互作用产生抑制性信号，可抑制NK细胞激活。当肿瘤细胞I类分子表达下降或缺陷，缺乏炎症信号，抑制NK细胞激活，发挥杀伤效应。,抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(ADCC),TumorsthatloseexpressionofallMHCclassImoleculesasamechanismofescapefromimmunesurveillancearemoresusceptibletoNKcellkilling,3.NKT细胞,免疫调节细胞毒作用,特点NKT细胞(naturalkillerT)是一群细胞表面既有T细胞受体(TCR)又表达NK细胞标志物(CD56)的固有性淋巴细胞。经典NKT细胞为CD4+和CD4CD8(DN)，NKT对TCR基因片段的取用显示高度的限制性(restrictedusage)，识别CD1d递呈的脂类抗原。,免疫功能,Cellularandmolecularmechanismsofantitumorimmuneresponsesmediatedby-GalCer-activatedNKTcells.The-GalCer/CD1dcomplexactivatesNKTcellstoupregulateCD40Landcytotoxicmoleculeexpressions.CD40LonNKTcellsstimulatesCD40onDC,leadingtotheiractivationtoproduceIL-12.IL-12fromDCactivatesNKTcellstoproduceIFN-whichinturnstimulatesNKcellsandCD8CTLsmediatingantitumorcytotoxicity.-GalCer-activatedNKTcellsalsoinducematurationofDC,whichcontributestotheupregulationofTh1responses.,免疫调节,NaturalkillerT(NKT)cellsrecognizeglycolipidsboundtoCD1datthesurfaceofantigen-presentingcells(APCs).ActivatedNKTcellssecreteIFN-inaCD40-andIL-12-dependentmannerandcanlysetumorcellsthoughanMHC-unrestricted,TRAILorperforin-dependentpathway.,细胞毒作用,4.巨噬细胞,巨噬细胞参与非特异性免疫和特异性免疫，杀伤肿瘤细胞机制主要为：吞噬和杀伤作用；介导炎症反应；释放细胞因子参与免疫调节；加工递呈抗原、启动免疫应答；参与ADCC释放效应分子杀伤靶细胞。,二、体液免疫抗肿瘤作用,调理作用,机体的免疫系统对肿瘤细胞产生免疫应答并消除肿瘤。但仍有某些肿瘤在宿主体内生长、转移和突变，表明某些肿瘤能逃避机体免疫系统的识别、攻击。1.肿瘤细胞免疫原性低下2.免疫增强3.效应细胞的功能异常4.肿瘤细胞分泌免疫抑制分子,肿瘤的免疫逃逸机制MechanismofTumorEvasionoftheImmuneSystem,1.肿瘤细胞免疫原性低下1)抗原表达异质性和遗传不稳定性2)抗原调变3)MHCI类分子表达异常4)肿瘤细胞抗原加工处理缺陷5)黏附分子(ICAM-1)及协同刺激分子(B7)缺陷,肿瘤抗原编码基因发生突变或丢失，不能有效、稳定表达肿瘤抗原；某些异常表达分子干扰和影响宿主免疫细胞的识别和攻击靶细胞。,1）抗原表达异质性和遗传不稳定性,Lowimmunogenicityandantigenicmodulation,2）抗原调变,某些肿瘤细胞可发生抗原从细胞上脱落、细胞内化作用或抗原抗体复合物等都可引起肿瘤抗原性低下、消失。,3）MHCI类分子表达异常,(1)可表现为肿瘤细胞表面MHC类分子表达下降或丢失（完全丢失、单元型丢失和等位基因）;(2)2微球蛋白表达异常。,肿瘤细胞异常的HLA表型,（A）正常细胞HLAI类分子表型(举例)。肿瘤细胞异常HLAI类分子表型：（B）全部丢失，包括HLA-A、B、C；（C）HLA一条单元型丢失，即HLA-A、B、C三位点均丢失一半等位基因；（D）某一位点丢失(此处为HLA-B或A位点);（E）某一等位基因丢失(此处为HLA-B44)。,某些病毒在肿瘤细胞内可抑制蛋白酶体活性，阻断TAP转运，干扰MHC分子合成及其与抗原肽的结合等，从而影响MHC分子-抗原肽复合物在肿瘤细胞膜上的表达和CD8CTL对肿瘤细胞的识别。,3）肿瘤细胞抗原加工处理途径的缺陷,多种病毒干扰肿瘤细胞抗原加工处理途径,5)协同刺激分子(B7)及黏附分子(ICAM-1)缺陷,2.免疫增强在实验中发现，给荷瘤动物输入抗肿瘤免疫血清可促进肿瘤细胞的生长，称之为免疫增强。（削弱机体的抗肿瘤能力，从而有利于肿瘤细胞逃避效应细胞的识别和攻击）。现认为，免疫增强是由于血清中存在封闭因子(blockingfactor)，后者遮盖了肿瘤细胞表面的抗原决定簇。肿瘤的免疫增强不仅与封闭因子有关，也可能涉及某些淋巴细胞。在过继性免疫治疗中发现，某些致敏淋巴细胞过继性注入带瘤宿主，对肿瘤细胞出现刺激而非抑制其生长。这些淋巴细胞有可能属于抑制性细胞。,3.效应细胞的功能异常,1)T细胞信号转导途径缺陷2)细胞因子产生异常引起Th1/Th2细胞漂移3)调节性T细胞异常激活,AbnormalanddeficientofTCR-mediatedsignaltransduction,1)T细胞信号转导途径缺陷,TwosubsetsofCD4+Tcellseachregulationbyproducingcytokines,2)细胞因子产生异常引起Th1/Th2细胞漂移,Roleofcytokinesinsuppressionofcell-mediateimmuneresponse,3）调节性T细胞异常激活,4.肿瘤细胞分泌免疫抑制分子1)释放某些细胞因子和生长因子，下调免疫细胞活性。2)表达FasL反向攻击效应细胞。3)释放可溶性细胞因子受体阻断效应分子生物学作用。4)表达非经典MHC类分子（HLA-G）抑制免疫细胞活性。5)肿瘤周围组织微环境中免疫抑制细胞和有关多种蛋白酶。,1)释放某些细胞因子和生长因子,IL-10、TGF-、PEG2和VEGF等抑制Th1细胞活性，促进肿瘤生长。,IL-10的免疫抑制作用,Effectsofimmunosuppressivecytokinesontumor-infiltratinglymphocytefunctionEffectTGF-betaIL-10VEGFInhibitionofT-cellgrowth+-+InhibitionofCTLdifferentiation+Inhibitionofcytokineproduction+-InductionofT-cellanergy+-Downregulationofcytotoxicpotential+-Inhibitionofantigenpresentation+-Downregulationofadhesion/CosimulatoryMolecules-+-ResistancetoCTL-mediatedlysis-+-,2)表达膜表面FasL和可溶性FasL、Fas分子肿瘤细胞表达FasL和分泌可溶性FasL、结合效应细胞表面Fas，反向攻击，导致效应细胞发生凋亡。分泌Fas分子阻断CTL效应功能。并通过表达MICA分子下调NK细胞功能。,FasLandthepossiblefatesofantitumorCTLs,3)释放可溶性细胞因子受体（sIL-2受体，sTNF受体等）阻断效应分子生物学作用。,某些肿瘤细胞可分泌细胞因子（TGF-、IL-10），下调效应细胞的杀伤活性，也可产生游离的TNF受体分子阻断TNF的作用；表达FasL分子的肿瘤细胞还可反向攻击效应细胞，致使其发生凋亡。,肿瘤细胞产生的免疫抑制因子和表达蛋白对效应细胞的作用,SchematicrepresentationofHLA-Gtargetsfornovelanticancertreatment.BasedonthepropertiesofHLA-Ginthetumorcontext,itsexpressionandfunctionmaybeconsideredaspotentialtargetsforantitumortherapy.OnemighteitherstopHLA-Gtranscription(1),oractonHLA-GmRNAtranslationoronHLA-Galternativesplicing(2),orinterferewithsurfaceexpression(membrane-boundHLA-G1)orsecretionofHLA-G(shedHLA-G1andsecretedHLA-G5)(3),orblockthedirectinteractionbetweenHLA-Gexpressedbytumorcellsandinhibitoryreceptors(suchasILT-2andILT-4)presentonAPC,T,andNKcells(4).Inaddition,recentdataallowedustoidentifynovelHLA-G-relatedtargetswhichareHLA-G-drivensuppressorcellsgeneratedeitherthroughtrogocytosisprocessfromAPCtoTcellsorfromtumorcellstoNKcells(5),orthroughmaturationprocessfromnaiveTcellsintoCD3+CD4lowandCD3+CD8lowsuppressorTcells(6).StrategiesaimedatblockingHLA-GexpressionbyusingRNAinterferenceorHLA-GfunctionbyusingspecificantibodymayenhancetheimmuneclearanceofHLA-G+tumorcellssinceallcellsubsetsinvolvedintumorrejectionbearatleastonereceptorforHLA-G.,4)表达非经典MHC类分子（HLA-G),抑制免疫细胞活性,SchematicillustrationofthemechanismsbywhichMDSCsubvertantitumorimmunity.MDSCareinducedbygrowthfactors,proinflammatorycytokines,and/orinflammatoryagents.TheyproducearginasethatblockstheactivationofCD4andCD8Tcells.MacrophagesinduceMDSCtoproducemoreIL-10thatskewsTcellimmunitytowardatumorpromotingtype2responseanddecreasesDCmaturation.IL-10productionbyMDSCreducesIL-12productionbymacrophages,therebyskewingM1macrophagestowardanM2phenotype.ThedecreaseinIL-12productionmayalsolimitNKcellactivity.,TheJournalofImmunology,2007,179:977983,5)肿瘤周围组织微环境中免疫抑制细胞和有关多种蛋白酶,免疫治疗分为主动免疫疗法和被动免疫疗法两大类。前者着重激发机体抗肿瘤免疫应答能力；后者向宿主转移有抗肿瘤活性的治疗因子或细胞，抑制肿瘤生长。,肿瘤的免疫治疗（Tumorimmunotherapy）,通过人为干预恢复或是提高肿瘤患者的免疫功能，从而抑制或消除肿瘤生长。免疫治疗分为主动免疫疗法和被动免疫疗法两大类。前者着重激发机体抗肿瘤免疫应答能力；后者向宿主转移有抗肿瘤活性的治疗因子或细胞或抗体。,肿瘤治疗手段,手术治疗：局部性治疗；无法清除转移灶放射治疗：局部性治疗；无法清除转移灶药物治疗：全身性治疗；缺乏选择性，免疫抑制，毒性，抗药性,肿瘤免疫治疗,肿瘤,科学杂志：2013年度十大科学突破之首位,Overcomingtumor-mediatedimmunosuppression,一、主动免疫治疗非特异性主动免疫疗法2.特异性主动免疫疗法,1.非特异性主动免疫疗法1)非特异性刺激因子非特异性地激发机体的免疫系统，增强抗肿瘤免疫应答能力，而达到杀伤肿瘤细胞的目的。目前常用的有卡介苗（BCG）、短小棒状杆菌（PV）、左旋咪唑（Levamisole，LMS）和CpG寡聚脱氧核苷酸等。,2)细胞因子发挥其杀瘤效应机制：上调免疫细胞的表面分子和受体的表达和分泌；促进T细胞的增殖分化和CTL的成熟，刺激B细胞产生抗体，提高NK细胞活性，激发巨噬细胞等产生抗肿瘤免疫应答；促进免疫效应细胞释放淋巴毒素和效应分子杀伤肿瘤；促进肿瘤细胞表达MHC分子，增强肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞的敏感性；某些细胞因子具有直接破坏肿瘤细胞和促使其发生凋亡的作用，如TNF。,1)肿瘤疫苗（1）处理的瘤细胞作为疫苗（2）肿瘤抗原（肽）和人工合成肽疫苗（3）癌基因产物作为抗原肽疫苗（4）基因工程疫苗（5）DNA疫苗2)抗独特型抗体作为疫苗,2.特异性主动免疫疗法,（1）处理的瘤细胞作为疫苗,（2）肿瘤抗原（肽）和人工合成肽抗原作为疫苗,（3）癌基因产物作为抗原制备肽疫苗,（4）基因工程疫苗,UseofDNAvaccinesraisesbothhumoralandcellularimmunity,（5）DNA疫苗,独特型网络及抗原内影象示意图,2)抗独特型抗体作为疫苗,抗独特型抗体独特型网络中的抗原内影像,左侧为完整抗体分子。紫色圈示意放大部分。针对抗原表位的抗体为第一抗体(Ab1)，其澄色区域为独特型(Id)。针对Id可产生两种抗抗体即Ab2，又称抗独特型抗体(Aid)。其中Ab2(绿色)针对Id的支架部分；Ab2(红色)针对Id中的抗原结合部位。因而Ab2和抗原表位的结构相似，称为抗原内影像。针对Ab2还可以产生Ab3。图中只给出识别Ab2的两种Ab3。此外，还可以有Ab4等。由此形成网络。,二、被动免疫治疗1.过继性免疫疗法2.抗体导向疗法,1.过继性免疫疗法过继性免疫疗法是指把自身或异体的具有抗肿瘤活性的免疫血清或免疫细胞转输到免疫功能低下的肿瘤患者，在体内发挥抗肿瘤作用，以此达到治疗肿瘤的目的。1)淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）2)肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）3）CAR-T细胞治疗,Adoptiveimmunotherapy,Tumor-bearingHost,Immuneeffectorsharvested,Desiredimmuneeffectorcellsareactivatedandexpandedinvitro,Activatedandexpandedeffectorsareadministeredtothetumor-bearinghost.,Cure,小鼠脾脏细胞或人外周血淋巴细胞在体外培养中，经高浓度的细胞因子（主要为IL-2）诱导后发生扩增，产生一类能非特异性地杀伤自身和异体肿瘤细胞的效应细胞，称为淋巴因子激活的杀伤细胞（lymphokineactivatedkillercell）,简称LAK细胞。LAK细胞是一群异质性的细胞群，主要来源于外周血淋巴细胞，其表型既可是CD3细胞，也可是CD3细胞，往往具有NK细胞样标记（CD16和CD56），其杀伤肿瘤细胞不需要抗原致敏，亦无MHC约束性。,1)淋巴因子激活的杀伤细胞,LAK细胞的制备和应用,Before,After,TreatmentofmelanomawithLAKcellsandIL-2,2)肿瘤浸润性淋巴细胞浸润于实体瘤内和周围淋巴结中，往往已被肿瘤抗原致敏而具有特异性抗肿瘤作用的一类细胞，被称为肿瘤浸润性淋巴细胞（tumor-infiltrationlymphocytes,TIL）。TIL是一群异质性细胞，主要有T淋巴细胞组成，其次是NK细胞和B细胞，大多数表达IL-2R、HLA-DR和粘附分子。TIL比LAK细胞具有更佳的增殖活性，对肿瘤细胞的杀伤特异性强、效率高。,TIL细胞的制备和应用,Before,After,TreatmentofMelanomaswithTIL+IL-2,CompleteregressionofalargelivermetastasisfromkidneycancerinapatienttreatedTILwithIL-2.Regressionisongoingsevenyearslater.,Rosenberg(2001)Nature,411;381-4,3)CAR-T（ChimericAntigenreceptorTcell）细胞治疗,2015年统计，全球共有88个CART的临床试验：美国：54个中国：24个欧洲：9个澳洲：1个,ClinicaltrialsusingCD19-targetedCAR-modifiedTcells,中国：从血液肿瘤到实体瘤的CART探索靶点：CD19CD20DLBCLandNHLCD138MMCD133CSCCD30HLEGFRadenocarcinoma主要单位：解放军总