肺癌多科管理.ppt

肺癌的多学科管理MultidisciplinaryManagementofLungCancerTheNEWENGLANDJOURNALofMEDICINEAlexanderSpira,M.D.,Ph.D.,andDaivdS.Ettinger,M.D.,前言肺癌的放疗原则一般化疗方法非小细胞肺癌分期和评估手术辅助治疗放疗化疗新辅助治疗不可切除的肿瘤可切除的肿瘤晚期肿瘤小细胞肺癌局限的肿瘤广泛的肿瘤总结和未来方向,本刊中有关该论题的最后一次文献综述发表于1992年。现在此篇文献综述将着重于肺癌的多学科管理和治疗，尤其着重于3期研究。,肺癌发病机制的模型，显示从正常组织到癌的过程,在2019年美国估计将有17.37万人被诊断为肺癌其中16.444万人将死于该病肺癌病人的预后仍然很差目前5年生存率只有14%。,主要恶性实体瘤死亡率SiteDeaths5-YearSsurvualLung15490015%Colon4810061%Breast4000014800086%Prostate3020096%Pancreas297004%Jemalet.CTCancerJClin20195223-47,尽管如此早期阶段的肺癌是可能治愈的。且多数病人都可以从治疗中获得一些益处；生存期延长症状减轻,肺癌被分为2种类型：非小细胞肺癌小细胞肺癌,非小细胞肺癌由多个亚型组成，主要为腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌，这些癌都采取相同方式治疗。40%为腺癌，27%为鳞癌，19%为小细胞癌，8%为大细胞癌，4%为支气管肺泡细胞癌，2%为类癌。美国在2019年的调查,小细胞肺癌是一种侵袭性非常强的神经内分泌性肺癌，治疗主要采用化疗，偶而也采用放疗1.恶性程度高2.倍增时间短（33天）3.血行、广泛转移较早4.对化、放疗敏感,肺癌的治疗及治疗引起的不良反应应由多名医师与不同次级专科的专家一起进行处理必须对病人的治疗进行认真的协调。,肺癌放疗的原则放疗通常采用直线加速器的外线束进行。肿瘤无法切除者的标准治疗如下：(虽然曾经用过更大的剂量），但一般总剂量大约为60Gy，在6周时间内分30次照射。,在正常器官中，放疗引起的毒性反应包括肺炎、食管炎、皮肤脱屑、骨髓病和心脏异常。可以通过采用三维计算机化体层摄影（CT）指导治疗或通过调节放疗强度来减轻这些反应，以保留正常组织。同期进行化疗可能通过增强肿瘤对放疗的敏感性而增加放疗的效果，但这可能增加不良反应（特别是食管炎）。,一般化疗方法许多化疗药物对小细胞肺癌和非小细胞肺癌都有效（表1）。最有效的药物为铂类药物：顺铂（与DNA发生交叉连接）和卡铂（顺铂的同类物）。大多数研究表明，卡铂与顺铂一样有效但毒性较小。但是，已发表的资料不支持在疾病可被治愈的病人中用卡铂完全取代顺铂。,表1.肺癌病人的化疗,联合化疗的原则使用对所治疗肿瘤有活性的药物使用作用机制不同的药物使用毒性反应情况不同的药物使用每种药物的最大有效剂量,依托泊苷多西他赛紫杉醇吉西他滨长春瑞滨伊立替康经常与一种铂剂(1、2)联用。CAOIFO+CBP+VP16,化疗的不良反应可能很严重，但通常是可以治疗的并且是可逆的。主要不良反应有：恶心、呕吐、脱发、骨髓抑制、肾毒性、神经病变、高音部分听力丧失和电解质耗竭。,非小细胞肺癌分期和评估,美国肿瘤联合会建立的有关肺癌的肿瘤、淋巴结和远处转移（TNM）分期方法见于表2中。,表2肺癌分期*,在给某一病人做出治疗建议前，我们必须先确定病人的肿瘤大小、淋巴结状态和可能存在的远处转移。肺癌经常转移到肺门和纵隔的引流淋巴结。纵隔受累（N2）使病人的分期增高，并且如果受累的部位靠近重要的纵隔结构，则可能使肿瘤不能被切除。要采用无创性手段来准确评估肺门和纵隔的淋巴的状态是很困难的。,临床分期基于CT确定的淋巴结大小。一直到最近，在使用1015mm作为正常淋巴结标准界值的情况下，检出淋巴结远处转移的敏感性和特异性只有40%70%，但这种方法是仅有的无创性检测方法。即使是经常被视为与低危纵隔转移相关的小外周Tl病变，也通常累及这些淋巴结。,正电子放射体层摄影（PET）已经成为一种进行纵隔评估的重要无创性检测方法。这种检测方法基于下述原则运行：肿瘤引起同位素标记的葡萄糖摄取增加，这些标记的葡萄糖可被显像。,多项临床试验的回顾性资料提示，采用PET对非小细胞肺癌进行纵隔分期的敏感性和特异性分别为85%和88%（CT40%70%），一项前瞻性研究的结果也支持这些结果联合应用PET和CT似乎比单纯使用无论哪种方法都有更高的敏感性和特异性，应该高度考虑联用两种检查方法进行术前评估,纵隔评估的金标准是通过支气管镜（细针穿刺），或如果需要的话，可进行更加有创的纵隔镜进行淋巴结活检。,纵隔淋巴结的评价-CTVSPETVS纵隔镜,McLoudetal,1992;Seelyetal,1993;Chinetal,2019DetterbeckFC,etal.2019,43个研究meta分析：当LN1CM,CT的敏感性79%，特异性89%。假阳性率：40%。,为了区分能否治愈的肿瘤，如果放射学研究显示存在纵隔肿瘤，则在确认肿瘤不能被切除之前，必须继续对检出的淋巴结进行活检。所有肿瘤为N2期或有其他临床指征的病人，在考虑进行积极局部治疗之前，都应该进行脑部磁共振成像检查和骨扫描（肾上腺）。,【影像学及其他检查】胸部X线检查胸部CT胸部MRI痰细胞学检查（80%、20%）经皮细针抽吸活检（95%）支气管镜检查（90%）正电子发射断层扫描(PET)放射性核素扫描纵隔镜检查和纵隔切开术胸腔镜检查胸廓切开术（95%）其他,可疑肺癌的诊断胸部线X平片CT扫描周围型肿瘤中心型肿瘤不能消退的肺段肺炎咯血选择选择1.经皮细针穿刺活检1.痰细胞学检查-荧光镜或引导2.支气管镜检查2.支气管镜检查-活检-经支气管活检、-刷检刷检或针吸活检（荧光镜引导）-针吸活检3.电视胸腔镜检查3.经皮细针穿刺活检-楔形切除术4.剖胸探察术-细针穿刺活检4.剖胸探察术不同病变的诊断流程图,体格检查胸部X线片CT扫描(胸部,上腹部)支气管镜SGOT,AST,CA,可疑纵隔转移1.经支气管镜细针抽吸活检2.纵隔镜3.电视胸腔镜,纵隔无转移中心型肺癌周围型肺癌纵隔镜或开胸手术（纵隔镜？）或开胸手术,肺癌临床分期：病情评估的步骤,手术手术是非小细胞肺癌病人尤其是早期肿瘤病人的主要治疗方法。手术应该包括切除（肺切除或肺叶切除）和纵隔淋巴结清扫。如果肿瘤可被切除而纵隔淋巴结受累，则应该进行完全淋巴结清除。,辅助治疗辅助治疗指在肿瘤手术治疗后再采用放疗或化疗来提高生存率。,放疗辅助放疗一直被视为清除原发肿瘤部位附近或引流区少量残留肿瘤的一种手段。不幸的是，辅助放疗的结果大不相同，一些临床试验显示有益，而大多数临床试验显示无益,一项在2019年公布的大样本荟萃分析表明，术后放疗有害，死亡的相对危险增加21%，对于1期肿瘤特别有害,但是，现在已有了现代的放疗技术和分期技术，因此说这项分析所纳入的资料是非常陈旧的。一个重要的例外情况必须在此介绍一下：在1986年，肺癌研究小组的一项临床试验证实，在N2期肿瘤病人中，辅助放疗可以预防局部复发，但不能提高总的生存率。这些有限的资料成为了其他方面健康的N2期肿瘤病人使用术后放疗的依据。任何其他类型的病人，除了临床试验外，都不应该使用术后放疗，除非手术野边缘肿瘤阳性并且不能再次进行手术切除。,化疗由于早期非小细胞肺癌病人即使进行了充分的手术切除，但其预后仍然很差，因为许多病人可能在诊断时已经有了检测不到的镜下远处转移。从理论上讲，采用细胞毒性药物进行化疗可能清除微小远处转移，从而提高生存率。（全身概念、辅助有效？）,虽然这种观念很动人，但临床试验的结果错综复杂。大多数评估化疗的临床试验都合并了不同肿瘤分期的病人（通常为期和期肿瘤）。,现今的临床试验通常采用以铂剂为主的化疗方案，原因是这一类药物是治疗非小细胞肺癌的最有效药物。,大多数单项临床试验并没有显示辅助化疗具有统计学意义的益处，而极少数显示辅助化疗有益的临床试验表明，在肿瘤没有被完全切除的病人中或期肿瘤病人中，在诊断后几年，仅有一个很小的（10%15%）生存益处。,2019年报告的一项大规模荟萃分析结果，评估了1965年至1991年期间进行的所有临床试验的辅助化疗资料。使用基于烷化剂（主要为环磷酰胺和亚硝基脲）的辅助治疗证实有害。,采用以顺铂为主的治疗使死亡危险发生中度下降（13%），但未达到统计学上的显著性（P=0.08）。采用联合放化疗进行的临床试验得出了相似结果,后来东方合作肿瘤组的一项研究同样显示，多学科术后辅助治疗（顺铂、依托泊苷和放疗）并没有益处。本刊的另一篇文章报告了国际辅助肺癌临床试验的结果。在该研究中，1867例病人被随机分配接受以顺铂为主的辅助化疗或不接受辅助化疗，辅助化疗提供了5年无肿瘤生存率为5%和总生存率为4%的绝对好处。,辅助化疗，正如当前采用的，可能对某些病人有一些小益处，但很难采用当前的技术确定出这组特殊病人。根据国际辅助肺癌临床试验的结果和前面提到的荟萃分析，医师应该高度考虑在、或A期非小细胞肺癌病人中采用以铂剂为主的辅助化疗。,新辅助化（治）疗新辅助治疗指手术不是最佳初始治疗的病人使用非手术治疗作为初始治疗（化疗或放疗）。理想情况下新辅助放疗可以使肿瘤缩小，从而可以完全手术切除。新辅助化疗既可以使肿瘤缩小，又能早期清除全身微小转移。,不可切除的肿瘤期肿瘤侵犯重要结构的肿瘤经常被描述为不可切除的肿瘤或临界性可切除的肿瘤。,许多年来这些肿瘤的主要治疗手段是放疗（全剂量为60Gy）。其结果，局部复发的危险下降，但长期生存率仍然很差（5%）。,多项2期研究的结果提供初步证据支持在放疗基础上加用化疗。Dillman等在1990年报告的该联合疗法的一项里程碑式临床试验证实，3年生存率增加（23%比11%）和长期生存率增加。后来的随机临床试验报告，联合治疗的益处各不相同，一些结果为阳性，其他则不是。,两项大规模荟萃分析提供证据支持联合化疗和放疗有宜。一项由Pritchard和Anthony进行的荟萃分析显示，不可切除的肿瘤采用联合治疗可使1年和3年时发生死亡的相对危险都显著下降。同样，Marino等报告，联合采用以顺铂为主的化疗和放疗使1年时发生死亡的危险下降24%，2年时的危险下降30%。,联合治疗的最佳顺序尚有待明确，虽然同期治疗似乎优于序贯（分开）治疗。Furuse等证实，使用同期化疗和放疗而不是使用序贯治疗可提高生存率。Curran及其同事在一项大规模研究中取得了相似结果：同期治疗取得的生存率是25%，序贯治疗取得的生存率是4%（P0.046）,同期治疗的方法似乎增加不良事件的发生率，主要为食管炎(21%，相比之下在Curran等的研究中为4%)。考虑到同期治疗的明显优越性。我们认为,如果可能的话,所有病人都应同期使用化疗和放疗。,RTOG9410：期NSCLC序贯vs同时性化放疗,Curran:ASCO,2000;updatedIASLC2000,其他治疗方法正在探讨中。例如，在多中心、单中心和2期临床试验中，卡铂联合紫杉醇及同期放疗可提高生存率（中位数为20.5个月），不良反应的发生率也处于可接受的水平。这种明显有前景的治疗方法必须在3期临床试验中接受检验。,可切除的肿瘤在非小细胞肺癌病人中，可切除肿瘤的范围从期到A期。手术是这种肿瘤的主要治疗手段，但单纯手术治疗后的生存率仍不太理想。,对于累及胸壁、膈肌或胸膜（T3）但没有见到纵隔受累的肿瘤，必须进行全部肿瘤的整体切除。累及肺上沟的T3肿瘤（Pancoast瘤）有侵犯周围胸廓上口结构的习性，并与较高的局部复发率相关，原因是不能做到手术野周边完全无肿瘤。,多项回顾性、单家医院进行的研究已经显示，新辅助化疗联合放疗可提高生存率和降低局部复发率。采用新辅助化疗联合放疗及后续手术切除进行治疗的研究已经证实，2年生存率的范围是50%70%，该生存率高于历史上接受单纯术后放疗病人中20%左右的生存率。即使是椎体被侵犯的病人，积极采用多学科治疗可能也有显著生存益处。因此，新辅助放（治）疗后继续进行完全手术切除是这些肿瘤首选治疗。,同侧纵隔转移的肿瘤（N2）可能是可以切除的肿瘤，但属于局部晚期肿瘤的范围（A期），该肿瘤与生存率低相关（表2）。由于新辅助化疗与放疗的联合治疗在不可切除肿瘤（N2）病人中取得了成功，因此，这种联合治疗也已经用于可切除肿瘤的N2病人中。,从理论上讲新辅助治疗可促进微小转移的早期全身治疗，以及促进肿瘤缩小，这可使肿瘤得到更完全的切除。,在1989年，Skarin等报告了在可切除期肿瘤病人中采用以顺铂为主的新辅助化疗继之行手术和放疗的结果。生存期中位数是32个月，1年生存率是75%，这两项指标都高于以前报告的数值。,1994年报告了2项随机、对照临床试验，这2项试验评估了在可切除的非小细胞癌中联合新辅助疗法的结果,Roth等研究了60例病人，这些病人被随机分成两组，一组接受6个周期基于顺铂的术前治疗，另一组接受单纯手术治疗。接受新辅助化疗的病人中，生存期中位数为64个月，3年生存率是56%。接受单纯手术的病人中，生存期中位数为11个月，3年生存率是15%。,Rosell等研究了60例病人，这些病人被随机分成两组，一组接受单纯手术治疗，另一组接受了一种基于顺铂的诱导化疗后再继续接受手术或放疗的治疗。在联合治疗组中，生存期中位数为26个月在单纯手术组中生存期中位数只有8个月。,这2项研究的远期随访都支持下列结果即这种联合治疗的方法有益。第三项较小规模的研究也有相似的结果。,无论是Roth等还是Rosell等的研究，都因为多个原因而受到批评，包括他们的研究规模小（每项研究都只有60例病人）组间不平衡、对照组病人的转归比预期的差。,Depierre及其同事进行了一项更大规模的研究，该研究在355例早期非小细胞肺癌病人中探讨了新辅助化疗的使用，这些病人被随机分成二组，一组病人在术前先接受2个周期的化疗，然后接受手术；另一组病人接受单纯手术。化疗有效病人再接受另2个周期的术后化疗，而放疗用于T3N2期肿瘤或不能完全切除肿瘤的病人，接受联合治疗的病人有生存情况更好的趋势，但无显著性（P=0.15）。,亚组分析显示，联合治疗并不能使N2期病人获益（死亡的相对危险为1.04）。进一步分析证实，化疗组中远处复发危险较低，但局部复发的危险没有显著性差异，这种情况提出了下述可能性：化疗可以清除微小远处转移。因此，这项更大规模研究结果与Roth等和Rosell等的结果相反。,采用新辅助疗法来治疗所有各肿瘤分期的非小细胞肺癌的研究当前正在时行中。Pisters及其同事报告了一项2期临床试验即双学科肺癌治疗组研究的结果。在这项研究中，早期肿瘤病人先采用卡铂和紫杉醇进行新辅助化疗，然后行手术治疗，似乎取得非常成功（1年生存率为85%）。第二项2期研究，采用了吉西他滨和顺铂的联合治疗，取得了相似的结果。,按照我们的观点，其他方面健康的局部晚期（N2）肿瘤病人必须接受新辅助化疗，尽管这种方法尚有争议。对于更早期肿瘤的病人，有关新辅助治疗的数据太早，尚不能建议在临床试验外采用这种治疗。对可采用手术治疗的肿瘤进行进一步研究有可能阐明，在肿瘤对新辅助化疗有效的病人中，增加术后（辅助）化疗是否存在潜在益处。,晚期肿瘤当前，确实没有任何晚到B或期的病人可以被治愈，虽然化疗是远处转移肿瘤的主要治疗，但有效率很低，生存期很短。在过去，许多晚期非小细胞肺癌病人都不接受任何治疗，因为人们认为治疗的毒性反应超过了治疗的益处。,但是，现在已经明确，治疗能使病人获益。多项荟萃分析已经报告，当采用化疗时，与最好的支持治疗相比，生存情况可以中度获益。生存期中位数的增加似乎在24个月，一年生存率的增加似乎在10%20%范围内。研究还表明，其他治疗终点指标如肿瘤进展时间和生活质量都明显获益。治疗的益处通常局限于其他方面健康的肺癌病人，即那些保持良好功能状态的病人。,虽然许多药物对非小细胞肺癌有活性，但在20世纪90年代之前，铂剂单药治疗一直是主要的治疗。在20世纪80年代的3期研究并没有显示增加第2种或第3种药物有益。随着其他细胞毒性药物如吉西他滨、长春瑞滨、紫杉醇和多西他赛的开发，联合治疗受到重新评价。多项临床试验比较了这些较新药物联合顺铂治疗与单纯顺铂治疗的效果，结果显示，有效率有利于联合治疗，而毒性反应极小增加（表3）。,表3非小细胞肺癌部分研究的结果,在2000年，Bonomi等最早报告，使用现今的联合疗法（紫杉醇与顺铂）与较老治疗方法（Vp16加DDP）相比，前者的有效率较高。在20世纪90年代，大量两药合用方案被人们常规采用，虽然对其疗效进行直接比较的资料极少。,在2019年，Schiller等报告了一项有关4种常用两药方案治疗晚期肺癌的比较（1594）。所有4个治疗组的生存率和不良反应率都完全一致，所有有效率都高于历史上采用单药治疗的有效率。其他临床试验的结果相似。,ECOG1594随机分组（3bor4)A组（303）Cisplatin+PaclitaxelPaclitaxel:135mg/m224小时静脉滴注第1天Cisplatin:75mg/m2第2天210.521天为1周期CR0.3PR21RR21.3中位疾病进展3.5MOSUR(M)7.8131%B组（301）Cisplatin+GemcitabinGemcitabin:1000mg/m2第1、8、15天Cisplatin:100mg/m2第1天215.728天为1周期CR1.0PR20RR21中位疾病进展4.5MOSUR(M)8.1136%C组（304）Cisplatin+DocetaxelDocetaxel:75mg/m2第1天Cisplatin:75mg/m2第1天211.521天为1周期CR0.4PR17RR17.3中位疾病进展3.6MOSUR(M)7.4131%D组（299）Carboplatin+PaclitaxelPaclitaxel:225mg/m23小时静脉滴注，第1天Carboplatin:AUC6.0第1天211.421天为1周期CR0.3PR15RR15.3中位疾病进展3.3MOSUR(M)8.2135%96.10-99.5共有1207个病人入组、死亡病人数994（2000.4.26）中位随访期7.7个月1163例中CR小于1PR18,晚期NSCLC化疗方案比较-ECOG1594的实验结果,除非有其他方面表明的特殊原因，按照我们的观点，晚期肺癌病人都应该接受一种两药化疗方案治疗。虽然一些医师仅仅根据病人的年龄就拒绝化疗（经常人为地以70岁为界），但多项临床试验已经证实，与较年轻的病人相比，老年人的耐受率相似，并且可从化疗中获得相似益处，因此老年人可接受相似的治疗。,多项临床试验已经检验了三药联合的治疗方案。2项研究已经显示这种方法增加毒性反应但不提高生存率。因此，这种治疗方案不应采用。,对最佳疗程一直争论。一项随机临床试验在晚期肿瘤病人中对3个周期基于顺铂的治疗与6个周期的治疗进行了比较，研究只发现长期化疗时毒性反应增加，这个结果有如其他临床试验。因此，晚期肿瘤病人的初始治疗必须仅限于34个周期的两药化疗。,由于实际上在所有晚期肿瘤病人中，初始治疗最终都将失败，因此经常需要进行二线治疗。大多数病人都将接受过以铂类药物为主的一线治疗。并且由于推测会出现肿瘤耐药和药物毒性反应，因此通常都不采用铂类药物进行二线治疗。,多项随机研究表明，多西他赛在作为二线治疗的情况下，无论是与最佳支持治疗相比。还是与其他药物相比，都可能提供一些生存方面的益处。其他药物（如吉西他滨）在作为二线治疗时也有活性，并且可以考虑用于其他方面健康、能保持良好自理功能的病人。,有单个孤立性远处转移的病人可能从转移灶切除中获益。在接受孤立性脑转移灶切除术后再进行全脑放疗病人中，5年生存率可以达到10%20；应该考虑继续进行化疗，但尚未对此进行充分研究。孤立性肾上腺转移灶的切除也可增加远期生存率，虽然数据不太确定。,小细胞肺癌与非小细胞肺癌相反，小细胞肺癌的特征是该肿瘤具有早期远处转移和倍增时间快的特性。除TNM分期外，一种更可行的分类的方法是将小细胞肺癌分为局限的肿瘤和广泛的肿瘤。局限的肿瘤定义为局限在单个可耐受照射野里的肿瘤。,SCLC治疗概况:50年代以手术为主，但实践证明，单手术不能延长生存期,Kato综合779例，术后1月内死亡10%，5年生存0.77%。60年代化疗及放疗代替手术（由单药到多药联合），70年代证明了多药联合化疗能提高生存期及12年生存率，并获部分治愈。（未化疗者中位生存1.13月,化疗者为1216月)80年代提出化疗加放疗结合手术及免疗的综合治疗观点。90年代，以化疗为主的综合治疗，并出现不少新药,由于肿瘤早期转移的特性，因此，所有病人都必须接受一项由病史采集和体格检查、基本实验室评估、胸部CT、骨扫描和脑影像学检查组成的肿瘤分期工作。在采用这种评估时，在以小细胞肺癌就诊的病人中，只有三分之一可被分类为局限性病变。骨髓评估，虽然过去一直被采用，但增加的有用情况不多，因此并不需要。,局限的肿瘤由于小细胞肺癌具有早期转移但化疗仍然有效的特性，因此，手术切除通常不被视为治疗方案的一部分。表现为孤立性肺结节而根据纵隔分期未见到淋巴结受累证据的病人，仍然需要在手术时进行纵隔淋巴结切除，并接受术后化疗，如果根据淋巴结显微镜检查有纵隔受累，则还要增加放疗。,在实际情况下，这些病人通常在因未明确诊断的肺结节接受手术时，因病理学检查显示小细胞肺癌而最早被诊断。对于根据活检而确诊的病人，治疗应该包括不手术的联合化疗和放疗。,在20世纪70年代和80年代进行的研究证实，联合化疗明显优于单药治疗。多项研究比较了两种经常使用的化疗方案，即Vp16加DDP与VCR、ADM加CTX。在一项研究中采用Vp16加DDP治疗者转归较好，但另一项研究中却不是（表4）。2项荟萃分析表明，对于局限性病变的病人，化疗和放疗的联合治疗比单纯化疗有中等程度的益处（死亡风险下降15%）。,表4小细胞肺癌的重要随机临床试验研究小组治疗方案结论结果广泛的肿瘤Fukuoka等Vp16+DDP交替进行的治疗方案没有任何CTX+ADM+VCR益处；采用Vp16+DDP治疗更可二者交替能治疗有效Roth等Vp16+DDP交替进行的治疗方案没有任何CTX+ADM+VCR益处;各组之间的生存率没有差异二者交替Noda等Vp16+DDP采用DDP+CPT11治疗者生存期CPT11+DDP中位数较长（12.8个月对9.4个月）和生存率较高（19.5对5.2），腹泻发生率较高和中性粒细胞减少症发生率较低。局限的肿瘤Takada等Vp16+DDP同期放疗同期治疗者2年和5年生存率提高Vp16+DDP序贯放疗和骨髓抑制发生率较高Turrisi等化疗加每天一次放疗每天2次放疗者5年生存率提高化疗加每天二次放疗（26对16）,同期化疗和放疗似乎可以比序贯治疗提供更好的5年生存率。在化疗期间早期进行放疗的效果好于晚期进行的放疗。一项随机临床试验证实，在总剂量都为45Gy的情况下，采用分次放疗（即每天进行2次而不是每天1次）可提高5年生存率而极小增加毒性反应。但是，这种方法难成为标准治疗，最主要的原因是，采用这种方法进行治疗时，无论是病人还是医师，消耗在治疗上的时间都要增加。,Lad等发现，在肿瘤局限的病人中，同期化疗和放疗后切除残留肿瘤并不能使病人获益。当肿瘤局限的病人采用联合治疗时，胸内复发率下降，但远处复发率，尤其是脑部的复发率却升高。一些研究报告，在诊断后2年，脑部转移的发生率接近50%。预防性颅脑照射一直被认为可降低脑惟一转移的发生率。,一项荟萃分析显示，在完全缓解的小细胞肺癌病人中，接受预防性颅脑照射者的3年总生存率升高5.4%，同时脑转移发生率大幅度下降（与没有接受预防性颅脑照射者相比的相对危险是0.46%）。一旦出现脑转移，病人对治疗的疗效反应就不会好。,有限的研究表明，预防性颅脑照射不会引起临床症状明显的神经精神后遗症（最可能发生的远期反应），特别是放疗前神经功能完好的病人和照射剂量限于2436Gy时。但是，经过一段时间后，放疗可能引起认知功能异常。尽管有这种可能性，但大多数肿瘤科医师还是建议对完全缓解的小细胞肺癌病人进行预防性颅脑照射，主要原因是，颅脑照射有可能提高生活质量，并有较小的生存益处。,广泛的肿瘤对于广泛的小细胞肺癌，长期以来首选治疗一直是单纯化疗，为顺铂加依托泊苷的联合化疗。在这种