药品质量标准.ppt

第十五章药品质量标准的制订,第一节概述,一、制定药品质量标准的目的与意义,药品质量标准是国家对药品质量、规格及检验方法所作的技术规定，是药品生产、供应、使用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据。,二、药品质量标准的分类,（一）国家药品标准,1.中华人民共和国药典（Ch.P）,2.局颁标准,（二）临床研究用药质量标准,新药研制单位制订临时性的质量标准该标准仅在临床试验期间有效，仅供研制单位与临床试验单位使用。,（三）暂行或试行药品标准,（四）企业标准,又称企业内部标准，企业内控标准。由药品生产企业自己制订，仅在本厂或本系统的管理上有约束力，属非法定标准。,三、药品质量标准的特性,权威性科学性进展性,四、药品质量标准制订的基础,（一）文献资料的查阅和整理（二）有关研究资料的了解化学结构、晶型、异构体、合成工艺、制剂工艺、辅料等,五、药品质量标准制订与起草说明的原则,必须坚持质量第一，充分体现“安全有效、技术先进、经济合理、不断完善”的原则。,1安全有效毒副反应小疗效肯定,2先进性选择“准确、灵敏、简便、快速”的检验方法。,（一）药品质量标准制定的原则,4.规范性按照国家药监局制定的基本原则、要求和格式进行,3.针对性外用药0.999(n=5)灵敏度：检测限专属性：考察辅料、有关物质、降解产物对主药色谱峰的干扰,（四）含量限度的确定1.根据不同的剂型如：维生素B1原料药99.0%片剂90.0110.0%注射液93.0107.0%,2.根据生产的实际水平积雪草中各种苷类成分，提取时不易分离和提纯，故其原料药以积雪草总苷计，含量应不少于60.0%盐酸罂粟碱的提取方法已成熟稳定，故原料含量标准订为不少于99.0%，片剂微标示量的93.0107.0%，注射液应为标示量的95.0105.0%。,3.根据主药含量的多少主药含量大，分布均匀，要求严。阿司匹林片（0.5g/片）：95.0%105.0。主药含量居中（1mg-30mg）：93.0-107.0主药含量少，难以分布均匀，要求宽。炔雌醇（5g/片）：80.0%120.0%。,六、贮藏,药品的贮藏条件及药品的有效期由稳定性试验来确定。,Ch.P（2005）附录C原料药与药物制剂稳定性试验指导原则,稳定性试验的目的是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。,稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验用一批原料药进行。加速试验与长期试验要求用三批供试品进行。,（一）药品稳定性试验的分类及目的1影响因素试验2加速试验3长期试验（二）药品稳定性试验的条件与要求1影响因素试验：高温试验高湿试验强光照射试验2加速试验402RH75%5%3长期试验252RH60%10%,（一）新增原料药质量标准的起草说明1.概况临床用途；我国投产历史；工艺改革和重大科研成果；国外药典收载情况；目前国内生产情况和质量水平。,按质量标准项目逐条说明（一）概况临床用途投产历史工艺改革和重大科研成果、国外情况（药典、产品质量）,第三节西药药品质量标准起草说明,一、起草说明的编写细则,（二）生产工艺若有其他不同工艺路线的应列出并指明厂家（三）质量标准制定的意见或理由按标准内容依次说明检验结果与数据（四）与国外药典标准进行对比对本标准的水平进行评价,二、与原标准不同的，对修订部分的内容加以说明修订依据、修订前后测定结果比较对未修订的内容说明不修订的理由三、属于新的检查方法，特别是含量测定方法要有专题研究报告,四、原料药的起草说明需增加1、本品的药理作用和临床用途2、国内外质量控制的情况3、与各种生产工艺路线的分析对比五、制剂的起草说明需增加1、与各种处方的分析对比2、制备工艺路线及分析3、稳定性考察的材料与结论,六、阐明曾经作过的试验的数据与结论不成熟的、尚待完善的失败的暂未收载或不能收载于正文的七、起草单位和复核单位意见八、参考文献,本品英文名称为LevofloxacineHydrochloride（INN）。根据新药命名原则，采用意译法中文名称确定为：盐酸左氧氟沙星(YansuanZuoyangfushaxing)。,二、西药药品质量标准及起草说明示例,盐酸左氧氟沙星YansuanZuoyangfusaxingLevofloxacineHydrochloride,根据原子量表（12C=12.00）计算，本品C18H20FN3O4HClH2O分子量为：415.85。,依据有机化学命名原则(1984)，本品化学名称为：本品为(S)-(-)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并1,2,3,-de-1,4苯并恶嗪-6-羧酸盐酸盐一水合物。,含量限度本品为合成法制取，其含量采用具有较高准确度与精密度的非水碱量法测定。含量限度定为：按干燥品计算，含C18H20FN3O4HCl不得少于98.5%。经对三批样品测定，含量均符合规定。,2.溶解度经试验，盐酸左氧氟沙星对照品在水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶；在冰醋酸中微溶。经对三批样品试验，溶解度均符合规定。,【性状】本品为类白色至淡黄色结晶性粉末；无臭，味苦。本品在水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶；在冰醋酸中微溶。,1.聚集状态、颜色、臭、味和稳定性本品为类白色结晶性粉末；无臭，味苦；在空气遇光颜色逐渐变黄。故规定：本品为类白色至淡黄色结晶性粉末；无臭，味苦。,比旋度取本品，精密称定，加水制成每1ml中约含20mg的溶液，照旋光度测定法（中国药典附录E）测定，按干燥品计算，比旋度应为-5055。,3.比旋度经测定，盐酸左氧氟沙星对照品水溶液（20mg/ml）的比旋度为-55，故规定本品的比旋度为-5055（含右旋异构体不超过5%）。经对三批样品测定，比旋度均符合规定。,1.丙二酸醋酐反应本反应为叔胺（哌嗪基）的特有反应。叔胺在醋酐存在下与丙二酸共热，显红棕色。经对三批样品试验，均显正反应。,【鉴别】（1）取本品约50mg，置干燥试管中，加丙二酸约30mg与醋酐0.5ml，在8090水浴中加热25min，显红棕色。（2）本品显有机氟化物的鉴别反应中国药典（附录）。,2.有机氟化物的鉴别本品为含氟有机化合物，应显有机氟化物的特征反应。经对三批样品试验，均显正反应。,（3）取本品，加盐酸溶液（91000）制成每1ml中约含5g的溶液，照分光光度法（中国药典1995年版二部附录A）测定，在293nm的波长处有最大吸收。,3.紫外一可见分光光度法鉴别本品结构中含并合芳环，具有特征吸收。在盐酸溶液（91000）中，在293nm波长处有最大吸收。经对三批样品检测，最大吸收波长均在2931nm处。,（4）本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致。（5）本品的水溶液应显氯化物的鉴别反应中国药典(附录),4.红外分光光度法鉴别本品（溴化钾片）红外光吸收光谱应与对照品的一致。经三批样品检测，红外光吸收光谱均与对照品的一致。,5.氯化物反应本品为盐酸盐，水溶液应显氯化物的鉴别反应。经对三批样品试验，均显氯化物的鉴别反应。,【检查】溶液的颜色取本品0.10g，加水10ml溶解后，照分光光度法（中国药典附录A），于450nm波长处测定，吸光度不得过0.25。,1.溶液的颜色本品在空气中遇光颜色逐渐变黄，故检查溶液的颜色。采用分光光度法检查，于450nm波长处测定，吸光度不得过0.25，经对三批样品试验，均符合规定。,溶液的澄清度取本品0.10g，加水10ml溶解后，照澄清度检查法（中国药典附录B）测定，溶液应澄清。,2.溶液的澄清度本品为左氧氟沙星的盐酸盐，易溶于水。左氧氟沙星游离体及其相关物质难溶于水，故检查溶液的澄清度。经对三批样品试验，均符合规定。,酸度取本品0.10g，加水10ml溶解后，照pH测定法（中国药典附录H）测定，pH应为3.55.0。,3.酸度本品为左氧氟沙星的盐酸盐，测定溶液酸度以控制过量的酸碱。经测定，盐酸左氧氟沙星对照品水溶液pH为4.5，故规定溶液pH应为3.55.0。经对三批样品测定，均符合规定。,氟取本品约45mg，精密称定，照氟检查法（中国药典附录E）测定，按干燥品计算，含氟量应为4.34.8%。,4.氟本品为有机氟化物，理论含氟量为4.57。检查含氟量以控制氟代的完全性，规定含氟量为4.3%4.8%。经对三批样品测定，均符合规定。,有关物质取本品，加甲醇制成每1ml中含5.0mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加甲醇稀释成每lml中含50g的溶液作为对照溶液。照薄层色谱法（中国药典1995年版二部附录VB）试验，吸取上述两种溶液各10l，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷一甲醇一浓氨溶液(7.541.5)为展开剂，展开后，晾干，置紫外光灯（254nm）下检视，供试品溶液如显杂质斑点，不得多于2个，与对照溶液的主斑点比较，不得更深。,5.有关物质采用具有良好分离和检出能力的TLC法检查有关物质。经试验，在该色谱条件下盐酸左氧氟沙星Rf值约为0.4，与有关物质及分解产物均可获得良好分离，最低检出量为主成分的0.2%。参考合成工艺，规定有关物质限量为：含量超过的杂质不得多于2个，且每个不得过主成分的1.0%。经对三批样品检测，均符合规定。,干燥失重取本品，在105干燥至恒重，减失重量不得过5.0%（中国药典附录L）。,6.干燥失重本品分子结构中含1个结晶水，理论含水量4.33%。经试验，在105干燥即可除去所有结晶水。为控制游离水量，规定在105干燥，减失重量不得过5.0%。经对三批样品检测，均符合规定。,炽灼残渣取本品1.0g，依法检查（中国药典附录N），遗留残渣不得过0.2%。,7.炽灼残渣依照常规检查，在500600炽灼至恒重，三批样品的遗留残渣均未过0.2%。故规定炽灼残渣不得过0.2%。,重金属取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（中国药典附录H第二法），含重金属不得过百万分之二十。,8.重金属取炽灼残渣项下遗留残渣，依法检查。三批样品含重金属均未过2010-6。故规定含重金属不得过2010-6。,2.介质及指示剂的选择（1）介质的选择本品在冰醋酸中微溶。经试验，本品0.3g可溶于50ml温热的冰醋酸中；因本品为盐酸盐，故加入醋酸汞试液。（2）指示剂的选择经由电位法试验，以结晶紫为指示剂时，有时终点颜色不易准确判断，故采用电位法指示终点。,3.方法验证经试验，本法的效能指标如下：（1）方法准确度与精密度方法回收率为99.9，RSD为0.17(n=6)。（2）方法专属性与适用性有关物质对测定有干扰，可通过有关物质检查控制。,【含量测定】取本品约0.3g，精密称定，加冰醋酸50ml，温热使溶解，放冷，加醋酐5ml与醋酸汞试液5ml，照电位滴定法（中国药典附录A），用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正，每1ml的高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于39.78mg的C18H20FN3O4HCl。,（八）含量测定1.方法依据依据新药审批办法要求，原料药含量测定首选容量法。因本品结构中含有哌嗪基，在冰醋酸中显示较强的碱性，可与高氯酸定量反应。故采用具有高准确度与精密度的非水溶液滴定法测定。,4.样品测定经对三批样品测定，本品按干燥品计算，含盐酸左氧氟沙星（C18H20FN3O4HCl）均不低于98.5%。,（3）滴定度根据分子量计算，滴定度为每1ml的高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于39.78mg的盐酸左氧氟沙星无水物（C18H20FN3O4HCl）,【类别】抗菌药【剂量】口服一次112224mg一日2次或遵医嘱。【注意】对喹诺酮类药物有过敏史禁用，孕妇，哺乳者妇女及儿童不宜用，肾功能损害慎用。,【贮藏】遮光，密闭保存。【制剂】盐酸左氧氟沙星片。【使用期限】暂定二年。,（一）名称本品英文名称为LevofloxacineHydrochloride（INN）。根据新药命名原则，采用意译法中文名称确定为：盐酸左氧氟沙星(YansuanZuoyangfushaxing)。,起草说明,（二）化学名称依据有机化学命名原则（1984），本品化学名称为：本品为（S）-（-）-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并1，2，3，-de-1，4苯并恶嗪-6-羧酸盐酸盐一水合物。,（三）分子量根据原子量表（12C=12.00）计算，本品C18H20FN3O4HClH2O分子量为：415.85。,（四）含量限度本品为合成法制取，其含量采用具有较高准确度与精密度的非水碱量法测定。含量限度定为：按干燥品计算，含C18H20FN3O4HCl不得少于98.5%。经对三批样品测定，含量均符合规定。,（五）性状1.聚集状态、颜色、臭、味和稳定性本品为类白色结晶性粉末；无臭，味苦；在空气遇光颜色逐渐变黄。故规定：本品为类白色至淡黄色结晶性粉末；无臭，味苦。,2.溶解度经试验，盐酸左氧氟沙星对照品在水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇中微溶，在三氯甲烷或乙醚中不溶；在冰醋酸中微溶。经对三批样品试验，溶解度均符合规定。,3.比旋度经测定，盐酸左氧氟沙星对照品水溶液（20mg/ml）的比旋度为-55，故规定本品的比旋度为-5055（含右旋异构体不超过5%）。经对三批样品测定，比旋度均符合规定。,（六）鉴别1.丙二酸醋酐反应本反应为叔胺（哌嗪基）的特有反应。叔胺在醋酐存在下与丙二酸共热，显红棕色。经对三批样品试验，均显正反应。,2.有机氟化物的鉴别本品为含氟有机化合物，应显有机氟化物的特征反应。经对三批样品试验，均显正反应。,3.紫外一可见分光光度法鉴别本品结构中含并合芳环，具有特征吸收。在盐酸溶液（91000）中，在293nm波长处有最大吸收。经对三批样品检测，最大吸收波长均在2931nm处。,4.红外分光光度法鉴别本品（溴化钾片）红外光吸收光谱应与对照品的一致。经三批样品检测，红外光吸收光谱均与对照品的一致。,5.氯化物反应本品为盐酸盐，水溶液应显氯化物的鉴别反应。经对三批样品试验，均显氯化物的鉴别反应。,（七）检查1.溶液的颜色本品在空气中遇光颜色逐渐变黄，故检查溶液的颜色。采用分光光度法检查，于450nm波长处测定，吸光度不得过0.25，经对三批样品试验，均符合规定。,2.溶液的澄清度本品为左氧氟沙星的盐酸盐，易溶于水。左氧氟沙星游离体及其相关物质难溶于水，故检查溶液的澄清度。经对三批样品试验，均符合规定。,3.酸度本品为左氧氟沙星的盐酸盐，测定溶液酸度以控制过量的酸碱。经测定，盐酸左氧氟沙星对照品水溶液pH为4.5，故规定溶液pH应为3.55.0。经对三批样品测定，均符合规定。,4.氟本品为有机氟化物，理论含氟量为4.57。检查含氟量以控制氟代的完全性，规定含氟量为4.3%4.8%。经对三批样品测定，均符合规定。,5.有关物质采用具有良好分离和检出能力的TLC法检查有关物质。经试验，在该色谱条件下盐酸左氧氟沙星Rf值约为0.4，与有关物质及分解产物均可获得良好分离，最低检出量为主成分的0.2%。参考合成工艺，规定有关物质限量为：含量超过的杂质不得多于2个，且每个不得过主成分的1.0%。经对三批样品检测，均符合规定。,6.干燥失重本品分子结构中含1个结晶水，理论含水量4.33%。经试验，在105干燥即可除去所有结晶水。为控制游离水量，规定在105干燥，减失重量不得过5.0%。经对三批样品检测，均符合规定。,7.炽灼残渣依照常规检查，在500600炽灼至恒重，三批样品的遗留残渣均