（有机化学专业论文）α取代膦酸酯类化合物合成新方法研究.pdf

摘要 摘要 本文总结了近年来洳氨基膦酸酯、洳羟基膦酸酯、洳酰氧基膦酸酯的合成研 究进展，在此基础上为寻找这几类化合物简便易行，价廉高效的合成方法，对a 氨基膦酸酯、a 一羟基膦酸酯、a 一酰氧基膦酸酯的合成新方法进行了探索。 1 ) 我们用2 氨基苯并噻唑和各种取代的芳香醛以及亚磷酸二乙酯在碘的催化下 发生类m a n i l i c h 反应，无溶剂条件下一锅法合成了d 一( 6 一取代苯并噻唑2 ) 氨基* 芳基膦酸二乙酯。我们发现碘是一个很好的催化该反戍的路易斯酸， 是合成洳氨基膦酸酯的较好的催化剂。 2 ) 在磷酸钾做催化剂的无溶剂条件下，亚磷酸二乙酯和各种取代的芳香醛发生 加成反应得到一系列的羟基一舡芳基膦酸二乙酯。该方法操作简单，收率较 高，是一个新型实用的合成a 羟基d 芳基膦酸酯的方法。 3 ) 以亚磷酸二乙酯和各种取代的醛首先在碳酸钾的作用下形成a 一羟基m 芳基 膦酸二乙酯，不经过分离，直接加入计算量的碘，叔丁醇，在加热回流条件 下中等收率得到了的* 苯甲酰氧基芳基膦酸二乙酯。并对( 4 n 0 2 ) 一 苯甲酰氧基a 一( 4 n 0 2 ) 一苯基膦酸二乙酯进行了单晶培养和x - r a v 衍射结构 测定，获得了晶胞参数，原予坐标，键长键角，分子结构和晶胞堆积图等相 关参数，为我们确定该反应产物的结构提供了直观数据。 4 ) 利用碘的路易斯酸性质，用碘做催化剂、无溶剂条件卞高收率的实现了对一 羟基一a 芳基膦酸二乙酯的乙酰化，该反应绿色环保、条件温和，收率高，是 一个很好的合成* 乙酰氧基q 芳基膦酸二乙酯的方法。 关键词：洳氨基膦酸酯* 羟基膦酸酯洳酰氧基膦酸酯合成碘催化 a b s 乜a c t a b s t r a c t 叶s u b s t 如t e d p h o s p h o n a t e s a r e c o m p o u n d s o f s i g n m c a mb i 0 1 0 9 i c a l a n d p h a l l m c e u t i c 砒i n t e r e s t ，i nt h i sp a p e r ，w er e v i e w e dt h en e wp r o g r e s so ft h es y m h e s i s o f 洳a m i n o p h o s p h o n a t e 、q _ h y d r o x y p h o s p h o n a t e s 、d _ b e n z o y l o x y p h o s p h o n a t e sa n d * a c e 哆l o x y p h o s p h o n a t e si no r d e rt os e e l 【i n gs i m p l e ，n o v e ls y n t h e t i cr o u t e so ft h e s e c o m p o u n d s ， w es t u d i e ds o m en e w a p p r o a c h e s t o s y m h e s i z e t h e 叶锄i n o p h o s p h o n a t e s 、洳h y d r o x y p h o s p h o n a t e sa 1 1 d 一o x o p h o s p h o n a t e s f i r s t l y ，w ef o u n dt h a ti o d i n ea c t sa se 丘砌j v ec a t a l y s tf o rt h er e a c t i o no f 2 一a m i n o b e i l z o t h i a z o l e ， a l d e h y d e s ， d i e t h y lp h o s p h i t ei n t h ea b s e n c eo fs o l v e n t a 肋r d e d * a m i n o p h o s p h o n a t e s i n g o o dy i e l d s t h ea “a m a g e so ft h ep r e s e n t r e a c t i o n sa r et b eo p e r a t i o n a ls i m p i i c “y ，e l i m i n a t i o no ft h eu s eo ft o x i cs o i v e m s ， g e n e r a l i t yo f t h er e a c t i o n s ，a n dh i g hy i e l do f t h ep m d u c t s s e e o n d l y ，w ef o u n dt h a tt h er e a c t i o no fv a r i o u sa l d e h y d e sw i t hd i e t h y lp h o s p h i t ei n t h e p r e s e n c e o fa c a t a j y t i c 锄o u n to f p o t a s s i u mp h o s p h o n a t e a n o r d e d 舡h y d r o x y p h o s p h o n a t e si ng o o dt oe x c e l l e n ty i e l d s s o l v e n t - 疗e ea i l dm i l dr e a c t i o n c o n d i t i o n s ，s h o r tr e a c t i o nt i m e sa n de a s yw o r k u pm a k et h i sp r o t o c o lau s e 向la d d i t i o n t ot h ea v a i l a b l em e t h o d sf o rt h es y n t h e s i so f 泓h y d r o x y p h o s p h o n a t e s t h i r d ly ，w es t u d 论dt h en e ws y n t h e t i cm e t h o do f 泓b e n z o y l o x y p h o s p h o n a t e sb yt h e o x i d a t i o no fm h y d r o x y p h o s p h o n a t e sw h i c hi sp r o d u c e di ns i t uw i t h1 2 一k 2 c 0 3s y s t e i i l t h i s r e a c t i o n p r e s e n t s an e wp r o c e d u r ef o rd i r e c t p r e p a r a t i o n o f 洳a c y l o x y p h o s p h o n a t e s 仔o m q _ h y d r o x y p h o s p h o n a t e s m e d i a t e d b y i o d i n ea n d p o t a s s i u mc a r b o n a t ei nm o d e r a t et og o o dv i e l d si ns h o r tt i m e s f o u r t h l 弘w ef o u n dt h a tm 0 1 e c u l a r1 2c a nb eu s e da sa i le f f i c i e m l vc a t a l v s tf o rt h e a c e t y l a t i o no fd - h y d r o x y p h o s p h o n a t e sw i t ha c e t i ca n h y d r i d et h er e s u l t ss h o wt h a t t 1 1 i 墨m e m o d i sa ne n v j r o n m e n t a la n de m c i e n c yr o u t ef o rt h es y n t h e s i so f d a c e 哆l o x y p h o s p h o n a t e s k e y w o r d s ： 泓a m i n o p h o s p h o n a t e 一h y d r o x y p h o s p h o n a t e* b e i l z o y l o x y p h o s p h o n a t e 泓a c e t y i o x y p h o s p h o n a t e ss y n t h e s i s i o d i n ec a t a l y s t 南开大学学位论文版权使用授权书 本人完全了解南开大学关于收集、保存、使用学位论文的规定， 同意如下各项内容：按照学校要求提交学位论文的印刷本和电子版 本；学校有权保存学位论文的印刷本和电子版，并采用影印、缩印、 扫描、数字化或其它手段保存论文；学校有权提供目录检索以及提供 本学位论文全文或者部分的阅览服务；学校有权按有关规定向国家有 关部门或者机构送交论文的复印件和电子版：在不以赢利为目的的前 提下，学校可以适当复制论文的部分或全部内容用于学术活动。 经指导教师同意，本学位论文属于保密，在年解密后适用 本授权书。 指导教师签名： 黄有 学位论文作者签名： 解密时间：年月日 各密级的最长保密年限及书写格式规定如下： 内部5 年( 最长5 年，可少于5 年) 1 秘密1 0 年( 最长l o 年，可多予年) - 机密2 0 年( 最长2 0 年，可少于2 0 年) 冼卜 名s 一 雠心凇少眸 作 研 文 矿 笺 匣 学 南开大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师指导下，进行研究工作 所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本学位论文的研究成果不包含 任何他人创作的、已公开发表或者没有公开发表的作品的内容。对本论文所涉 及的研究工作做出贡献的其他个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本学 位论文原创性声明的法律责任由本人承担。 学位论文作者签名：刁麟 乡啦 年、f 月 夕日 f 第一章前言 第一章前言 近二十年来，有机磷化学研究出现令人瞩目的新进展，主要表现在 1 新型结构类型的有机磷化合物大量涌现： 目前已经合成的骨架为： 哮一p 阜牛一二 9 ：杉 的新型有机磷化合物。这些独特的成键类型不仅丰富了有机磷学科的理论基础， 而且为研究更新的结构骨架提供了依据。其中，有些类型的化合物可以与过渡 金属形成配合物，有些可用作合成子衍生出众多的有机磷化合物。这些发现也 有力地促进了金属有机化学的发展，开拓了有机磷应用的新领域。 2 生命有机磷化学研究成为热点 2 0 世纪8 0 年代，研究生物机体的物质组成，维持生命活动的各种化学变化 及其密切联系的生命化学得到飞跃发展。有机磷化学与生命化学密不可分。因 为在生命机体中许多内源活性物质都含膦酸酯结构单元，它们参与机体的物质 代谢、能量转化、遗传表达等几乎所有生化过程。近年来生命有机磷研究异常 活跃，开展了内容广泛的科学研究，如d n a 基因节段的修饰：生物膜的结构、 功能和人工模拟及合成；酶的活性调节途径一一磷酰化与去磷酰化：磷酯衍生 物的合成等均取得巨大成果。 3 有机磷药物有重大的发现 有机磷化合物作为抗癌( 如环磷酰胺) 曾经应用在临床上，由于毒副作用 已逐步被其它抗癌药所取代。但是，新型有机磷抗癌药物的探索一直没有停止 过。大量研究已经表明，癌细胞和被病毒感染的细胞的核酸代谢过程与正常细 胞核酸代谢过程有很多差别，涉及的磷酰基转移反应也不相同，因而核酸类药 物研究方兴未艾。目前抗艾滋病药物的研究及其活跃，而有机磷抗艾滋病药物 更引起人们的关注，成为主攻方向之一。f 0 8 c a l l d 作为抗艾滋病药已在临床上 应用。近二十年来，双磷酸酯( b i 珲) h o 爿) h o n 矗箦) 作为骨病药物研究取得了重大 成果。其中，c i o d r o n 曩e 和r i d r o n 重e 有很高疗效，已经应用与临床。 4 有机磷新试剂、新反应不断涌现 第一章前言 而在整个有机磷化学中取代的膦酸酯类化合物是一类重要的组成部分，a 取代的膦酸酯类化合物本身就具有生物活性，并且叶取代的膦酸酯类化合物也 是合成其它有机磷衍生物的重要的中间体，下面就对小氨基膦酸酯和静羟基膦 酸酯类和静酰氧基膦酸酯类化合物的合成方法分别进行总结。 第一节廿氨基膦酸酯的合成研究进展 叶氨基膦酸及其衍生物是有机磷化合物的重要组成部分。它们作为氨基酸的 含磷类似物，是继氨基羧酸、氨基磺酸后，在生物体内发现的第三类氨基酸1 。 早在1 9 4 3 年，就有专利报道氨基膦酸的合成，但在以后的十多年中，这类化合 物的合成和性质并未引起人们的注意2 。1 9 5 9 年h o n g u m i 等从羊的胃瘤的纤毛 虫原生动物中分离到b 一氨基膦酸酯后3 ，氨基膦酸化学才引起人们的重视，之 后人们相继在自然界中又发现许多氨基膦酸。如下： h o 、g 【3 】 h 0 7 p 、一n h 2 h o 、g 5 】 尸丫、 n h 2 砂、o h h 。、? h z 【4 】 h 。，p 、八c 0 2 h n 【6 】 h o 、肖 h 0 7 p 1 、n h 2 o h -smdmel 由于自然界中氨基膦酸的发现及其广泛生物活性，引起了人们对这一领域 的极大兴趣，通过深入广泛的研究，这类化合物已被广泛的应用于许多领域。 在生物与医药研究领域中，静氨基膦酸及其衍生物具有抗病毒7 、抗菌8 一、抗肿 瘤”等生物活性，它们作为* 氨基酸的含磷类似物，是构建缩氨酸与蛋白质的 结构基础”。这类化合物可以用作多种酶的抑制剂1 2 ，例如：凝血酶抑制剂”、 胶原酶抑制剂”( 能够净化人类肺纤维原细胞胶原酶) 、谷氨酸合成酶抑制剂1 5 、 中性内切酶抑制剂”、胆固醇吸收抑制剂”等。还可以作为缩氨酸拟态”、抗生 素和多种药物成分”却，例如：a d o h q 水解酶作为叶氨基膦酸衍生物中的一种， 可以用作抗寄生物试剂”、治疗风湿病药剂2 2 。近年来还发现部分洳氨基膦酸及 2 第一章前言 其衍生物具有抗艾滋病病毒活性”副：在农业生产中叶氨基膦酸及其衍生物可广 泛用作除草剂2 5 2 6 、杀虫剂2 7 、植物生长调节剂”。 由于洳氨基膦酸及其衍生物有着上述诸多的特点与重要用途。因此，研究叶 氨基膦酸类化合物的合成新方法，对于寻找这类化合物更有效的合成方法，进 一步研究这类化合物的生物活性，从而应用于实践，服务人类，具有重要意义。 通过对这类化合物合成方法的进一步研究，已经发现了多种合成钟氨基膦酸及 其衍生物的方法。其中主要有a m 聊法”，p _ h 键对亚胺加成法3 1 一、叶氨基 膦酸及其衍生物的衍生化法3 2 以及类m a l n i c h 法，下面对这些方法逐一做一介 绍。 1 1 1a r b u 卫叫法合成叶氨基膦酸及其衍生物 亚磷酸酯与具有g x 键的化合物发生a r b i j z o v 反应是合成磷碳键的常用方 法。因此，应用该合成方法合成卅氨基膦酸及其衍生物是应用较早的方法之一。 应用这一合成方法的关键是形成x g n 类化合物，且离去基团x 有一定的活性， x 可以是卤素“、烷氧基3 5 、酰氧基”、季铵基3 7 等，如： 一o 。d n 竺生“。毗上坐划“。 凸 凸 6 l1 2 p h 键对亚胺的加成法 p - h 键对亚胺的加成是合成哥氨基磷酸及其衍生物的有效方法，通式如下： oor ， 9 一h + r 1 c = n r 醒壁熊，4 一二n h r r 2 催化 r 2 & 炯鲫e 3 亚胺中的r 可以是膦酰基”、叔碳烷基”、三苯甲基”等，这些取代基在 酸水解或催化氢化条件下都比较容易离去，以便获得游离的氨基，r 基团也可以 是目标分子中所需要的各种取代基“。这一方法需要首先合成亚胺，然后在各种 酸碱的催化下进行磷组分的加成。但该合成方法有一些缺点，例如：在反应中 3 第一章前言 所形成的亚胺易吸潮，对水非常敏感，在高温时不稳定，从而造成收率不高， 分离困难4 2 。 1 13 衍生化法 洳氨基膦酸酯、n 氯乙酰基氨基酸酯及三乙胺在苯中回流，发生s n 2 亲核取 代反应，能够合成一新型含磷二肽，这一类叶氨基膦酸衍生物往往是酶的抑制 剂，并具有广泛的其它生物活性。 帅。) 2 譬m ? c 俐a 冒c 。衅且旦一c z 甘n h 吼乩h f c o o 呼 这一方法必须首先合成基础的即氨基膦酸，然后用常规的方法来合成具有 广泛用途的膦肽及其它含有叶氨基膦酸的衍生物。 1 1 4 类m 钔n i c h 反应合成a 一氨基膦酸酯及其衍生物 胺组分、醛( 酮) 、磷组分一步缩合而成。利用不同的醛( 酮) 、胺和三价磷进 行反应，磷组分可以是三氯化磷4 3 、亚磷酰氯“、亚磷酸酯4 5 等，胺可是伯胺 ”、仲胺”、磷酰胺”、脲4 5 、硫脲4 8 及氨基甲酸酯4 9 等。例如( & h 鲫怕5 ) ： 瓯：+ 舒仆盹旦涤 ，r 。卫n h ：+ 卧c h 。+ 叩 筹r n 。苴d 工茹嚣 p 、o j l n h ，+ p h c h o + 叩p h ) 3 三p h ，、o “蹦人麟罱 h b r a d 3 h j 虬州器阽删，m 配 o 。 & ：h e m e 5 第一章前言 通过类m 钔n i c h 反应合成洳氨基膦酸及其衍生物的方法避免了中间体亚胺 的分离操作，克服了亚胺中间体的一些缺点对合成工作造成的影响，是当前己 被广泛用来合成叶氨基膦酸及其衍生物的常用方法。 在该反应中，各种反应物均在产物体现”，采用更为简易化的操作，用更少 的步骤，为得到一些新反应和一些基本结构的化合物提供了可能，从而达到构 建多种具有基本结构的新化合物的目的。并且具有原子经济性，所以这一简单、 高效的反应更贴近“理想、绿色”合成的特点。 同时这些反应一般都用到催化剂。用到的催化剂分为：路易斯酸催化剂( 金 属卤化物、三氟磺酸金属盐等) 、布朗斯特酸催化剂( 醋酸、盐酸等) 、其它催化 剂以及由微波促进等等。 第二节伍羟基磷酸酯的合成方法研究进展 洳羟基膦酸酯是有机有机合成中非常重要的一个合成中间体，从叶羟基膦酸 酯可以合成* 氨基、叶卤代、甜氧代、叶硫代等其它的叶取代的膦酸酯。所以，廿 羟基膦酸酯的合成对其它功能基团取代的叶取代膦酸酯的合成具有重要的意义， 下面对其合成方法的研究做一个简单的介绍 1 2 1 n e l 3 催化的醛酮与亚磷酸二酯的加成反应合成叶羟基膦酸酯5 1 醛与亚磷酸二酯的加成反应是合成叶羟基膦酸酯及其衍生物的最常用方法， 一般可以在各种碱的催化下进行，例如：1 9 6 0 年b e n g d s d o r f 5 2 等人就报道了n e b 做催化剂得到了旷羟基烷基磷酸酯，此外吡啶”也能催化这个反应。n e t 3 催化 的加成反应结果如下表( s c h 朗舱6 ) ： o r 1 c h 壤磬l 5 5 5 h h 2 2 c c o 0 b k 、o 2o ( ，) 的2 2 5 4 个衍射强度数据参加结构修正。 晶体结构用直接法解出，用f o l 】r i e r 合成连续迭代得到非氢原子坐标。对非氢原 子坐标及各向异性热参数以最小二乘法进行最后修正。不涉及氢键的氢原子坐 标，由理论加氢得到，氢键中的氢原子坐标，通过差值法从f 沁i e r 图中得到。 最后r 和w r 分别为o0 7 4 0 和0 1 8 6 7 ，w = l ( 力2 ( 蹈) + ( o0 7 8 4 d 2 + o7 0 9 6 p ， 其中尸= 眠2 + 2 凡2 ) 3 。g o f = 1 0 2 3 ，( 一) m 。；= o3 7 8 ，( 劬) m 缸= 一o 3 6 8e a 3 ， ( 。；= o 0 0 1 。采用s h e l x - 9 7 程序计算。 经x r a y 单晶衍射结构分析表明，此晶体属三斜晶系，p 1 空间群，d = 80 0 4 ( 2 ) a ，6 = l l6 3 0 ( 3 ) a ，c = 1 19 2 3 ( 3 ) a ，矿= 9 9 5 9 ( 4 ) a 3 ，尬= 4 3 8 3 2 ，z = 2 ，d 。= 1 4 6 2 m g m 3 ，= o1 9 3 m m 1 ，目0 0 0 ) = 4 5 6 。 5 0 第四章苯甲酰氧基- 芳基膦酸二乙酯的合成新方法研究 表46 化合物3 d 的键长( a ) p ( 1 ) - o ( 1 ) 14 3 8 ( 4 ) c ( 6 ) - h ( 6 ) 09 3 0 0 p ( 1 ) - o ( 2 ) l5 1 8 ( 5 ) c ( 7 ) h ( 7 ) 09 3 0 0 p ( 1 ) - o ( 3 ) 15 4 0 ( 4 ) c ( 8 ) - c ( 9 ) 14 5 4 ( 8 ) p ( 1 ) c ( 1 ) l8 1 7 ( s ) c ( s ) l h ( 8 a ) 09 7 0 0 o ( 2 ) - c ( 8 ) 13 2 5 ( 8 ) c ( 8 ) 一h ( 8 b ) 09 7 0 0 o ( 3 ) - c ( 1 0 ) l4 2 5 ( 7 ) c ( 9 ) - h ( 9 a ) 09 6 0 0 o ( 4 ) - c ( 1 2 ) 13 4 1 ( 6 ) c ( 9 ) - h ( 9 b ) o9 6 0 0 o ( 4 ) 一c ( 1 ) 14 4 7 ( 6 ) c ( 9 ) - h ( 9 c ) 09 6 0 0 o ( 5 ) - c ( 1 2 )1 1 9 5 ( 6 )c ( 1 0 ) - c ( 1 1 )l “4 ( 8 ) o ( 6 ) n ( 1 ) 12 0 4 ( 7 ) c ( 1 0 ) _ h ( 1 0 a ) o9 7 0 0 0 0 ) - n ( 1 ) l 2 1 7 ( 7 )c ( 1 0 ) 一h ( 1 0 b ) o9 7 0 0 o ( 8 ) 一n ( 2 ) 11 8 5 ( 1 0 ) c ( 1 1 ) - h ( 1 1a ) 09 6 0 0 o ( 9 ) - n ( 2 ) 12 1 0 ( 1 0 ) c ( 1 1 ) - h ( 1 1 b ) 0 9 6 0 0 n ( 1 ) - c ( 5 ) 14 6 9 ( 8 ) c ( 1 1 ) - h ( 1 1 c ) 09 6 0 0 n ( 2 ) - c ( 1 6 ) l5 0 8 ( 1 0 ) c ( 1 2 ) - c ( 1 3 ) 14 7 9 ( 8 ) c ( 1 ) - c ( 2 ) 15 0 5 ( 7 ) c ( 1 3 ) 一c ( 1 4 ) 13 7 3 ( 7 ) c ( 1 ) - h ( 1 ) o9 8 0 0 c ( 1 3 ) - c ( 1 8 ) 13 7 7 ( 8 ) c ( 2 ) ，c ( 7 ) l3 8 3 ( 7 ) c ( 1 4 ) - c ( 1 5 ) 13 6 8 ( 8 ) c ( 2 ) - c ( 3 ) l3 8 3 ( 7 ) c ( 1 4 ) h ( 1 4 ) o9 3 0 0 c ( 3 ) - c ( 4 ) 13 8 0 ( 8 ) c ( 1 5 ) 一c ( 1 6 ) l3 5 5 ( 9 ) c ( 3 ) 一h ( 3 ) o9 3 0 0 c ( 1 s ) h ( 1 5 ) o9 3 0 0 c ( 4 ) 一c ( 5 ) l3 7 5 ( 8 ) c ( 1 6 ) - c ( 1 7 ) 13 6 1 ( 1 0 ) c ( 4 ) - h ( 4 ) o9 3 0 0 c ( 1 7 ) 一c ( 1 8 ) l3 7 6 ( 9 ) c ( 5 ) - c ( 6 ) 13 6 1 ( 8 ) c ( 1 7 ) - h ( 1 7 ) 09 3 0 0 c ( 6 ) 一c ( 7 ) 13 6 8 ( 7 ) c ( 1 8 ) - h ( 1 8 ) o 9 3 0 0 5 l 第四章q 苯甲酰氧基d 芳基膦酸二乙酯的合成新方法研究 表47 化合物3 d 的键角0 o ( 1 ) _ p ( 1 ) o ( 2 ) 1 1 8o ( 3 ) o ( 2 ) c ( 8 ) - h ( 8 b ) 1 0 82 o ( 1 ) - p ( 1 ) o ( 3 ) 1 1 62 ( 3 ) c ( 9 ) - c ( 8 ) - h ( 8 b ) 1 0 82 o ( 2 ) - p ( 1 ) - o ( 3 ) 1 0 31 ( 3 ) h ( 8 a ) 一c ( 8 ) h ( 8 b ) 1 0 73 o ( 1 ) - p ( 1 ) c ( 1 ) 1 1 51 ( 2 ) c ( 8 ) - c ( 9 ) - h ( 9 a ) 1 0 95 o ( 2 ) - p ( 1 ) f ( 1 ) 1 0 l4 ( 3 ) c ( 8 ) c ( 9 ) - h ( 9 b ) 1 0 95 o ( 3 ) - p ( 1 ) 一c ( 1 )1 0 0 5 ( 2 )h ( 9 a ) - c ( 9 ) - h ( 9 b ) 1 0 95 c ( 8 ) - o ( 2 ) - p ( 1 ) 1 3 59 ( 8 ) c ( 8 ) - c ( 9 ) 一h ( 9 c ) 1 0 95 c ( 1 0 ) - o ( 3 ) - p ( 1 ) 1 2 09 ( 5 ) h ( 9 a ) - c ( 9 ) - h ( 9 c ) 1 0 95 c ( 1 2 ) - o ( 4 ) - c ( 1 ) 1 1 85 ( 4 ) h ( 9 b ) 一c ( 9 ) - h ( 9 c ) 1 0 95 o ( 6 ) - n ( 1 ) 一o ( 7 ) 1 2 43 ( 6 ) o ( 3 ) - c ( 1o ) - c ( 1 1 ) 1 1 07 ( 7 ) o ( 6 ) - n ( 1 ) - c ( 5 ) 1 1 85 ( 7 ) 0 ( 3 ) 一c ( 1 0 ) h ( 1 0 a ) 1 0 95 o ( 7 ) - n ( 1 ) - c u ) i1 72 ( 6 ) c ( i i ) - c ( i o ) h ( i o a ) i 0 9 5 o ( 8 ) - n ( 2 ) o ( 9 ) 1 2 72 ( 1 0 ) o ( 3 ) 一c ( 1 0 ) - h ( 1 0 b ) 1 0 95 o ( 8 ) _ n ( 2 ) - c ( 1 6 ) 1 1 73 ( 9 ) c ( 1 1 ) - c ( 1 0 ) - h ( 1 0 b ) 1 0 95 o ( 9 ) 一n ( 2 ) - c ( 1 6 ) 1 1 55 ( 1 0 ) h ( 1 0 a ) - c ( 1o ) - h ( 1 0 b ) 1 0 8l o ( 4 ) - c ( 1 ) - c ( 2 ) 1 0 90 ( 4 ) c ( 1 0 ) 一c ( 1 1 ) - h ( 1 1 a ) 1 0 95 o ( 4 ) - c ( 1 ) _ p ( 1 ) 】0 55 ( 3 ) c ( 1o ) - c ( 1 1 ) - h ( 1 1 b ) 】0 95 c ( 2 ) - c ( 1 ) - p ( 1 ) 1 1 25 ( 3 ) h ( 1 1 a ) - c ( 1 1 ) - h ( 1 l b ) 1 0 95 o ( 4 ) - c ( 1 ) - h ( 1 ) 1 0 99 c ( 1o ) - c ( 1 1 ) h ( 1 l c ) 1 0 95 c ( 2 ) c ( 1 ) h ( 1 ) 1 0 99 h ( 1 1 a ) c ( 1 1 ) 一h ( 1 l c ) 1 0 95 p ( 1 ) - c ( 1 ) h ( 1 ) 1 0 99 h ( 1 1 b ) - c ( 1 1 ) h ( 1 1 c ) 1 0 95 c ( 7 ) - c ( 2 ) - c ( 3 )1 】9 0 ( 5 )o ( 5 ) - c ( 12 ) - o ( 4 ) 1 2 4l ( 5 ) c ( 7 ) 一c ( 2 ) - c ( 1 ) 1 2 09 ( 4 ) o ( 5 ) - c ( 1 2 ) 一c ( 1 3 ) 1 2 49 ( 5 ) c ( 3 ) - c ( 2 ) - c ( 1 ) 1 2 0l ( 5 ) o ( 4 ) - c ( 1 2 ) c ( 1 3 ) 1 1 09 ( 5 ) c ( 4 ) 一c ( 3 ) - c ( 2 ) 1 2 05 ( 5 ) c ( 1 4 ) - c ( 1 3 ) - c ( 1 8 ) 1 2 01 ( 5 ) c ( 4 ) - c ( 3 ) - h ( 3 ) 1 1 97 c ( 1 4 ) - c ( 1 3 ) c ( 1 2 ) 1 2 09 ( 5 ) c ( 2 ) 一c ( 3 ) 一h ( 3 ) 1 1 97 c ( t 8 ) - c ( 1 3 ) 一c ( 1 2 ) 1 1 90 ( 5 ) c ( 5 ) 一c ( 4 ) c ( 3 ) 1 1 85 ( 5 ) c ( 1 5 ) 一c ( 1 4 ) 一c ( 1 3 ) 1 2 04 ( 6 ) c ( 5 ) - c ( 4 ) - h ( 4 ) 1 2 08 c ( 1 5 ) - c ( 1 4 ) 一h ( 1 4 ) 1 1 98 c ( 3 ) c ( 4 ) - h ( 4 ) 1 2 08 c ( 1 3 ) 一c ( 1 4 ) h ( j 4 ) 1 1 98 c ( 6 ) - c ( 5 ) - c ( 4 ) 1 2 20 ( 5 ) c ( 1 6 ) 一c ( 1 5 ) - c ( 1 4 ) 1 1 83 ( 6 ) c ( 6 ) 一c ( 5 ) - n ( 1 ) 1 1 91 ( 6 ) c ( 1 6 ) 一c ( 1 5 ) 一h ( 1 5 ) 1 2 0 8 c ( 4 ) - c ( 5 ) - n ( 1 ) 1 1 88 ( 6 ) c ( 1 4 ) 一c ( 1 5 ) - h ( 1 5 ) 1 2 08 c ( 5 ) - c ( 6 ) 一c ( 7 ) 1 1 91 ( 5 ) c ( 1 5 ) - c ( 1 6 ) - c ( 1 7 ) 1 2 29 ( 6 ) c ( 5 ) - c ( 6 ) 书( 6 ) 1 2 05 c ( 1 5 ) 一c ( 1 6 ) n ( 2 ) 1 1 82 ( 8 ) c ( 7 ) c ( 6 ) - h ( 6 ) 1 2 05 c ( 1 7 ) 一c ( 1 6 ) - n ( 2 ) 1 1 89 ( 8 ) c ( 6 ) - c ( 7 ) - c ( 2 ) 1 2 09 ( 5 ) c ( 1 6 ) 一c ( 1 7 ) - c ( 1 8 ) 1 1 85 ( 6 ) c ( 6 ) - c ( 7 ) 一h ( 7 ) 1 1 96 c ( 1 6 ) - c ( 1 7 ) 一h ( 1 7 ) 1 2 07 第四章苯甲酰氧基q 芳基膦酸二乙酯的合成新方法研究 c ( 2 ) - c ( 7 ) h ( 7 ) 1 1 96 o ( 2 ) - c ( 8 ) - c ( 9 ) 1 1 64 ( 9 ) o ( 2 ) c ( 8 ) ：h ( 8 a ) 1 0 82 c ( 1 8 ) - c ( 1 7 ) - h ( 1 7 ) c ( 1 7 ) c ( 1 8 ) - c ( 1 3 ) c ( 1 7 ) - c ( 1 8 ) - h ( 1 8 ) 表48 化合物3 d 的扭转角n 1 2 0 7 1 1 96 r 6 1 1 2 02 o ( 1 ) - p ( 1 ) 一o ( 2 ) 一c ( 8 ) 62 ( 1 1 ) c ( 4 ) - c ( 5 ) - c ( 6 ) - c ( 7 ) 05 ( 8 ) o ( 3 ) - p ( 1 ) - o ( 2 ) - c ( 8 ) - 1 2 34 ( 9 ) n ( 1 ) - c ( 5 ) - c ( 6 ) - c ( 7 ) 1 7 82 ( 5 ) c ( 1 ) - p ( 1 ) 一o ( 2 ) - c ( 8 ) 13 29 ( 9 ) c ( 5 ) - c ( 6 ) 一c ( 7 ) 一c ( 2 ) 一o2 ( 8 ) o ( 1 ) - p ( 1 ) - o ( 3 ) - c ( 1 0 ) - 4 71 ( 7 ) c ( 3 ) - c ( 2 ) - c ( 7 ) 一c ( 6 ) 07 ( 8 ) o ( 2 ) p ( 1 ) 一o ( 3 ) - c ( 1 0 ) 8 36 ( 7 ) c ( 1 ) 一c ( 2 ) 一c ( 7 ) - c ( 6 ) - 1 7 82 ( 5 ) c ( 1 ) - p ( 1 ) 一o ( 3 ) - c ( 1 0 ) - 1 7 2o ( 7 ) p ( 1 ) - o ( 2 ) - c ( 8 ) - c ( 9 ) 1 2 66 ( 1 0 ) c ( 1 2 ) o ( 4 ) 一c ( 1 ) - c ( 2 ) 1 3 8o ( 5 ) p ( 1 ) - o ( 3 ) 一c ( 1 0 ) - c ( 1 1 ) 1 5 67 ( 8 ) c ( 1 2 ) - o ( 4 ) - c ( 1 ) 一p ( 1 ) 1 0 l0 ( 4 ) c ( 1 ) - o ( 4 ) - c ( 1 2 ) - o ( 5 ) 37 ( 8 ) o ( 1 ) p ( 1 ) - c ( 1 ) - o ( 4 ) 6 7o ( 4 ) c ( 1 ) - o ( 4 ) - c ( 1 2 ) - c ( 1 3 ) - 1 7 49 ( 4 ) o ( 2 ) p ( 1 ) - c ( 1 ) - o ( 4 ) 一6 l6 ( 4 ) 0 ( 5 ) 一c ( 1 2 ) - c ( 1 3 ) 一c ( 1 4 ) 1 5 15 ( 6 ) o ( 3 ) p ( 1 ) - c ( 1 ) - o ( 4 ) 一1 6 74 ( 3 ) o ( 4 ) - c ( 1 2 ) c ( 1 3 ) - c ( 1 4 ) 一2 99 ( 7 ) o ( 1 ) - p ( 1 ) - c ( 1 ) - c ( 2 ) 一5 17 ( 4 ) o ( 5 ) - c ( 1 2 ) 一c ( 1 3 ) - c ( 1 8 ) - 2 92 ( 9 ) o ( 2 ) - p ( 1 ) - c ( 1 ) c ( 2 ) 1 7 97 ( 4 ) o ( 4 ) - c ( 1 2 ) 一c ( 1 3 ) c ( 1 8 ) 1 4 94 ( 5 ) o ( 3 ) - p ( 1 ) - c ( 1 ) 一c ( 2 ) 7 39 ( 4 ) c ( 1 8 ) - c ( 1 3 ) 一c ( 1 4 ) 一c ( 1 5 ) o0 ( 8 ) o ( 4 ) c ( 1 ) 一c ( 2 ) - c ( 7 ) 一91 ( 6 ) c ( 1 2 ) c ( 1 3 ) 一c ( 1 4 ) 一c ( 1 5 ) 1 7 93 ( 5 ) p ( 1 ) 一c ( 1 ) - c ( 2 ) c ( 7 ) 1 0 75 ( 5 ) c ( 1 3 ) 一c ( 1 4 ) 一c ( 1 5 ) - c ( 1 6 ) - 21 ( 9 ) o ( 4 ) 一c ( 1 ) 一c ( 2 ) 一c ( 3 ) 1 7 21 ( 4 ) c ( 1 4 ) - c ( 1 5 ) - c ( 1 6 ) - c ( 1 7 ) 25 ( 1 0 ) p ( 1 ) 一c ( 1 ) c ( 2 ) c ( 3 ) - 7 13 ( 6 ) c ( 1 4 ) - c ( 1 5 ) - c ( 1 6 ) 一n ( 2 ) 一1 7 77 ( 6 ) c ( 7 ) c ( 2 ) c ( 3 ) - c ( 4 ) - 14 ( 8 ) o ( 8 ) n ( 2 ) - c ( 1 6 ) - c ( 1 5 ) - 36 ( 1 1 ) c ( 1 ) - c ( 2 ) c ( 3 ) c ( 4 ) 1 7 75 ( 5 ) o ( 9 ) - n ( 2 ) - c ( 1 6 ) c ( 1 5 ) 1 7 65 ( 7 ) c ( 2 ) - c ( 3 ) - c ( 4 ) 一c ( 5 ) l6 ( 8 ) o ( 8 ) 一n ( 2 ) - c ( 1 6 ) - c ( 1 7 ) 1 7 62 ( 8 ) c ( 3 ) - c ( 4 ) - c ( 5 ) - c ( 6 ) - l2 ( 8 ) o ( 9 ) - n ( 2 ) - c ( 1 6 ) c ( 1 7 ) 37 ( 1 1 ) c ( 3 ) - c ( 4 ) - c ( 5 ) - n ( 1 ) 一1 7 89 ( 5 ) c ( 1 5 ) - c ( 1 6 ) - c ( 1 7 ) 一c ( 1 8 ) - o8 ( 1 0 ) o ( 6 ) n ( 1 ) - c ( 5 ) c ( 6 ) - 1 7 23 ( 6 ) n ( 2 ) c ( 1 6 ) - c ( 1 7 ) - c ( 1 8 ) 1 7 94 ( 6 ) o ( 7 ) - n ( 1 ) - c ( 5 ) - c ( 6 ) 78 ( 8 ) c ( 1 6 ) - c ( 1 7 ) - c ( 1 8 ) 一c ( 1 3 ) 一14 ( 9 ) o ( 6 ) - n ( 1 ) - c ( 5 ) - c ( 4 ) 55 ( 8 ) c ( 1 4 ) - c ( 1 3 ) - c ( 1 8 ) - c ( 1 7 ) 18 ( 9 ) o ( 7 ) - n ( 1 ) 一c ( 5 ) - c ( 4 ) - 1 7 45 ( 6 ) c ( 1 2 ) - c ( 1 3 ) 一c ( 1 8 ) - c ( 1 7 ) 一1 7 76 ( 5 ) 第四章苯甲酰氧基q 芳基膦酸二乙酯的合成新方法研究 f i g _ 45m o l e c m a rs t n l d e0 fc o m p o l l i l d3 d f 培46m o l e c u l a r p a c k i l l go f t h em l e c o m p o u n d3 d 第四章苯甲酰氧基芳基膦酸二乙酯的合成新方法研究 4 4 1 条件实验讨论 第四节结果与讨论 从表4 1 中得出，在叔丁醇做溶剂的条件下，k 2 c 0 3 1 2 = 2 ：2 的时候，反应时 间从1 小时增加到1 2 小时，其中在2 个小时的时候洳苯甲酰氧基一a 苯基膦酸二 乙酯的收率达到最大6 1 ；所以，我们确定反应时间为2 小时。 在反应时间2 小时的情况下，反应温度降低到室温，结果该反应没有得到 相应的a 苯甲酰氧基一a - 苯基膦酸二乙酯而是分离得到了少量的叶羟基膦酸酯， 同时回收到了苯甲酸。 减少催化剂碘的用量从2 倍到当量，结果反应收率降低到3 0 ； 增加催化剂碘的用量从2 倍到5 倍，结果发现收率并没有变化，反而收率 有所降低。 用e c 0 h 和水做溶剂，结果都没能得到a 苯甲酰氧基膦酸酯。 所以，选择在k 2 c o 棚2 = 2 ：2 、叔丁醇做溶剂回流反应2 个小时的条件下进 行反应。 在k 2 c 0 3 他= 2 ：2 、叔丁醇做溶剂回流反应2 个小时的条件下，我们直接用 a 涩基膦酸酯做起始原料，结果收率6 3 ，与不经过分离的反应收率没区别。 所以我们确定甜羟基膦酸酯不经过分离直接用于下一步反应。 该反应是在亚磷酸二乙酯与芳香醛在2 倍量的碳酸钾的作用下先生成叶羟 基膦酸酯，再在碘和碳酸钾的共同作用下生成目标化合物叶苯甲酰氧基膦酸酯。 而单独用碘或者碳酸钾都不能得到目标化合物。 此外，我们用等摩尔量的磷酸钾来代替碳酸钾，我们只得到2 4 的a 苯甲 酰氧基甜苯基膦酸二乙酯，而回收到较多的叶羟基膦酸酯。所以磷酸钾不利于 该目标化合物的生成。 所以，该反应的最佳实验条件为在叔丁醇做溶剂的条件下亚磷酸酯：醛：碳酸 钾：碘= 1 ：1 ：2 ：2 ，回流反应2 个小时。 第四奄苯甲酰氧基m 芳基腾酸二乙酯的合成新方法研究 4 4 2 实验结果讨论 该反应苯环的取代基对收率有较大的影响( 表42 ) ，当苯环的邻位有取代 基时，由于空间位阻的作用，收率相对低。例如：化合物3 f r - 2 n 0 2 ，收率为3 5 ； 化合物3 i ，r = 2 c l ，收率仅1 9 。从反应结果看，苯环上取代的电子效应的影响 不是很明显，对收率的影响不大。 当苯环上取代基r = 4 _ n 0 2 时，得到的目标化合物为白色固体，熔点1 5 5 一1 5 6 因此我们对该化合物进行了单晶衍射测试，并对其结构进行了确定，从 而确定了此化合物的构型。 44 3 谱图特征 所得化合物均经