（分析化学专业论文）光学活性γ氨基醇催化二乙基锌与芳香醛不对称加成反应的研究.pdf

摘要 光学活性y 一氨基醇催化 二乙基锌与芳香醛不对称加成反应的研究 分析化学专业高师硕士研究生：刘长路 指导教师：彭云贵教授 摘要 光学活性仲醇是合成许多天然产物、光学活性材料、光学活性药物等的重要 中间体。而有机金属试剂和醛的不对称加成反应又是碳碳链增长和生成光学活性 仲醇的一种重要方法。 本文利用l 一脯氨醇为原料，设计合成了系列手性丫一氨基醇配体，对其合 成方法和条件进行了探讨，并将其应用于催化二乙基锌与芳香醛的不对称加成反 应。通过实验筛选出催化活性和对映选择性较好的手性配体8 3 b ，详细地考察了反 应温度、溶剂、催化剂用量、添加剂等因素对反应活性和对映选择性的影响。发 现反应在一1 0 、正己烷甲苯l ：l ( v v ) 作溶剂，催化剂用量为1 0 时，催化反 应能获得较好的结果。在优化的条件下，考察了该催化体系对底物的适应性，用 其催化二乙基锌与系列芳香醛的不对称加成反应，获得了1 5 8 9 的收率和1 8 8 1 的e e 值。 关键词：丫一手性氨基醇二乙基锌芳香醛不对称加成 西南大学高校教师硕士学位论文 t h e s t u d yo nt h e 舡y m m e t r i c a d d i t i o nr e a c t i o no fz i n cd i e t h y lw i t h o m a t i c d e h y d ec a t a l y z e d b y0 p t i c a l l ya c t i v e 丫- a m i n o 趟c o h 0 1 m a s t e ro fa m a l y t i c a lc h e m i s t r y ：c h a n g l ul i u s u p e r v i s o r ：p r o f e s s o r y u n g u ip e n g a b s t r a c t o p t i c a l l ya c t i v es e c o n d a r ya l c o h o li sa ni m p o r t a n ti n t e n n e d i a t ei nt h es y n t h e s i so f m a n yn a t u r a ip r o d u c t s ，o p t i c a l l ya c t i v em a t e r i a l s 卸dd 1 1 l 笋m e a n w h i l e ，t h ea s y m m e t r i c a d d i t i o n0 fo 玛a n i cm e t a u i cr e a g e n t sw i t ha l d e h y d e si sas i g n i f i c a n ta p p r o a c hi n t h e c o n s t n l c t i o n0 fc cb o n da n dp r o d u c t i o n0 fo p t i c a l l ya c t i v es e c o n d a r ya l c o h o l s i nt h i sd i s s e n a t i o n ，w eh a v es y n t h e s i z e das e r i e s0 fc h i r a ly a m i n 0a l c o h o ll i g a n d s f 幻ml p r o l i n o la ss t a nm a t e r i a l ，o p t i m i z e dt h es y n t h e t i cm e t h o d sa n dc o n d i t i o n s ，a n d t h e nu s e dt h e mt oc a t a l y z et h ea s y m m e t r yr e a c t i o no fz i n cd i e t h y lw i t ha r o m a t i c a l d e h y d e b yo p t i m 泣a t i o nt h o s el i g a n d s ，w eh a v ef o u n d e d t h a t9 0 0 dc a t a l y t i cr e a c t i v i t y a n ds e l e c t i v i t vw e r eo b t a i n e dw h e nu s e dc h i r a ll i g a n d8 3 bt oc a t a l y z et h er e a c t i o n w e a l s oi n v e s t i g a t e dt h ei n f l u e n c eo fr e a c t i o nt e m p e m t u r e ，s o l v e n t s ，c a t a l y s ta m o u n ta n d a d d i t i v e so nt h er e a c t i v i t ya n de n a n t i o s e l e c t i v i t y a n df o u n dt h a tw h e nt h er e a c t i o n t e m p e r a t u r ew a s 一1 0 ，n h e x a n ea n dt o l u e n ew a s1 ：1 ( v v ) a ss o l v e n t 勰dt h ec a t a l y s t l o a di s1 0 ，g o o df e s u l t sw e r eo b t a i n e d w i t ht h eo p t i m a lc o n d i t i o n s ，w es t u d i e dt h e a d a p t a b i l i t yo ft h ec a t a l y s ts y s t e mt os u b s t r a t e s ，a n da p p l i e di t t oc a t a l y z et h ea d d i t i o n r e a c t i o no fz i n cd i e t h y lw i t has e r i e sa r o m a t i ca i d e h y d e s 柚do b t a i n e d1 5 8 9 y i e l d sa n d1 8 8 1 e e v a l u e 。 k e y w o r d s ：c h i r a l7 一a m i i l 0a l c o h o l ；z i n cd i e t h y l ；a r o m a t i ca l d e h y d e ；a s y m m e t r i c a d d i t i o n n 独创性声明 学位论文题目：左堂适性y ：氢基醛催毡三乙基釜量羞蚕醛丕殖 整盘盛厦廑鲍珏究 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作 及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方 外；论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为 获得西南大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一 同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明 并表示谢意。 学位论文作者：刘长哆磊佯硷签字日期：2 0 0 8 年5 月2 5 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解西南大学有关保留、使用学位论文的规 定，有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允 许论文被查阅和借阅。本人授权西南大学研究生院可以将学位论文的 全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫 描等复制手段保存、汇编学位论文。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权书，本论文：口不保密，_ 口 保密期限至年月止) 。 学位论文作者签名：刘长蜥导师签名苏易墨 签字日期：2 0 0 8 年5 月2 5 日 签字日期：2 0 0 8 年伪以相 工作单位： 四刖塞理堂瞳 电话： 通讯地址： 四刖室堡堂瞳丝堂丕邮编： ( 0 818 _ 一2 7 6 0 7 4 9 ) 6 3 5 0 0 0 第l 章文献综述 第l 章文献综述 醛和金属有机化合物对映选择性加成生成光学活性仲醇，这是一个非常基本 且重要的不对称加成反应。手性醇是一些天然有机化合物、一些具有生物活性的 化合物以及一些新材料( 如液晶) 的重要构件，也是有机合成中合成卤代物、胺、酯 和醚等化合物的重要中间体。光学活性仲醇的不对称合成主要有两种方法：一是 金属有机试剂和醛的不对称加成，二是潜手性酮的不对称还原。前者在生成手性 仲醇的同时还形成了新的碳碳键。 1 9 7 8 年，m u k a i y a m a 等首先报道了用化学计量的手性二氨基醇1 作为催化剂， 催化烷基锂、二烷基镁对醛进行的对映选择性加成反应，分别以9 5 和9 i 2 e c 得( s ) 一1 一苯基一1 一丙醇和( 尺) 一1 一苯基一1 一丙醇【1 1 ( s c h e m e1 1 ) 。随后， 一些高选择性手性配体也被用于催化烷基锂、格氏试剂、烷基钛和醛的对映选择 性加成反应【2 1 。通常手性配体能被回收并能重复使用，然而这些有机金属试剂即使 p h c h o 夏= = ： 穆 o hl ( l h l p h y 八 7 4 y i e i d 鸵e e 【 h h o j s c h e ml 一1 在没有催化剂存在下也能和醛发生加成反应生成外消旋仲醇，所以要得到高选择 性的产物就要使用化学计量的手性诱导试剂。因此，催化有机金属试剂和醛的高 选择性加成反应是一个具有挑战性的研究课题。 1 1 有机金属锌试剂在不对称烷基化中的应用 第一个有机锌化合物二乙基锌是1 8 4 8 年f r a n k l a n d 制得的【3 1 。但自1 9 0 0 年发 现g r i 印a r d 试剂后，格氏试剂以其易于制备、反应活性高的优点一举取代了有机 锌试剂，广泛应用于有机合成中。这一期间有机锌试剂仅被应用于s i r i l m o n s s m i t h 和r e f 0 咖a l s k y 反应【4 1 。与其它有机金属试剂( 如r i j 和r m g x ) 相比，有机锌试剂 对醛的加成反应非常缓慢，因此人们一直没把太多的注意力放在有机锌试剂与醛 两南大学鬲校教师硕士学位论文 的加成反应上。这种状况直到o g l i n i 发现少量圆一亮氨醇可以催化二乙基锌与 苯甲醛加成，并大大缩短了反应时间，同时得到了光学纯度为4 9 的假) 一1 一苯 基一1 一丙醇【5 l ，这是手性配体加速催化反应的一个例证，并导致人们对此类反应 大量深入的研究。研究发现在未加入手性配体时，r 2 z n 分子采取直线型分子结构， 其反应活性很低，但当与手性配体配位后，r 2 z n 分子结构由直线型变成弯曲型， z n 原子的杂化状态由s p 变为含更多p 成分的不饱和杂化状态，此时的z n 原子具 有很强的给电子能力，从而使r 2 z n 的反应活性大大提高，因此才能在相对短得多 的时间内完成对苯甲醛的加成反应，并且由于手性配体提供的手性环境的诱导， 得到了光学活性二级醇( s c h e m e1 2 ) 。 d + + r 由 只一z n r 、z n 7 n u r e a c t v e n 7、or e a c t e 耋 s c h e m el 一2 1 9 8 6 年n o y o r i 首次报道了应用( _ ) 一d a l b 催化的二乙基锌对醛进行高对映 选择性加成反应，得到了光学纯度高达9 8 的( 回一1 一苯基一1 一丙醇，通过对 该反应的深入细致的研究，提出了不对称催化反应的机理( s c h e m e1 3 ) ，并成为 用氨基醇类配体催化反应的经典机理l 酣。c r 锄等人研究了烷基锂试剂与醛加成中 的催化效应，并阐明手性催化剂上的授体原子( 如氮、氧等) 和金属有机化合物中的 金属原子配位所形成的金属配合物能区分醛的对映面，同时配合物中的烷基比原 来金属有机化合物中的烷基的亲核性和碱性更强阴。h u r s t h o u s e 等测定了二甲基 锌和1 ，3 ，5 一三甲基六氢一1 ，3 ，5 一三嗪配合物的结构。结果表明：配合物中碳一 锌键的键长( 1 9 8 a ) 比二甲基锌中碳- 锌键的键长( 1 9 5 a ) 要长，这说明配合物中碳一 锌键的能量降低，进一步表明烷基的亲核性比原来增强【8 1 。 八十年代初s e e b a c h 等人发现手性配体催化下的二乙基锌对醛加成反应可以 在乙醚中进行。在此基础上，他们对这类反应进行了改进，由格氏试剂出发，同 无水氯化锌在无水乙醚中反应制得了各种各样的烷基锌试剂，并直接用制得的烷 基锌试剂用于对醛的不对称加成反应【9 】，获得了成功，一系列不同取代基的光学活 2 第1 苹文献综述 性二级醇被制备出来。这样不仅可以通过改变不同底物醛的方法来制备手性醇， 而且还可以通过不同的烷基锌试剂与醛反应制备各种各样的手性醇，这就大大拓 宽了有机锌试剂的应用范围。发展到现在有机锌试剂己不再局限于烷基锌试剂， 含有碳碳双键【10 1 、叁副1 1 1 结构，和含有芳环【12 1 、杂环【1 3 1 结构有机锌试剂相继出现， 这就使有机锌试剂的应用范围又得到了进一步拓宽。 ，r 2 r r + ( c h 3 ) 2 z n f h 3 h 3 p r rr 1 一o z 川1gz r i i c h 3 s c h e m el 一3 r ，：一c a r 、c h 3 3 西南大学高校教师硕士学位论文 手性配体催化下二烷基锌对醛的不对称加成反应一般来说主要有以下几个特 点【1 4 】：一分子二烷基锌能与两分子醛发生加成反应；在温和实验条件下，往往能 得到高的化学和光学收率；芳香醛底物的加成反应，光学收率要比脂肪醛高。 1 2 手性氨基醇催化二烷基锌与醛不对称加成反应的研究现状 近年来用于催化二烷基锌对醛加成的手性配体通常有以下几种类型：手性氨 基醇类配体，包括夕一氨基醇、) ，一氨基醇、一氨基醇、手性吡啶醇类配体、氨 基硫醇类和高分子固载手性氨基醇：手性二醇类；手性二胺类；嗯唑啉类配体等。 在这些配体中，由于手性氨基醇分子中具有配位能力强的n 原子和o 原子，可以 与多种金属元素形成配合物，并且手性氨基醇可由自然界中丰富的氨基酸制得。 因此在二烷基锌和醛的不对称加成反应中，手性氨基醇是最常用和研究最多的配 体。本综述根据手性氨基醇的结构或来源将其分为以下六类：1 樟脑衍生物；2 氨 基酸衍生物；3 麻黄碱和降麻黄碱衍生物；4 含手性联萘结构的氨基醇配体；5 具 有c 2 对称轴的氨基醇配体；6 含有氮杂环的氨基醇配体。 1 2 1 樟脑衍生物 最早催化二乙基锌和醛加成反应得到高光学纯度的此类配体是1 9 8 6 年n o y o r i 等合成的樟脑衍生物( - ) _ 3 一外型一( 二甲基氨基) 异冰片2 【1 5 1 ( s c h 锄e1 4 ) 。 n m e 2 h 2 s c h e m e1 4 在催化二乙基锌与醛的加成反应中得到了( 回一l 一苯基丙醇，化学产率为9 8 ， 光学纯度高达9 9 e e 。该配体用于其它芳香醛的加成反应也得到较好的结果， 但是催化脂肪醛时只能得到8 l 的化学收率和6 l e - e 的加成产物。 1 9 8 9 年n o y o r i 提出了该反应的反应机理嘲( s c h e m e1 3 ) ，并用量子力学的 方法作了进一步的验证【1 6 】。这为催化二烷基锌与醛的不对称加成反应提供了强有 力的理论依据。 4 第1 苹文献综述 从此，樟脑衍生物催化二烷基锌与醛的不对称加成反应引起了人们的极大重 视，不断涌现出新的结构，如：胁a l 【a 等从樟脑合成的手性配体3 ，4 ( s c h 锄e1 5 ) ， 它们在催化二乙基锌和苯甲醛的不对称加成反应时，得到8 7 9 0 的化学收率和 8 8 9 2 e e 的立体选择性旧；f 坷池等从樟脑和小茴香酮合成的一系列氨基醇配 体5 ，6 ( s c h e m el 一5 ) ，对于不同的r 基团，其催化效果相近，可得到9 9 化学收 率和9 5 e e 值【1 钔。 c h 3 3 4 h on h h h 2 nn h 2 1 1 r 2 = e i r 2 = e t 89 1 0 一 一 於 1 2 1 3 a1 3 b 1 3 c 局日反卜& ) 是 1 钿i l 袖 1 4 c1 4 d h 凌h 逮h 客h 客 s c h e m el 一5 西南大学高校教师硕士学位论文 近年来，多个由樟脑衍生而来的氨基醇配体被合成并用于催化二烷基锌与醛 的不对称加成反应，如：n e v a l a i l l e l l 【1 9 1 和c h 狮【2 0 】分别合成的含有氮杂环结构的樟脑 衍生物配体7 1 0 ( s c h 锄e1 5 ) ；兰州大学惠新平【2 1 】等合成的含磺氨基醇结构的 樟脑衍生物配体1 l ( s c h 锄e1 5 ) ；m a n i i l e z 【2 2 2 5 】等合成的樟脑衍生物配体1 2 1 5 ( s c h e m e17 5 ) 。这些配体在催化二乙基锌与醛的不对称加成反应中，均获得中 等及较好e e 值的手性仲醇。c h 锄还将配体1 0 用于脂肪醛的催化反应，所得产物 的e e 不如芳香醛。 1 2 2 氨基酸衍生物 天然氨基酸是廉价易得的手性源。以天然氨基酸为原料，通过构型转化或构 型保持合成的手性氨基醇在二乙基锌与醛的不对称加成反应中有很好的不对称诱 导作用。 以l 一脯氨酸为原料合成的手性脯氨醇配体，是研究最早也是催化效果最好 的一类配体。最典型的是s o a i 等从l 一脯氨酸合成了系列手性脯氨醇配体1 6 1 9 ( s c h e m el 一6 ) ，这些配体用于二乙基锌与醛的不对称加成反应时，化学产率高， 光学纯度可高达l o o e e 【2 研。后来c h e l u c c i ( 2 7 j ，a s 锄i 和兰州大学王锐【2 9 】等分 别合成的脯氨醇配体2 0 2 2 ( s c h 锄e1 6 ) ，在催化二乙基锌与醛的不对称加成反 应中，均能得到高达9 8 的化学产率和9 9 e e 值的手性仲醇。 从其他氨基酸合成的一氨基醇配体，如：s i b i 等报道的从l _ 丝氨酸合成的 氨基醇配体2 3 ( s c h e m e1 6 ) ，其中配体2 3 f 催化效果最好，在催化二乙基锌与醛 的加成时，得到9 1 产率和6 9 e e 【3 0 】；郑州大学吴养洁等从亮氨酸、丙氨酸、 苯丙氨酸合成的含仲氨基结构的氨基醇配体2 4 ( s c h e m el 一6 ) ，在催化二乙基锌与 醛的加成反应时，得到6 8 。9 2 的收率和高达9 8 e e 的产物【3 1 1 ；最近，d a 等从 苯丙氨酸合成的含叔氨基结构的氨基醇配体2 5 ( s c h 锄el 一6 ) ，在用于催化二乙基 锌与醛的加成反应时，部分配体能取得好的结果，达到9 8 的化学产率和9 6 e e 的光学产率【3 2 】。u h a l e r o g l u 等合成的氨基醇2 6 ，2 7 ( s c h e m e1 6 ) 催化二乙基锌与 醛的加成得到高收率和中等光学产率【3 3 】：士a i l a l 【at 等合成的氨基醇2 8 ( s c h e m e1 6 ) 在催化二乙基锌与醛的加成时，得到高产率和高达9 6 e c 值的产物【3 4 】。 6 1 6 1 7 h 1 8 2 1 旌 。 2 3 a ：r 1 = p h r 2 = r 3 ：r 4 = h 曾r 3 r 42 3 b ：r 1 = n b u 。r 2 = r 3 = r 4 = h h o h2 3 c ：r 1 = p h 。r 2 = r 3 = n - b u 。r ，= r 1 ” 2 3 2 3 d ：r 1 = r 2 ：r 3 = n b u 。r 4 = h 2 3 e ：r 1 - p h 。r 2 = r 3 = r 4 = n b u 2 3 f ：r 1 = r 2 = r 3 = r 4 = n b u s 2 r s ) - 2 钿 r ，2 s r ) 2 6 a s ，2 r r ) - 2 6 b r 。2 s ，s 卜2 铀 2 6 h 1 9 2 2 a ：r 1 = m e r z = h ，r 3 = p h c h 2 2 2 b ：r 1 = e t ，r 2 = h r 3 = p h c h 2 2 2 c ：r 1 = p h r z = h ，r 3 = p h c h 2 2 2 d ：r 1 = p h r z = r j = h 2 2 e ：r 1 = p h ，r z = m e ，r 3 = p h c h 2 2 2 f ：r 1 - p h 。r z = m e 。f p = h 扩蠢喜嚣 档p h s 2 r ，s ) 2 7 a r 2 s ，r ) - 2 7 a s 2 r r ) _ 2 7 b r ，2 s s ) - 2 7 b 、2 7 s c h e m el 一6 2 5 a ：r 1 _ m e 。r z = m e 2 5 b ：r 1 - m e r 2 = e t 2 5 c ：r 1 = m e r z = p h 2 5 d ：r 1 = m e r z = p r 2 5 e ：r 1 _ m e r 2 = c y c l o p e n t y i 2 5 f r 1 = e t r z = e t 2 5 9 ：r 1 = e t ，r 2 2 p r 2 5 h ：r 1 = p r r 2 = e t 2 5 i ：r 1 = p t r z = p r r 似忡u r 2 r 占h o h 除此外，x u 等合成了具有c 2 对称轴的双_ p 一氨基醇配体2 9 ( s c h e m el 一7 ) ， 这些双一p 一氨基醇配体都可以催化二乙基锌与苯甲醛的不对称加成反应，光学纯 度可高达1 0 0 e e ，且有很高的化学产率3 5 1 。 7 阿七 = = 辩孵 勰 = = r r a b 西甫大学高校教师硕士学位论文 p 嚣h 2 9 a ：x = ( c h 2 ) 2 2 9 b ：x = ( c h 2 ) 4 淼爻茎蹦( c h 2 ) 2 2 9 d ：= 6 阿：1 4 ( c h ，) ， 2 9 e ：x = c 6 h 4 1 ，3 - ( c h 2 ) 2 2 骈：x = c 6 h 4 1 。2 ( c h 2 ) 2 2 9 1 2 3 麻黄碱和降麻黄碱衍生物 s c h e m e1 7 在不对称合成中经常使用麻黄碱3 0 a 或降麻黄碱3 0 b 作为手性源( s c h e m e1 8 ) ，或由这两个异构体衍生的其他手性配体。麻黄碱和降麻黄碱作手性源最大的优 点是它的各种异构体均易得。 p hm e h h on h m e 3 0 b s c h e m e1 8 1 9 8 7 年，c h a l o e r 等发现( ，积) 一n 一异丙基麻黄碱3 l ( s c h e m e1 9 ) 可以催 化二乙基锌与苯甲醛的加成反应，得到了8 0 e e 的对映选择性【3 6 1 。 s o a i 【3 7 】，c o r e ，3 8 1 ，n a l 【a m l l r a 【3 9 1 及m a 0 等合成了麻黄碱和降麻黄碱衍生物3 2 4 3 ( s c h e m e1 9 ) ，用它们作为配体，无论是催化二乙基锌与芳醛的加成还是与 脂肪醛的加成均能取得较好的结果，产物的e e 值在7 7 9 7 。 8 疆带h 芝 h n h n m e o hh n 、 m e 、 嘲e 。 7 一， e h e m 9 9 e e 值和9 5 化学产率【4 8 l ；n 【4 9 1 ，j i a l l g 【5 0 】合成的配体5 6 6 0 ( s c h 锄el 一1 1 ) 在t i ( o p r ) 4 作用下催化二乙基锌与醛的加成反应分别得到8 9 e e 和9 0 e e 的 手性仲醇；r 0 b e nr 合成的配体5 7 ( s c h e m e1 1 1 ) 催化二乙基锌与醛的加成反 应获得9 2 9 9 e e f 5 1 】：t a l 【a y o s l l ia 合成的配体5 8 ，5 9 ( s c h 锄el 1 1 ) 用于催 化二乙基锌与醛的不对称加成反应中，得到中等以上e e 的手性仲醇，有较好催化 效果【5 2 】。 5 8 a ：r = h 5 8 b ：r = 2 一t b u 5 8 c ：r = 4 - t - b u 5 8 d ：r = 4 一b r 了 洲 r 双川哏 眦 r 5 9 良 5 9 a ：r = c h 3 5 9 b ：r = c h 2 ) 4 一 咻力h 洲 b6 0 c s c h e m e1 一1 1 g = h = 3 - o a l k y i = a i k y l = 4 a i k y l 话南大学高校教师硕士学位论文 1 2 5 具有c ：对称轴的氨基醇配体 m e o _ 订一一入o m e 、置 h hn r l o h p h 八 m e o nb r6 2 a ：r = m e 韶燃三豫滕 h 6 7 a ：r = h 6 7 b ：r = m e h r o h i n r n r l o h 6 4 b 6 5 a ：r = h 6 5 b ：r = m e 0 h o h 6 8 a ：r = h 6 8 b ：r = m e h 6 9 s c h e m e1 1 2 o m e o m e 1 9 9 9 年，s k 等合成了多种具有c 2 对称轴的含有三元、四元和六元氮杂环结 构的氨基醇配体6 1 ，6 2 ，6 3 ( s c h e l l l el 一1 2 ) ，其中配体6 2 a 的催化性能最好( 9 9 化 1 2 or h m r r a b h 6 6 o 卜限 h 1 6 o r 1 p n l 第1 苹文献综述 学产率和9 2 e e 值) ，其它配体的性能却不尽人意【5 3 5 4 1 。同年，k w o n g 等从2 ， 6 - 二溴吡啶合成了一系列具有c 2 对称轴的四齿配体6 4 ( s c h e m el 1 2 ) ，在催化二 乙基锌与苯甲醛的加成反应中，配体“b 的效果最好，得到7 7 8 4 化学产率 和9 1 e e 的光学产率，但催化二乙基锌与其它芳醛和脂肪醛的加成时，只得到 中等e e 的手性仲醇【5 5 1 。2 0 0 1 年，m a r s o n 等从反式环己二胺出发，合成了一系列 的双一声一氨基醇配体6 5 6 8 ( s c h 锄e1 一1 2 ) ，其中以配体6 8 具有较好的不对称 诱导作用，6 8 a 和6 8 b 催化二乙基锌与苯甲醛的加成反应时，分别得到8 0 e e 和9 2 e e ，而其它配体的催化性能则较差【5 6 1 。2 0 0 4 年，c h e i l 等从蒎烯出发合成 的含联吡啶的双一罗一氨基醇配体6 9 ( s c h e m e1 一1 2 ) ，在二乙基锌与芳醛的不对 称加成反应中，e e 值高达9 9 【5 7 1 。2 0 0 6 年，m a s t r 2 啪忆。等合成的多齿氨基醇配 体系列7 0 一7 2 ( s c h 锄e1 1 2 ) ，其中以配体7 2 具有较好的不对称诱导作用，而其 它配体的催化性能并不理想【5 8 j 。 1 2 6 含有氮杂环结构的氨基醇配体 早在1 9 9 8 年，t 觚n e r 等合成了含氮杂环丙烷结构的氨基醇配体7 3 ( s c h e m el 一 1 3 ) ，这些配体在催化二乙基锌与醛的不对称加成反应中所得手性醇的e e 值为2 9 4 【5 9 1 ，而催化脂肪醛所得加成产物具有中等e e 值。c o s s y 等合成了一系列含 有氮杂环己烷结构的氨基醇配体7 4 ( s c h 锄e1 一1 3 ) ，其中7 4 d 显示很好的不对称诱 导作用，在催化二乙基锌与醛的加成反应时，可以达到9 8 e e 及7 4 化学产率 【鲫。2 0 0 4 年，w 抽g 等合成了系列含有氮杂环丙烷及二茂铁结构的氨基醇配体7 5 ，7 6 ( s c h e m el 1 3 ) ，大多数配体具有较好的催化效果，其中配体7 s j 具有最好的对映 选择性，反应以9 8 8 e c 值和8 9 的化学产率得到( s j 一1 一苯基丙醇【6 l 6 2 1 。此外， k 趾g 等报导了含有吡啶结构的氨基醇7 7 ，7 8 ( s c h 锄e1 1 3 ) ，它们的不对称诱导 效果较好，可得8 7 9 0 e c f 6 3 】；z h u 等从相思豆氨酸合成了系列配体中7 9 ( s c h c i i l e1 1 3 ) ，除配体7 9 f 能达到9 3 化学产率和9 8 e e 值外，其它的配体性 能都比较差【叫：a - l l 锄t 等报导了系列含有吡咯烷及二茂铁结构的氨基醇配体8 0 ， 8 1 ( s c h 锄c1 1 3 ) ，都具有较好的催化效果，其中配体8 0 b 、8 1 b 具有最好的对映 选择性，分别得到8 4 e e 和9 9 e e 的手性l 一苯基丙醇【6 5 】；b u s t oe 报道 的含吡啶环的氨基醇配体8 2 ( s c h e m el 1 3 ) ，在催化在二乙基锌与醛的加成反应中 1 3 西南大学高校教师硕士学位论文 有较好的化学产率但选择性较差【鲫。 1 4 取三h r o ， n l b n 7 3 a ：r = h 7 3 b ：r = m e 7 3 c ：r = e t 7 3 d ：r = n - p r 7 3 e ：r = n - b u 7 3 f ：r = ( c h 2 ) 4 - 7 3 寥 f e i b n o hr o ， 7 4 a ：r = t b d m s 7 4 b ：r = t b d p s 7 4 c ：r = t i p s 7 5 b ：r = c h 3 7 5 d ：r = n c 3 h 7 7 5 f ：r = n c 4 h 9 7 5 h ：r = n c 5 h 1 1 7 5 j ：r ：c 6 h 5 7 4 一， f e 7 6 a ：r ：h 7 6 c ：r = p h 7 6 e ：r = n c 4 h 9 7 6 9 ：r = i - c 4 h 9 7 6 i ：r = i c 5 h ” 弦：秘p h 8 0 a ：r = r 1 = c h 3 8 0 b ：r = c h 3 ，r 1 - p h 8 0 c ：r = c h 3 。r 1 = 3 孓( m e ) 2 p h 8 0 d ：r = c 3 h 7 。r 1 = p h 7 6 i 8 n 7 4 d o t r 7 6 b ：r = c h 3 7 6 d ：r = c 2 h 5 7 甜：r = n c 3 h 7 7 6 h ：r = i - c 3 h 7 7 q ：r = n c 5 h ” h 7 8 7 9 砌席却m 龠却 7 觚融电7 毗胎旬7 9 c r = 7 鲥r = o 7 9 e ：r 2 8 1 7 鲥：r = 一c h 2 b u t r 1 o h 8 2 a ：r = r 1 = c h 3 8 2 a ：r 1 ：n m e 2 r z = m e b ：r = c h 3 r 1 = p h 8 2 b ：r 1 = n m e 2 。r z = b u c ：r = c h 3 ，r = 3 孓( m e ) 2 p h8 2 c ：r 1 = n m 擘r z 2 p h d ：r = c 3 h 7 。r 1 = p h 8 2 d ：r 12 h 。r 2 2 m e s c h e m e1 1 3 h眺啪刚划砖 r r r r r 第2 章手性y 一氨基醇配体催化二乙基锌与芳香醛不对称加成反应的研究 第2 章手性y 一氨基醇配体催化二乙基锌 与芳香醛不对称加成反应的研究 2 1 课题的提出和设计 手性信息的传递是有机化学家面临的一个重要任务。传统的过渡金属催化剂 催化的不对称反应环境污染较大，酶催化所能获得的手性化合物明显满足不了人 类生产和生活的需求。因此科学家不断地研究新的方法催化不对称反应以获得光 学活性的化合物。 目前将不对称催化成功应用在工业上的例子有：不对称氢化【6 7 1 ，异构化【6 8 1 ， 环丙烷化【6 9 】，环氧化【7 0 】。其他类型的不对称催化反应在实验室尽管取得了9 0 9 5 的e e 值，但仍然未实现工业化生产。有些是因为催化剂用量大成本高，还有 些是催化剂本身不稳定，或者催化剂的活性不高以及催化剂本身的制备就很复杂， 产率低，达不到工业生产的要求。尽管近年有机小分子催化的不对称反应取得了 很好的进展，但要应用于实际生产还需要做大量的工作。 光学活性仲醇是合成许多天然产物、光学活性材料、光学活性药物等重要的 有机合成中间体。而有机金属试剂和醛的不对称加成反应又是碳一碳链增长和生 成光学活性仲醇的一种重要方法。从前面综述看出，在二烷基锌和醛的不对称加 成反应中使用的手性催化剂比较多，其中手性氨基醇类配体由于具有配位能力强 的n 原子和o 原子，可以与金属元素形成配合物，因此在这类不对称催化反应中 是最常用和研究最广泛的有机催化剂。虽然经过了近三十年的研究，但对手性氨 基醇催化不对称加成反应的研究仍然方兴未艾。尤其是从简单易得的原料出发， 合成一些高活性的手性催化剂，仍然是有机化学工作者追求的目标。 本题根据已报道的有机小分子催化剂的结构特点和n o y o r i 提出的手性配体 催化二烷基锌与芳香醛不对称加成反应的机理，使用l 一脯氨醇为原料，设计合 成系列手性) r 一氨基醇类配体，对其合成方法进行了探讨，并将其用于催化二乙基 锌与芳香醛的不对称加成反应，希望通过配体与二乙基锌形成六元环的配合物来 实现高的催化选择性，并探索催化剂结构和催化性能的关系，为进一步的研究积 1 5 西南大学高校教师硕士学位论文 累一些实验数据和有关资料。 2 2 催化剂的设计及合成 2 2 1 以l 一脯氨醇为原料的y 一氨基醇催化剂的合成 催化剂8 3 的合成 hh 靠耻h 署和m s 詈 b o c b o c 队c 。 i b o c 8 3 a ：r 寻 8 3 c ：r = m e 型9 墅 t h f ，r e f 跏懈二 催化剂8 4 的合成 催化剂8 5 的合成 1 6 3 3 丝璺q 旦i 墨) c 2 h 5 0 h ，r e f 8 3 b ：r = h 7 - n 8 3 d ：r 2 8 3 f ：r = 哪x 詈掣x b 0 cm e 1 1 。n 容 电仑 催化剂8 6 的合成 8 3 a 1 ) ( c h 3 ) 3 c c o c i 8 3 a 1 面鬲i 矿 型曼q q 立2 蔓5 5 5 。2d 世璺q 婪：q l 翌垒宝 1 2 0 3d 催化剂8 7 的合成 曼2 坚! ! 堕璺塑! 工旦 0 一r t a v e r n i g h t 黯e p 洲e 等哆 2 2 2 以l 一氨基酸为原料的曙唑啉催化剂的合成 催化剂8 8 的合成 民丫c 0 0 n h 2 h n a n 0 2 h a cr 1 y c o o h 一 - o a c r 丫0 0 h n h 2 等r 洲 _ - - _ _ - _ _ _ - _ _ _ _ - _ - 。- t h f 晶h 2 t s c i d m a p n e t 3 k 2 c 0 3 c h 3 0 h r m 8 8 8 8 a ：r 1 = p h ：r 2 = c h 2 p h 8 8 b ：r 1 = p h ：r 2 = p h 8 8 c ：r 1 = p h ：r 2 = c h ( c h 3 ) 2 8 8 d ：r 1 = p h ：r 2 = c h 38 8 e ：r 1 = p h ：r 2 = c h 2 c h ( c h 3 ) 2 1 7 西南大学高校教师硕士学位论文 在合成嗯唑啉系列催化剂时对反应条件进行了优化，研究发现该系列催化剂 稳定性很差，在硅胶柱、a 1 2 0 3 柱，即使加三乙胺碱化层析纯化时均要分解，因此 没有得到。 2 3 催化二乙基锌与芳香醛不对称加成反应的研究 2 3 1 催化剂的筛选 首先根据文献报道，选择比较合适的条件，用催化剂8 3 8 7 催化二乙基锌与 苯甲醛的不对称加成反应，对催化剂进行筛选。通过实验筛选出催化活性和对映 选择性较高的有机催化剂进行进一步研究。 一 c a t a f y s t ( 1 0 )1 o h 卧洲0 + 日2 办赢寻万二+ p h 人 t a b l el ：催化剂结构对催化反应的影响 第2 章手性y 一氨基醇配体催化二乙基锌与芳香醛不对称加成反应的研究 a ：所有的催化剂用量都是苯甲醛的o 1 c q b ：桂层析分离所得产物计算而得c ： 硎手性柱分禹所得藏据 十种) ，一氨基醇配体8 3 a 一8 3 f 8 4 8 7 催化二乙基锌与苯甲醛不对称加成反 应结果t a b l e1 显示：催化剂结构不同，不对称加成反应结果不同。用8 3 b 作催化 剂时，可获得较好的化学产率和e e 值( t a b l el ，锄仃y5 ) 。催化剂8 3 a 苯环上无取代 基时，空间位阻小，选择性中等( t a b l e1 ，锄t r i e s1 ，2 ，3 ) ；在苯环的对位引入甲基 ( 催化剂8 3 b ) ，使催化剂与二乙基锌形成的配合物的空间位阻增大，屏