（化学工程专业论文）改进的pgss技术及其应用于coq10及薄荷醇微胶囊.pdf

摘要 摘要 气体饱和溶液成粒技术( p g s s ) 是近几年发展起来的一种新型的超临界微 粒化微胶囊化技术。相比于传统方法，该方法工艺简单、操作费用低且无污染， 可以对颗粒大小、分布以及微胶囊芯材包裹率进行比较方便的调控。本文研究内 容包括p g s s 工艺的改进及其在微粒化和微胶囊化( 包括药物和香料) 的应用。 设计和搭建了一套改进的p g s s 装置，相比于已报导的p g s s 工艺，该装置 具备如下优点：可以自由进行n 2 与c 0 2 之间的切换和n 2 与c 0 2 的混用；设计 双通喷嘴可以防止物料在喷嘴中堵塞，还能增加雾化效果；设计饱和液体循环结 构，可以加快熔融液体与超临界流体较快地形成气体饱和溶液，还能加剧该饱和 液体的搅动，使制备的微粒微胶囊更加均匀；设计连续化结构，可以对饱和液 体进行定量控制，提高实验的准确性，并利于工业化的实现。 利用改进的装置，分别用超临界c 0 2 和n 2 辅助下的p g s s 方法进行肉豆蔻 酸的微粉化。结果表明：c 0 2 辅助和n 2 辅助的p g s s 方法均可获得纳米或和微 米级的肉豆蔻酸颗粒。在研究范围的各个影响因素中，预膨胀压力是控制颗粒尺 寸的关键因素，高压下可以产生更小的颗粒。预膨胀温度基本不影响粒径，但低 温下颗粒分布更窄，高温下容易产生聚集颗粒。溶液流量增加，平均粒径略有增 加、粒径分布变宽。c 0 2 辅助的p g s s 方法制备的颗粒为片状，颗粒分布有三个 峰：r e s s 过程( 溶液结晶) 产生的颗粒所形成的纳米颗粒对应的峰( 纳米峰) 、 雾化( 熔融结晶) 产生的颗粒所形成微米峰以及聚集形成的微米峰。n 2 辅助的 p g s s 方法制备的颗粒基本为球状，呈单峰分布( 雾化形成的微米峰) 。 利用改进的实验装置，用c 0 2 辅助的p g s s 方法制备了c o q l 0 肉豆蔻酸( 脂) 和c o q l o p e g 6 0 0 0 ( 高分子) 胶囊，考察了操作条件对形成的微胶囊的影响，也考 察了微胶囊的光稳定性以及微胶囊中c o q l o 的溶出度。实验结果表明：低c o q l o 含量下制备的c o q l o 肉豆蔻酸微胶囊为片状，和纯品肉豆蔻酸微粒化后的颗粒形 貌一致。在考察的实验条件范围内，预膨胀压力对颗粒粒径的影响较大，当压力 升高时，颗粒粒径减小、粒径分布变窄；预膨胀温度和流量对颗粒平均粒径基本 摘要 没有影响，但温度的升高会导致粒径分布变宽；当c o q l o 含量达到7 0 ，粒径分 布出现聚集峰。微胶囊中c o q l o 的光稳定性分析表明制备的c o q l o 微胶囊具有良 好的避光性；溶出度结果表明该微胶囊对c o q l o 没有增溶或缓释作用。制备的 c o q l o p e g 6 0 0 0 微胶囊为丝状和球状，当微胶囊置于水中时，p e g 6 0 0 0 溶解于 水中，得到平均粒径为1 9 0 n m 的c o q l 0 。微胶囊中c o q l o 的光稳定性分析表明 制备的c o q l o 微胶囊同样具有良好的避光性；溶出度结果发现，制备的微胶囊( 含 1 0 c o q i o ) 1 0 h 释放了约4 0 的c o q i o ，表明所该微胶囊对c o q l o 具有较好的增 溶效果。 利用改进的p g s s 实验装置，用c 0 2 辅助的p g s s 方法制备了薄荷醇蜡微 胶囊，结果表明：预膨胀压力越高，微胶囊颗粒平均粒径变小、粒径分布变窄， 15 m p a 和2 0 m p a 下制备的微胶囊的尺寸分布在2 - 3 0 p m 间( 太低的预膨胀压力 容易造成颗粒的聚集) ；溶液流量越大，颗粒平均粒径变大、粒径分布变宽；薄 荷醇含量越大，颗粒平均粒径呈变大趋势、粒径分布呈变宽趋势，且微胶囊的包 裹率有所降低。在研究的范围内，预膨胀压力和溶液流量对微胶囊的包裹率基本 没有影响。在研究的薄荷醇含量和溶液流量范围内，颗粒尺寸均绝大部分分布在 2 - 5 0 1 t m 之间。微胶囊中薄荷醇保留率的测定表明所制备的微胶囊对薄荷醇起到 较好的保护作用。 关键词：超临界二氧化碳；超临界氮气；c o q l o ；薄荷醇；p g s s a b s t r a c t a b s t r a c t p g s s ( p a r t i c l e sf r o mg a s s a t u r a t e ds o l u t i o n ) i sap r o m i s i n gs u p e r c r i t i c a lf l u i d ( s c d a s s i s t e dt e c h n i q u ei np r e p a r i n gf i n ep a r t i c l e sa n dm i c r o c a p s u l e s m i c r o s p h e r e s p g s st e c h n i q u eh a ss o m es i g n i f i c a n t a d v a n t a g e s o v e rt r a d i t i o n a lm e t h o d si n p r e p a r a t i o no ff i n ep a r t i c l e ss u c ha sl o we n e r g yc o m s u m p t i o n ，e n v i r o n m e n t f r i e n d l y p r o c e s s ，p r e f e r a b l ep a r t i c l em o r p h o l o g y , a n dc o n t r o l l a b l ep a r t i c l es i z ea n dp a r t i c l e s i z ed i s t r i b u t i o n i nt h ec o n t e x to fm i c r o c a p s u l e s m i c r o s p h e r e s ，t h et e c h n i q u ec a n a l s op r o v i d eh i g he n c a p s u l a t i o ne f f i c i e n c y t h i st h e s i sf o c u s e so nt h em o d i f i c a t i o no f c o n v e n t i o n a lp g s sp r o c e s s e sr e p o r t e di nl i t e r a t u r ea n dt h e a p p l i c a t i o n so ft h e m o d i f i e dp r o c e s si np h a r m a c e u t i c sa n df l a v o r s am o d i f e dp g s sa p p a r a t u sw a sd e s i g n e da n db u i l t i n c o m p a r i s o nt o c o n v e n t i o n a lp g s sp r o c e s s e s ， i th a ss e v e r a la d v a n t a g e s ：n 2a n dc 0 2c a nb e i n d e p e n d e n t l yu s e do rm i x e d ( c 0 2 u s e da sas o l u t ea n dn 2u s e da st h ea t o m i z i n gg a s ) ； at w o w a yn o z z l ei su s e dt o p r e v e n tt h en o o z l ef r o mb l o c k i n ga n di m p r o v et h e a t o m i z a t i o n ；ac i r c u l a t i o ns e c t i o ni sc o n s t r u c t e dt oi n c r e a s et h ec o n t a c to fr a w m a t e r i a l sa n ds u p e r c r i t i c a lf l u i d s ，s h o r t e n i n gt h et i m eo ff o r m a t i o no fg a s - s a t u r a t e d s o l u t i o n ；ac o n t i n u o u sp u m pi si n s t a l l e dt oc o n t r o lt h ef l o w r a t eo ft h es o l u t i o n t h em o d i f i e dp g s sp r o c e s sw i t hc 0 2 ( c 0 2 - a s s i s t e dp r o c e s s ) a n dn 2f n 2 - - a s s i s t e dp r o c e s s ) w a si m p l e m e n t e df o rm y r i s t i ca c i d ，a n dn a n o o r a n dm i c r o p a r t i c l e s w e r ep r o d u c e d t h ep r e - e x p a n s i o np r e s s u r es h o w so b v i o u se f f e c to nt h ep r o c e s s ： h i g h e rp r e s s u r ep r o d u c e ss m a l l e rp a r t i c l e s t h ep r e - e x p a n s i o nt e m p e r a t u r es h o w sn o o b v i o u se f f e c to nt h ep r o d u c e dp a r t i c l e s s i z e ，b u ta g g l o m e r a t e dp a r t i c l e sf o r m e da t r e l a t i v e l yh i g ht e m p e r a t u r e s w h e nt h ef l o w r a t ei n c r e a s e s ，t h ea v e r a g ep a r t i c l es i z e i n c r e a s e ss l i g h t l ya n dp a r t i c l es i z ed i s t r i b u t i o nb r o a d e n s d s cr e s u l t ss h o wt h a tt h e p r o d u c e dp a r t i c l e sh a v es m a l lp a r t i c l es i z e s t h ep r o d u c e dp a r t i c l e sf r o mt h e c 0 2 - a s s i s t e dp r o c e s sa r ef l a k e s 晰t l lat r i m o d a lp a r t i c l es i z ed i s t r i b u t i o n ，i n d i c a t i n g t h a tt h ep a r t i c l e sa r ef r o mr e s sp r o c e s s ( s o l u t i o nc r y s t a l l i z a t i o n ) ，a t o m i z a t i o n ( m e l t c r y s t a l l i z a t i o n ) ，a n da g g r e g a t i o no ff i n ep a r t i c l e s t h ep r o d u c e dp a r t i c l e sf r o mt h e n 2 一a s s i s t e dp r o c e s sa r es p h e r i c a lw i t hau n i m o d a lp a r t i c l es i z ed i s t r i b u t i o n , i n d i c a t i n g o n l ya t o m i z a t i o no c c u r si nt h ep r o c e s s a b s t r a c t c o q l o m y r i s t i ca c i d ( 1 i p i d ) m i c r o s p h e r e sa n dc o q t 0 p e g 6 0 0 0 ( p o l y m e o m i c r o s p h e r e sw e r ep r o d u c e df r o mt h ec 0 2 一a s s i s t e dp r o c e s sb yu s i n gt h em o d i f i e d a p p a r a t u s r e s u l t ss h o wt h a tt h ep r o d u c e dm i c r o s p h e r e so fc o q l 0 m y r i s t i ca c i da r e f l a k e sw h e nt h ec o n t e n to fc o q l oi sl o w a st h ep r e e x p a n s i o np r e s s u r ei n c r e a s e s ，t h e p r o d u c e dp a r t i c l e s s i z ed e c r e a s e s ，w h i l ep a r t i c l es i s ed i s t r i b u t i o nb r o a d e n s t h e p r e e x p a n s i o nt e m p e r a t u r ea n dt h ef l o w r a t es h o wn oo b v i o u se f f e c to nt h ea v e r a g e p a r t i c l es i z e ，b u tt h ep a r t i c l es i z ed i s t r i b u t i o nb r o a d e n sw h e nt h et e m p e r a t u r e i n c r e a s e s a st h ec o n t e n to fc o q l 0r e a c h e s7 0 ，t h ep r o d u c e dm i c r o s p h e r e sb e c o m e a g g l o m e r a t e d t h ed i s s o l u t i o nt e s ts h o w st h a tm y r i s t i ca c i dh a sn oo b v i o u se f f e c to n t h er e l e a s eo fc o q l 0f r o mt h ec o q i o m y r i s t i ca c i dm i c r o s p h e r e si na q u e o u ss o l u t i o n ( c o q i or e l e a s ei sl e s st h a n5 i n12 h ) t h ep r o d u c e dc o q l 0 p e g 6 0 0 0m i c r o s p h e r e s 、i t h10 c o q l 0a r ei r r e g u l a r , a n dp a r t i c l e s 、析t l la na v e r a g ep a r t i c l es i z eo f19 0 n m w e r eo b t a i n e dw h e nt h em i c r o s p h e r e sw e r ed i s p e r s e di n t ow a t e r t h ed i s s o l u t i o nt e s t s h o w st h a tt h ec o q l 0r e l e a s ef r o mt h ec o q i 0 p e g 6 0 0 0m i c r o s p h e r e si n a q u e o u s s o l u t i o ni sd r a m a t i c a l l ye n h a n c e d ( r e l e a s eo f4 0 c o q i oi n10 h ) t h es t u d yo fl i g h t s t a b i l i t ys h o w st h a tb o t ht h ec o q l o m y d s t i ca c i da n dc o q l o p e g 6 0 0 0m i c r o s p h e r e s h a v eo b v i o u sp r o t e c t i o no fc o q l of r o ml i g h t m e n t h o l w a xm i c r o s p h e r e sw e r ep r o d u c e df r o mt h ec 0 2 一a s s i s t e dp r o c e s sb y u s i n gt h em o d i f i e dp g s sa p p a r a t u s p a r t i c l es i z ed e c r e a s e sa n dp a r t i c l es i z e d i s t r i b u t i o nb e c o m e sn o r r o wa st h ep r e e x p a n s i o np r e s s u r ei n c r e a s e s ：t h ep a r t i c l es i z e i si nt h er a n g e2 - 3 0 p r ou n d e r15a n d2 0 m p a ；a g g l o m e r a t e d p a r t i c l e sc a nb eo b s e r v e d a tl o wp r e s s u r e s p a r t i c l es i z ed e c r e a s e sa n da r t i c l es i z ed i s t r i b u t i o nb e c o m e sb r o a da s t h ef l o w r a t ei n c r e a s e s ：t h ep a r t i c l es i z ei si nt h er a n g e2 - 5 0 1 t mu n d e rs t u d i e df l o w r a t e s e n c a p s u l a t i o ne f f i c i c e n c ya n dp a r t i c l e s i z ed e c r e a s e ，p a r t i c l es i z ed i s t r i b u t i o n b e c o m e sb r o a da st h em e n t h o lc o n t e n ti n c r e a s e s ：t h ep a r t i c l es i z ei si nt h er a n g e 2 - 5 0 1 m au n d e rs t u d i e dm e n t h o lc o n t e n t s p r e e x p a n s i o np r e s s u r ea n df l o w r a t es h o w n oe f f e c to nt h ee n c a p s u l a t i o ne f f i c i c e n c y r e t e n t i o nm e a s u r e m e n ts h o w st h a tt h e m i c r o s p h e r e sh a v eo b v i o u sp r o t e c t i o no fm e n t h o lf r o mi t sv o l a t i l i z a t i o nl o s s k e y w o r d s ：s u p e r c r i t i c a lc 0 2 ；s u p e r c r i t i c a ln 2 ；c o q l o , m e n t h o l ；p g s s 厦门大学学位论文原创性声明 本人呈交的学位论文是本人在导师指导下，独立完成的研究成 果。本人在论文写作中参考其他个人或集体已经发表的研究成果，均 在文中以适当方式明确标明，并符合法律规范和厦门大学研究生学 术活动规范( 试行) 。 另外，该学位论文为() 课题( 组) 的研究成果，获得() 课题( 组) 经费或实验室的 资助，在() 实验室完成。( 请在以上括号内填写课 题或课题组负责人或实验室名称，未有此项声明内容的，可以不作特 别声明。) 声明人( 签名) ：芗夏方手 刎7 年6 月2 r 日 厦门大学学位论文著作权使用声明 本人同意厦门大学根据中华人民共和国学位条例暂行实施办 法等规定保留和使用此学位论文，并向主管部门或其指定机构送交 学位论文( 包括纸质版和电子版) ，允许学位论文进入厦门大学图书 馆及其数据库被查阅、借阅。本人同意厦门大学将学位论文加入全国 博士、硕士学位论文共建单位数据库进行检索，将学位论文的标题和 摘要汇编出版，采用影印、缩印或者其它方式合理复制学位论文。 本学位论文属于： () 1 经厦门大学保密委员会审查核定的保密学位论文， 于年月日解密，解密后适用上述授权。 () 2 不保密，适用上述授权。 ( 请在以上相应括号内打“”或填上相应内容。保密学位论文 应是已经厦门大学保密委员会审定过的学位论文，未经厦门大学保密 委员会审定的学位论文均为公开学位论文。此声明栏不填写的，默认 为公开学位论文，均适用上述授权。) 声明人：双讳 加叼年易月箩e l 第一章文献综述 第一章文献综述 本章在简述超临界流体的基本知识及超临界微粒化技术的基础上，介绍气体饱和溶液微 粒形成技术( p g s s ) ，提出本文的立意和研究内容。 1 1 超临界流体概述 超i 瞄界流体( s u p e r c r i t i c a lf l u i d ，s c f ) 是指超过物质临界温度和临界压力的 流体，如图l - l 所示的是c 0 2 相图，右上角即为c 0 2 的超临界区域。 缸 耋 星 t e m p e r a t u r e f i g 1 - 1p h a s ed i a g r a mo f c 0 2 【1 】 s c f 与其它流体( 气体和液体) 的主要物性( 密度、粘度和扩散系数) 的比 较很多文献有引用报导【3 】。常用的s c f 及其临界常数可以方便找到【4 1 。c 0 2 由于 其具有较为温和的临界条件( 临界压力7 3 9 m p a ，临界温度3 1 0 6 0 c ) ，较高的临 界密度( 0 4 4 8 9 c m 3 ) ，能好的溶解性，价格便宜，安全无毒等优点，成为最常用 的超临界流体。 s c f 兼有气体和液体的优点，其特殊的物理性质使s c f 成为一种优良的溶 剂，其一些主要的特性【2 1 包括：良好的溶解、渗透性能，表面张力远远低于 液体；介电常数大且随压力急剧增大，有利于溶解低挥发性物质；密度与 液体相近，比一般气体大两个数量级，有利于溶质的相转移，在临界点附近，温 度、压力的微小变化能使其密度发生显著改变，有利于人为控制条件，得到预期 第一章文献综述 特性颗粒；粘度比液体小一个数量级，扩散系数比液体大两个数量级，类似于 普通气体，因而有较好的流动性和传质性。上述性质，特别是在临界点附近，压 力的微小变化都会引起密度的急剧改变( 溶解度、导热系数、热容、膨胀系数等 在临界点附近受温度、压力的影响也很大) ，使得s c f 能够在萃取、反应、干燥、 结晶( 超临界流体微粒化) 、废水处理( 超临界水氧化) 等领域中得到广泛的应 用【5 6 1 。其中超临界流体萃取技术己经在国内外实现工业化应用，微粒化技术国 外正处于大力开发阶段，反应技术尚处于研究阶段。 1 2 微粒微胶囊 所谓超微材料或超微颗粒有不同的定义，通常采用较多的是将粒径小于3 m 的粉体定义为超微材料，它们一般分为三个层次：微米级粉末( 粒径 l 肛m ) 、亚 微米级粉末( 粒径o 1 l p m ) 与纳米级粉末( 粒径 e 、 o 疗 c o q 疗 t w f i g 3 - 8d s c r e s u l t sf o ru n p r o c e s s e da n d p r o c e s s e dm y r i s t i ca c i dp o w d e r s ( c 0 2 ) ：p o = 1 3m p a , t o = 6 0o c ，r = 0 2 3m l m i n ；( r e s s ) ：p o = 1 3m p a ，死= 6 0o c ； ( n 2 ) ：户i o = l0m p a ，z o - 6 0o c ，l = 0 11m l m i n 3 3 6c 0 2 和n 2 混用制备肉豆蔻酸微颗粒 相比较于常规的p g s s 工艺，改进的p g s s 流程还有一个特点是可以实现 c 0 2 和n 2 的混合使用，即c 0 2 作为溶胀剂，n 2 为雾化剂。实验的c 0 2 和n 2 压 力均为1 3 m p a ，预膨胀温度为6 0 0 c ，溶液流量为0 1l m l m i n 以及喷嘴直径为 1 0 0 t m 的条件下进行，所得到的肉豆蔻酸颗粒如图3 - 9 所示。从该图可以看出， 颗粒形状为球状和片状，与c 0 2 辅助过程得到的片状颗粒和n 2 辅助过程得到的 球状颗粒相似。从粒径分布( 图3 1 0 ) 可以看出，颗粒分布出现多峰：前两个峰 与c 0 2 辅助过程所形成的峰吻合( 但第一峰变得更窄，第二峰更小，说明氮气 的引入对纳米颗粒起一定的作用并有约束纳米颗粒团聚的作用) ；第三个峰( 含 一个小峰) 与c 0 2 辅助过程所形成的峰吻合；所述小峰和最后一个峰与n 2 辅助 过程形成的峰吻合，但分布不同，估计是由于c 0 2 和n 2 对物料相互作用的结果。 第三章改进的p g s s 技术进行熔融肉豆蔻酸的微粉化 f i g3 - 9p a r t i c l e sf r o mam i x e dn 2a n dc 0 2p r o c e s s f i g3 - 1 0p a r t i c l es i z ed i s t r i b u t i o n f o rp a r t i c l e s f r o ma m i x e d n 2a n d c 0 2 - a s s i s t e d p r o c e s sa t p o = 1 3 m p a , t o = 6 0 。c ( c 0 2 一a s s i s t e d p r o c e s sa t p 0 = 1 3 m p a , t 0 2 6 0 0 c ； n 2 一a s s i s t e d p r o c e s sa t 肛1 2 m p a ，t o = 6 0 。c ) 3 3 7 颗粒形成机理 由c 0 2 辅助过程和n 2 辅助过程制各的颗粒可以看出，在其它条件相同的情 况下，使用c 0 2 时得到大部分片状颗粒；当使用n 2 时，得到球形颗粒。想要控 制颗粒的形态和大小，了解颗粒产生的机理非常重要。总结上述研究结果分析 两种过程的颗粒形成的主要机理如下。 n 2 辅助过程中由于氮气几乎难以进入熔融液体，该液体雾化产生球形液滴， 它们在喷嘴出口遇室温空气固化( 熔融结晶) 得到球形颗粒( 也可以是中空的) 。 n 2 辅助过程处理肉豆蔻酸和三棕榈酸甘油酯洲均可以得到球形颗粒，但无法对 兽、曩c 第三章改进的p g s s 技术进行熔融肉豆蔻酸的微粉化 高分子材料p e g 6 0 0 0 进行处理( 由于n 2 经过喷嘴后不降温，因此无法得到固化 的p e g ) 。 c 0 2 辅助过程产生的颗粒包括：( 1 ) 肉豆蔻酸在超临界c 0 2 中溶解形成饱和 溶液( 气体) ，以r e s s 过程产生纳米晶体；( 2 ) c 0 2 溶解在熔融的肉豆蔻酸中 形成气体饱和溶液，该饱和溶液通过雾化形成球形液滴，它们在喷嘴出口遇冷 ( c 0 2 通过喷嘴后降温) 固化( 熔融结晶) ，由于液滴内溶有c 0 2 ，球形颗粒胀 裂形成片状固体。雾化液滴直径d 的计算【5 3 】，可以简写为： d = a + b xrl(3-1) 式中彳和b 是与气液两相流速、表面张力、两相密度、两相相对流速、喷嘴尺 寸有关的量。从上式可知，液滴( 从而固体颗粒) 受气体饱和溶液的粘度( 低溶 液粘度时易形成细雾滴；高分子的高溶液粘度时形不成液滴) 和c 0 2 在溶液中 的溶解度影响：溶液中c 0 2 溶解度高有利于降低溶液粘度并形成细液滴( 液滴 直径) 。对于低粘度的溶液( o h 本研究的肉豆蔻酸) ，雾化能形成细液滴，其中的 c 0 2 导致液滴胀裂形成片状固体。当溶液粘度较高时，可以形成较大液滴，液滴 不易胀裂，最后形成的固体颗粒可保持一些球形( 如三棕榈酸甘油酯) 。当溶液中 c 0 2 溶解度较低而溶液粘度很高时，雾化难以形成液滴，最后易形成不规则的多 孔固体( 如高分子材料p e g ，见下一章) 。 常压下乌氏粘度计测得6 0 0 c 时肉豆蔻酸的粘度是6 3 m p a s ；三棕榈酸甘油 酯的粘度是2 6 1 m p a s ，p e g 6 0 0 0 的粘度是9 9 5 2 m p a s o 另外，利用s l g 相平衡 的计算方法可知：8 m p a 的c 0 2 下，三棕榈酸甘油酯的熔点约为5 3 1 0 c ( 对应液 相c 0 2 的摩尔分率为0 6 3 ) ，肉豆蔻酸的熔点为3 7 2 0 c ( 对应液相c 0 2 摩尔分 率为0 5 4 ) 。 3 4 本章小结 采用改进的p g s s 工艺，包括c 0 2 辅助过程、n 2 辅助过程、c 0 2 和n 2 混和 辅助过程研究制备肉豆蔻酸颗粒。相对于原料，制备得到的颗粒尺寸均显著降低， 颗粒形态发生变化。在各个影响因素中，预膨胀压力是控制颗粒尺寸的一个关键 因素，高压下可产生更小的颗粒。预膨胀温度对颗粒平均粒径影响不大，但高温 和低温下均出现颗粒平均粒径的稍增大的现象。溶液流量增加，平均粒径略有增 2 7 第三章改进的p g s s 技术进行熔融肉豆蔻酸的微粉化 加、颗粒分布变宽。c 0 2 与n 2 辅助过程制备的颗粒各有特点： 对于n 2 辅助过程，改进的工艺获得的微颗粒与赵亚冬等【5 5 】采用的传统p g s s 工艺得到的颗粒比较，两者制备的微粒形貌都基本为球状，制备的颗粒呈单峰分 布；本装置所得到的颗粒平均直径较小( 5 4 i t m ) ，这是由于本工作控制较小的溶 液流量( 本文在1 0 m p a 下1 0 0 i t m 的喷嘴对应流量约为0 1 1m l m i n ，而赵亚冬等 在1 0 m p a 下1 0 0 i _ t m 的喷嘴对应对应流量约为1 4 m l m i n ( 没法控制) ) 。对于c 0 2 辅助过程，改进的工艺制备的颗粒与陈辉【6 l 】采用的间歇操作制备的颗粒形状一 致，均为片状，制备的颗粒大小一致。 n 2 辅助过程中由于n 2 难以进入熔融液体，该液体雾化产生球形液滴，它们 在喷嘴出口遇室温空气固化( 熔融结晶) 得到球形颗粒。c 0 2 辅助过程产生的颗 粒包括：( 1 ) 以r e s s 过程产生纳米晶体( 溶液结晶) ；( 2 ) 饱和溶液通过雾化 形成球形液滴，它们在喷嘴后熔融结晶固化，并且液滴内c 0 2 ，胀裂球形颗粒形 成片状固体。 2 8 第四章改进的p g s s 技术应用于c o q l o 的微胶囊化 第四章改进的p g s s 技术应用于c o q ，o 的微胶囊化 利用改进的p g s s 工艺研究c o q l o 肉豆蔻酸和c o q i o p e g 6 0 0 0 微胶囊，考察工艺参数 对微胶囊的影响，并通过光照实验分析微胶囊的光稳定性，通过溶出度实验分析微胶囊中 c o q i 0 的释放。 4 1 引言 c o q l o ( c o e n z y m eu b q u i n o n e ，c o q l 0 或q l o ) ，又称癸烯醌、泛醌，是一种脂 溶性醌类化合物，化学名称2 ，3 二甲氧基5 甲基一6 癸异戊烯基苯醌，为黄色粉 末，熔点4 9 2 0 c ，不溶于水，微溶于无水乙醇，溶于热乙醇，易溶于石油醚，见 光易分解f “，6 5 1 。 c o q i o 主要用于药物、功能食品和化妆品，在药物上主要作为心血管疾病的 辅助药物、抗肿瘤药物、治疗艾滋病、高血压、帕金森病药物，也可作为肌肉营 养不良、肾疾病、牙周病等疾病的治疗药物或辅助药物【泓7 1 1 。在功能方面，c o q l o 能大幅度改善人体细胞的用氧功能、营养功能和免疫增加功能。在化妆品方面， c o q l 0 具有较强的保健功效，能够提高人体免疫力，保养皮肤、增加活力，大幅 度改善肌肤代谢功能，使肌肤细腻红润；对人体安全、无刺激，根据化妆品不同 功能的需要，可调制成各种乳液和霜膏等。 c o q l 0 分子量大、水溶性差，其在肠道吸收很慢，传统的c o q l o 片剂、胶囊 口服后在人体内的生物利用度较低。此外，c o q i o 分子结构中含有不饱和双键( 醌 类化合物不稳定) ，因此它极其不稳定，易被空气中的氧和光线氧化和分解，受 热或遇到金属离子则加速其分解，结果往往导致产品中c o q l o 含量降低，影响产 品的质量和实际使用效果。因此有效地提高c o q l o 的生物利用度和防止c o q l o 的降解已成为近年来的研究热点 7 2 - 8 0 】。现在市场上出现的c o q l o 剂型有注射用 剂、片剂( 又分为可咀嚼和不可咀嚼两种) 、包裹c o q l o 粉体的胶囊剂、油丸、含 油类悬浮液的凝胶剂和脂质体以及用于化妆品的乳霜剂等。b 删e s 等【7 0 】以c o q i o 作为模型药物，嵌入到三棕榈酸甘油酯的熔融均相混合物中制成固体脂质纳米 粒，结果表明制得的分散体中c o q l o 的含量可以高达5 0 以上，通过药物嵌入可 以降低颗粒母体的结晶和熔化温度。b h a n d a r i 等【7 刀通过低温熔融法将c o q l o 与泊 洛沙姆1 8 8 ( p o l o x a m e r1 8 8 ) 制成二元固体分散体，以增加c o q l o 的溶解度和溶 第四章改进的p g s s 技术应用于c o q l o 的微胶囊化 出度，结果表明该方法简便易行，既能有效地促进c o q l o 释放，又容易实现工业 化。t e e r a n a e h a i d e e k u l 等【7 9 】采用高压均相法将十六烷基棕榈酸酯和辛酸甘油三酯 组成的纳米脂质体作为药物载体，将c o q l o 作为活性药物负载在该载体上，制得 的颗粒平均粒径小于2 5 0 n m ；体外释放实验表明，该复合颗粒起初快速释放直到 皮肤上达到饱和，之后便缓慢、延长释放以维持皮肤表面的c o q l o 浓度。 尽管国内外对c o q l o 制剂的研究做了很多工作，但是颗粒粒度大，吸收率偏 低仍然是目前c o q l o 制剂存在的主要问题。本章采用改进的p g s s 技术制备 c o q l 0 固体脂微胶囊以及c o q l 0 高分子微胶囊，旨在开发颗粒较小、具有高释放 率和见光稳定的c o q l o 制剂。 4 2c o q l o 肉豆蔻酸微胶囊的制备 4 2 1 实验部分 4 211 材料 p e g 6 0 0 0 由厦门市绿茵试剂玻仪有限公司提供( 化学纯c p ，纯度2 9 9 ) 。 c o q l o 由厦门金达威维生素有限公司提供( 化学纯c p ，纯度兰9 9 ) 。肉豆蔻酸、 c 0 2 和n 2 同前。 4 212 分析仪器 r c a 1 a 溶出试验仪( 上海黄海药检仪器厂) ，l a m b d a3 5 紫外可见分光光度 计( p e r k i n e l m e r ) 。其他实验仪器见本文3 2 2 。 4 213 实验装置及方法 实验装置及方法见本文2 3 。 4 2 1 4 光稳定性分析 ( 1 ) 标准曲线的建立 精确称取1 0m g c o q l o ，加入到5 0 m l 容量瓶中，用无水乙醇定容，超声3 m i n ， 待c o q l 0 完全溶于无水乙醇，冷却至室温，将溶液稀释5 倍，从稀释后的溶液中 分别取1 2 、8 、4 、0 5 m l ，依次用无水乙醇定溶至1 6 、1 6 、1 6 、2 0 m l ，配置成 3 0 、2 0 、1 0 、l 肛g m l 的溶液。以无水乙醇为空白液，在c o q l o 吸收峰为2 7 5 2 7 n m 下用紫外分光光度法测其吸光度a ，并以吸光度对浓度作标准曲线。 ( 2 ) 光稳定性分析 3 0 第四章改进的p g s s 技术应用于c o q l o 的微胶囊化 精确称取8 份1 0 m gc o q l o 原料、8 份1 0 m g 含l o c o q l 0 的微胶囊( 采用一 定条件下的p g s s 微粒化技术制备) ，分别放入2 5 m l 容量瓶中。将其中4 份原料 和4 份微胶囊置于封闭室内采用强光( 1 0 0 w 石英灯) 照射，另4 份原料和4 份 微胶囊置于封闭室内采用弱光( 1 0 w 石英灯) 照射。每隔6 小时分别于强光和 弱光下各取出一份原料和微胶囊，加入到2 5 m l 的容量瓶中，用无水乙醇定溶。 定溶后的原料溶液用无水乙醇稀释2 0 倍，微胶囊溶液用无水乙醇稀释2 倍。采 用紫外分光光度计分析稀释后的溶液。 4 215 溶出度分析 ( 1 ) 标准曲线的建立 精确称取1 0 m g c o q i 0 ，加入到5 0 m l 容量瓶中，用无水乙醇定容，超声3 m i n ， 待c o q l o 完全溶于无水乙醇，冷却至室温，将溶液稀释5 倍，从稀释后的溶液中 分别取1 2 、8 、4 、0 5 m l ，依次用无水乙醇定溶至1 6 、1 6 、1 6 、2 0 m l ，配置成 3 0 、2 0 、1 0 、1 i t g m l 的溶液。以无水乙醇：水为l ：4 作为空白液，在c o q l o 吸 收峰为2 7 4 0 6 n m 下用紫外分光光度计测其吸光度a ，并以吸光度对浓度作标准 曲线。 ( 2 ) 溶出度测定 方法参照2 0 0 5 年版中国药典( 二部) 附录溶出度测定法第一法【8 1 1 ， 取1 0 0 m l 水于溶出仪器中，在恒温振荡器中，设定温度为3 7o c + lo c ，转速为 5 0 r m i n ，间隔一定时间取样。每次取出3 m l 溶液，采用1 0 0 n m 过滤器过滤，同 时往溶出仪中加入等量水保持恒定体积。取完所有样后，将每个时刻取出的样品 配置成水：乙醇为4 ：1 的溶液，用紫外分光光度计测其吸光度，对应其标准曲 线，得出浓度，算出实际释放质量，换算成溶出率。c o q l o 的累积释放量由下式 8 2 】计算： 累积释放蜃= 音l o o 形， 其中，彤为f 时间内c o q i 0 的释放量，为样品中c o q i 0 的总质量。 分别以c o q i o 原料、机械混合物( c o q l 0 与肉豆蔻酸质量比为1 ：9 ) 和微胶 囊( c o q l o 质量分数为1 0 ) 为样品，按以上步骤进行溶出度分析，并进行比较。 4 216 微胶囊制备 以c o q l o 为芯材，肉豆蔻酸为壁材，采用c 0 2 辅助雾化过程制备c o q l o 微胶 3 1 第四章改进的p g s s 技术应用于c o q l o 的微胶囊化 囊( n 2 辅助过程制备的肉豆蔻酸颗粒尺寸较大，故不采用n 2 辅助过程) 。本文 主要研究了预膨胀压力( 凡) 、预膨胀温度( t o ) 、溶液流量( 三) 以及组成( c o ) 对微胶囊形成的影响。实验条件如表4 1 所示。 t a b 4 - 1e x p e r i m e n t a lc o n d i t i o n s n o t e ：c 撑：c 0 2 - a s s i s t e dp r o c e s s ；p o ：p r e e x p a n s i o np r e s s u r e ；t o ：p r e - e x p a n s i o n t e m p e r a t u r e ；d = 8 0 1 x m ：n o z z l es i z e ；三：f l o w