（应用化学专业论文）2氯5氨甲基吡啶合成研究.pdf

东南大学硕士学位论文 摘要 2 一氯5 氨甲基吡啶是烟碱类杀虫剂的重要中间体。烟碱类杀虫剂作为新一代农药，杀虫谱广、 初效快、持效期长、对害虫不易产生抗性、对环境污染小、对人畜安全。2 - 氯- 5 - 氨甲基吡啶目前国 内尚无工业品生产，因此对2 氯5 氨甲基比啶合成的研究非常有意义。本文着重研究了2 氯5 - 氨甲 基吡啶中间体2 氯。5 甲基吡啶、2 氯5 氯甲基吡啶及2 氯一5 - 氨甲基吡啶的合成。通过i r 和h n m r 图谱分析证明合成物质即为目标产物。 两步法合成2 氯5 一甲基吡啶。以3 甲基吡啶为原料通过过氧化氢氧化得中间产物3 甲基毗啶_ n 氧化物，再用苯甲酰氯氯化得到粗产品2 氯5 甲基吡啶。产品收率为8 5 4 3 。 以2 氯5 甲基吡啶为起始原料，以硫酰氯为氯化剂、偶氮二异丁腈为引发剂制备2 - 氯一5 一氯甲基 吡啶。反应收率6 5 9 。 两步制各2 一氯5 氨甲基吡啶。2 氯一5 氯甲基吡啶与六次甲基四胺烃化反应生成季胺盐，乙腈为 溶剂，再在酸性条件下水解制得2 一氯5 氨甲基吡啶粗产品。通过正交试验探索反应温度、原料配比、 酸碱量对收率的影响，确定了最佳反应条件，反应收率8 9 6 。 以3 ，甲基吡啶为原料，实验合成的2 - 氯- 5 - 氨甲基吡啶总收率5 0 4 4 。 对2 氯一5 氨甲基吡啶台成进行初步工业化设计。设计了烃化反应釜、水解釜、精馏塔及简单上 艺流程。烃化反应釜容积2 0 m 3 、水解釜2 0 m 3 、精馏塔塔径4 0 0 m m 、填料高度8 5 m 。 关键词：3 一甲基吡啶、2 氯一5 甲基吡啶、2 氯一5 氯甲基吡啶、2 氯一5 一氨甲基吡啶、合成 东南大学硕士学位论文 a b s t r a c t 2 - c h l o r o 一5 - ( a m i n o m e t h y l ) p y r i d i n ei sa ni m p o r t a n ti n t e r m e d i a t eo f n i c o t i n a m i d ep e s t i c i d e a san e w p e s t i c i d e ，n i c o t i n a m i d ep e s t i c i d ew i t hd i f f u s e l ye f f e c ta n dq u i c ka c t sh a sal o n gp e r i o do f v a l i d i t y i ti s d i 塌c u l tt oc o m ei n t ob e i n gd r u gr e s i s t a n c ea n dh a sl i t t l ee n v i r o n m e n t a lp o l l u t i o n 。i ti ss e c u r et oh u m a n b e i n ga n dl i v e s t o c k t h e2 - c h l o r o 一5 - ( a m i n o m e t h y l ) p y r i d i n ec o m m e r c i a lp r o d u c t i o ni sn o ta v a i l a b l ei n c h i n an o w , s oi ti so f g r e a ts i g n i f i c a n c et od ot h er e s e a r c ho ni t ss y n t h e s i s t h es y n t h e s i so f 2 - c h l o r o 5 - m e t h y l p y r i d i n e ，2 - c h l o r o - 5 - c h l o r o m e t h y l p y r i d i n ea n d2 - c h l o r o 一5 一( a m i n o m e t h y l ) p y r i d i n ew a s c o n d u c t e di nt h i sw o r k t h ef i n a lp r o d u c t sw e r ec h a r a c t e r i z e db yh n m ra n di r ，w h i c hs h o w st h a tt h e r e s u l t a n t sa r et h eo b j e c t i v ep r o d u c t s 2 - c h l o r o - 5 一m e t h y l p y r i d i n ew a ss y n t h e s i z e dt h r o u g h2s t e p s b - p i c o l i b ew a st r e a t e dw i t hh y d r o g e n p e r o x i d et of o r mi n t e r m e d i a t en - o x i d e - 3 - m e t h y l p y r i d i n et h e nc h l o d d i z e dw i t hb e n z o y lc h l o r i d et of o r m 2 - c h l o r o 一5 - m e t h y l p y r i d i n e ，t h ey i e l do f t h ef i n a lp r o d u c tw a su pt o8 5 4 3 2 - c h l o r o - 5 - - m e t h y l p y r i d i n ew a sc h l o r i d i z e dw i t hs u l f u r y lc h l o r i d ea n di n i t i a t e dw i t h a z o b i s i s o b u t y r o n i t r i l et op r o d u c e2 - c h l o r o - 5 一c h l o r o m e t h y l p y r i d i n e ，t h a th a say i e l d 叩t o6 5 9 2 - c h l o r o 一5 - ( a m i n o m e t h y i ) p y r i d i n ew a ss y n t h e s i z e dt h r o u g h2s t e p s 2 - c h l o r o 一5 一( a m i n o m e t h y l ) p y r i d i n ei ns o l v e n ta c e t o n i t r i l ew a st r e a t e dw i t ht e t r a m i n et of o r mi n t e r m e d i a t eq u a r t e r n a r ya m m o n i u ms a l t i th y d r o l y z e si nh y d r o c h l o r i ca c i dt of o mt h ef i n a lp r o d u c t e f f e c t so fr e a c t i o nt i m ea n dq u a n t i t yo fr a w m a t e r i a la n da c i dw e r es t u d i e d i nt h eo p t i m u mr e a c t i o nc o n d i t i o n t h ey i e l dw a su pt o8 9 6 w i t ht h ef e e d s t o c ko fb p i c o l i n e ，t h ey i e l do f 2 - c h l o r o 一5 一( a m i n o m e t h y l ) p y r i d i n ew a su pt o5 0 4 4 t h ep r i m a r yi n d u s t r i a lp r o c e s sd e s i g nw a sa l s oc a r r i e do u t ，w h i c hi n c l u d e st h ed e s i g no f t h er e a c t i o n v e s s e l ，t h eh y d r o l y z i n gv e s s e l ，t h er e c t i f y i n gc o l u m na n dt h ep r o c e s sf l o w k e y w o r d s ：2 - c h l o r o - 5 - m e t h y l p y r i d i n e2 - c h l o r o 一5 - c h l o r o m e t h y l p y r i d i n e2 - c h l o r o - 5 - ( a m i n o m e t h y l 、 p y r i d i n es y n t h e s i s i i 东南人学硕士学位论文 东南大学学位论文独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成 果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得东南大学或其它教育机构的学位或证书而使用过 的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并 表示了谢意。 研究生签名：妾日期：坐、，。 东南大学学位论文使用授权声明 东南大学、中国科学技术信息研究所、国家图书馆有权保留本人所送交学位论文的 复印件和电子文档，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。本人电子文档的内 容和纸质论文的内容相一致。除在保密期内的保密论文外，允许论文被查阅和借阅，可 以公布( 包括刊登) 论文的全部或部分内容。论文的公布( 包括刊登) 授权东南大学研 究生院办理。 研究生虢导师姥警! 塑日期：如n 。 i 前言 1 前言 我国是一个农业大国，农药产量仅次于美国，居世界第二位。但是，在我国杀虫剂总产量中， 有机磷杀虫剂占7 0 ，而高毒品种又占其中7 0 。目前国家经贸委和农业部正在制定高毒农药削减 方案，并且确定我国农药中间体的发展方向是：发展国内不能生产的农药中间体；发展高毒农药替 代产品的中间体：发展含杂环的农药中问体；发展含氟的农药中间体；开发手性农药的中间体。以 吡啶及其衍生物为中间体的新一代农药具有高效、低毒、环境相容性好的特点，正在成为开发热点。 1 9 9 0 年以来世界各国以2 氯- 5 一氨甲基吡啶为原料合成杂环杀虫剂的研究十分活跃，发表专利文 献很多，其主要特点是研究在氯代吡啶分子中引入其它活性基团所构成的各种新的烟碱类杀虫剂。 对氯代烟碱类杀虫剂研究中发现，在3 吡啶环上的6 位引入吸电子的氯原子时，有很高的亲和作用 和明显的杀虫活性，即6 氯3 毗啶甲胺基是烟碱类杀虫剂杀虫活性所必须具有的基本结构，因此 2 氯5 氨甲基吡啶合成研究的重要性显得尤为突出。 1 1 选题背景 1 1 12 - 氯5 - 氨甲基吡啶的用途 自从1 9 7 8 年s o l o w a y 等发现杂环硝基亚甲基化台物的杀虫活性以来，以氯代吡啶甲胺及其衍生 物为原料，合成高效杂环化合物杀虫剂引起了人们的重视，并进行了大量的研究和开发。此类化合 物在控制各种害虫方面显示出优良的性能。1 9 9 1 年拜尔( b a y e r ) 日本农药公司推出了第一个商品化 的含吡啶杂环杀虫剂吡虫啉( 1 m i d e l o p r i d ) ，从而开辟了杀虫剂的一个新领域，使现代农药达到了超 高效、低公害的发展新阶段。2 - 氯5 一氨甲基吡啶正是具有开发前途的中间体。 2 - 氯5 氨甲基吡啶为中间体合成的杂环化合物有如下通式： c i r 1 ：h 、c h 3 ，c 2 h 5 等 l 毪：c h 3 、c 2 h 5 、n ( c h 3 ) 2 、s c h 3 、n h c h 3 等 z ：c h - r 3 ( r 3 为n 0 2 、c o c f 3 ) , n r 4 ( r 4 为c n 、 勺， ( 1 ) 吡啶甲胺基硝基乙烯类杀虫剂 日本武田公司于1 9 9 0 年开发的n i t e n p y r a m ( t 1 3 0 4 ) 【1 6 】，合成方法：2 - 氯- 5 氨甲基吡啶在甲苯 溶剂中和乙醛进行加成反应，生成中间产物烯胺，其在甲苯溶液中与硼氢化钠于2 4 反应3 h ，得 中间产物两步收率8 4 。该中间产物在甲腈溶剂中，以k 2 c 0 3 做h c l 吸收剂，加入1 1 1 三氯- 2 - 硝 基乙烷和甲胺，1 8 2 0 反应l h ，t 1 3 0 4 收率6 2 7 。 c h 2 “h 2 吼c h o - - - - - p h m o c i c 心洲奠! 丝兰：坠监 k 2 c o = 。刚 日本武田公司还推出( 氯代吡啶甲胺基) 二甲胺基硝基乙烯化合物，合成方法：2 氯5 氨甲 基吡啶和n ，n 一二甲基一1 一甲硫基- 2 - 硝基乙烯胺在乙醇溶液中加热回流，可得产物。 东南大学硕士学位论文 c h 2 ：p 竺c 旷憾h i n ( c h n c - - c h n o z 也 + ( c h 3 ) 2 i ：0 y e l 本曹达公司介绍了( 氯代吡啶甲胺基) 乙基硝基乙烯化合物，合成方法：2 - 氯- 5 - 氨甲基吡啶 和1 硝基2 丁酮在对甲苯磺酸催化下，在甲苯溶剂中回流反应，可得产物。 c i c h 2 n h 2 + ：。：一o13舀-soah c q 叶试i i i c h a c h c c hn o r 订“k 。v k n 5 + 222hr i 尽j 8 壳牌公司在专利中发表了( 氯代吡啶甲胺基) 甲硫基硝基乙烯化合物，具有较好的杀虫效果。 合成方法：2 - 氯- 5 氨甲基吡啶和l ，1 一双( 甲硫基) - 2 一硝基乙烯在乙醇溶液中回流反应3 h ，可得产 物。 c 耵洲一心+ ( c h a s ) 2 c = c h n 0 2 lc q 洲2 。y ： ( 2 ) 吡啶甲基氰基乙脒杀虫剂 吡虫清( a c c t a n i p r i d ) 是日本曹达公司1 9 9 6 年投放市场的一种新型氯代烟碱类杀虫剂，合成方 法：2 氯5 氨甲基吡啶和n 一氰基乙酰亚胺酸甲酯在水溶液中，室温下反应4 5 m i n ，得n 一氰基- n - ( 2 一 氯一5 吡啶甲基) 乙脒，收率9 4 1 。该物在氯仿和苄基三乙基氯化铵催化剂组成混合液中，加入硫 酸二甲酯和5 0 n a o h 水溶液，在1 5 ( 2 下反应3 h 得产物。a c e t a n i p r i d 收率8 8 4 。 c ，u 叫h 幸c 旷h 甲( c h 3 ) 2 s 0 4 c 圹h a ( 3 ) 含氟毗啶杂环杀虫剂 1 9 9 1 年壳牌公司推出含氟杂环杀虫剂氯代吡啶甲胺基丁烯酮，合成方法：2 - 氯- 5 - 氨甲基吡啶和 l 。1 ，1 三氟2 丙酮在二硫化碳和碘甲烷中缩合得到中间产物，再与二甲胺缩合得产物。 c 。耵呲毗专等c 。q 啦x i 一( c h 3 ) 2 n h c q 叶莨i ： ( 4 ) 吡啶甲胺基噻唑基乙脒类杀虫剂 日本曹达公司在氯化烟碱分子中引入噻唑基团，使其杀虫谱扩大，杀虫活性提高。合成方法： 2 氯5 一氨甲基吡啶和噻二唑衍生物在乙醇中回流2 h 得产物。 2 1 前言 c 耵洲一心+ ( 江s x 洲o l 帕，一e t o h c 旷场 ( 5 ) 吡啶杂环基毗咯类杀虫剂 1 9 9 5 年汽巴- 嘉基公司在吡咯环2 位用氯代吡啶环取代，使其明显增加杀虫效果。合成方法： 2 氯5 氨甲基吡啶和三氟醋酐在三乙胺和四氢呋喃混合液中反应得中间产物( 1 ) ，该物再与2 氯2 一丙烯腈在五氯化磷、二甲基甲酰胺、三乙胺组成的溶液中闭换环得中间产物( 2 ) ，该物再与b r 2 在醋酸和醋酸钠组成的溶液中溴化反应得产物。 c 耵吼n a n a a c a c o h ch2nhcocf杀3 i c f 。礴t ，l - ， c h 。= c c n 尹、入 li il y1 p c k ，( e t ) 3 ”，t h f p l i 芦 h 。 蒜r c i 少h 烟叶含有烟碱、降烟碱、毒藜碱等生物碱，因其具有很高的杀虫活性而引起人们注意。烟碱对 乙酰胆碱受体的亲和力和杀虫活性问有很大的相关作用。对于广泛存在于昆虫中枢神经系统的烟碱 性乙酰胆碱受体的亲和力作为活性指标，而对乙酰胆碱酯酶的抑制作为杀虫活性指标。研究表明， 杀虫活性高的烟碱分子内部必须具有3 吡啶甲胺基，也就是这个化合物的分子组成及电子性能与乙 酰胆碱十分相似。烟碱类杀虫剂以游离碱的形式到达作用点，且离子化十分有利于乙酰胆碱受体作 用，即通过与昆虫神经肽后膜的乙酰胆碱作用而使害虫致死。此类化合物有内吸作用，对黑尾叶蝉， 稻褐飞虱类、蚜虫类、粉虱类半翅耳害虫、稻根象等甲虫目害虫均具卓效。可广泛应用于植物上刺 吸式及咀嚼式口器害虫的防治。除具有直接杀虫效果外，还发现可影响害虫摄食、交尾、产卵、飞 翔、行动等及引起发育不良和产卵减少等生理作用。它克服了传统杀虫剂通过对神经系统作为靶标 对大多数动物和人类有毒害作用的严重不足。因此对有益的肉食昆虫、哺乳动物的受体作用较强， 毒性较低，对环境和作物十分安全，且能彼微生物分解，这为开发高效杀虫剂农药开刨了新途径。 1 1 2 原料3 - 甲基吡啶的用途及市场状况 烷基吡啶是重要的有机中间体，主要有吡啶、2 一甲基吡啶、3 甲基吡啶、4 甲基毗啶及其它们的 衍生物，是生产高附加值精细化工产品的重要有机原科，广泛应用于医药、农药、染料、香料、饲 料添加剂、食品添加剂、橡胶助剂及合成材料等领域，用途广泛，深加工前景广阔。作为基础原料 的吡啶，2 0 0 0 年以前中国没有合成法吡啶生产，吡啶生产仍采用传统分离煤焦油法，生产能力小， 仅2 0 0 吨年，杂质多，严重制约了下游产品的开发与生产。2 0 0 0 年比利时r e i l l y 公司与南通醋酸化 工厂合作建立了1 1 万吨，年的吡啶系列产品生产装置，填补了国内合成法吡啶生产空白，改变了中 国吡啶系列产品一直依赖进口的局面，为中国大力开发烷基比啶提供了可靠的原料保证，因此近年 3 东南大学硕士学位论文 来中国烷基吡啶生产与开发方兴未艾。 3 一甲基吡啶主要应用于农药、医药、饲料添加剂、香料等领域。近年来，国内吡啶类农药发展 迅速，对3 - 甲基吡啶需求前景十分看好。目前，国内3 甲基毗啶主要生产装置有两套：一套是2 0 0 0 年由美国瑞利公司与南通醋酸化工厂合作建设的1 1 万吨年毗啶系列产品生产装置，其中3 甲基吡 啶产能3 0 0 0 吨，年；另一套是南京红太阳集团的8 0 0 0 吨，年吡啶及下游系列产品生产装置，其中3 甲基吡啶产能为1 0 0 0 2 0 0 0 吨年。此外，国内也有一些小规模装置，产量很低。产品质量也不佳。 目前，南京红太阳集团正在准备建设3 万吨绰n 比啶及下游农药项目，产品生要包括吡啶、3 一甲基吡 啶等5 个品种。南通瑞利公司的3 甲基吡啶主要用于出口，很少在国内销售；而南京红太阳集团的 3 一甲基吡啶装置主要为下游农药及中间体装置配套，商品茸较少。目前，国内3 甲基吡啶年消费量 为4 0 0 0 - , - 4 5 0 0 吨，其中烟酸馏酰胺领域年消费2 0 0 0 - - 2 5 0 0 吨，农药领域年消费1 5 0 0 吨。 3 一甲基毗啶在农药行业中可以合成数十种重要的新型农药，如全球除草剂主导品种吡氟禾草 灵、全球高效新型杀虫剂吡虫啉等，目前三甲基吡啶下游农药产品已形成系列，如系列含吡啶拟除 虫菊酯、含吡啶二芳醚类除草剂、含吡啶磺酰脲类除草剂、含吡啶苯甲酰脲类杀虫剂、含吡啶的烟 碱硝基烯类杀虫剂等新型农药。在医药行业中3 甲基吡啶用于合成烟酸、烟酰胺、维生素b 、尼 可拉明和强心药等。饲料行业，其中烟酸和烟酰胺除用于医药方面外，还大量用于饲料工业。据有 关资料介绍2 0 0 0 年中国仅饲料一项就需要烟酸2 0 0 0 吨以上，而且国内烟酸出口前景较好。3 甲基 吡啶还可以合成多种系列化的衍生产品，这些产品多为高附加值、专用型的精细化工中间体。 ( 1 ) 生产烟酸和烟酰胺 生产烟酸和烟酰胺是3 甲基比啶的主要用途。烟酸和烟酰胺在医学上具有重要作用，均为临床 常用的药品。此外，烟酸和烟酰胺还是良好的营养强化剂，可作为食品添加剂。目前全世界烟酸和 烟酰胺总产量的2 0 左右用于医药和食品领域，每年用茸达5 0 0 0 吨。我国近年来医药及食品方面应 用烟酸和烟酰胺的量较为稳定，年需求量在3 0 0 4 0 0 吨之间。 目前，全球烟酸和烟酰胺主要生产国为瑞士、比利时、美国、日本及中国等。生产企业有几十 家，年产能达4 2 0 0 0 吨，年产量达3 0 0 0 0 吨。规模和产量较大的企业为瑞士朗莎、比利时d e g u s s a 、 美国雷利、日本y u y i g o s e i 公司以及美国内贝塔等。其中瑞士朗莎几十年来一直是世界最大的烟酸和 烟酰胺生产企业。我国自行生产的3 甲基吡啶大量投放市场后，烟酸和烟酰胺的生产形势发生了根 本的变化。 2 0 世纪9 0 年代中期以前，全国每年烟酸和烟酰胺的产量仅为2 0 0 3 0 0 吨，不能满足国内市场 的需求，每年都要从国外进口。造成这一状况的主要原因是生产烟酸的重要原料3 甲基吡啶在国内 的产量一直很小，需从国外进口，使生产成本偏高，限制了我国烟酸和烟酰胺的生产。 近几年，我国一些企业开始大量生产吡啶类产品。如江苏南通醋酸总厂1 9 9 8 年和美国一公司合 资兴建年产l 万吨各类吡啶的生产线。当我国自行生产的3 甲基毗啶大量投放市场后，我国烟酸和 烟酰胺的生产形势也开始发生根本的变化。据统计，自1 9 9 8 年以来，全国有近1 0 家企业投资上马 烟酸和烟酰胺生产线。 t l2 0 世纪末以来，我国烟酸和烟酰胺新建生产线陆续开工使产量有了较大增长。由于市场需 求等原因，烟酸的产鼋增幅不大，基本保持平稳，而烟酰胺的产量则增长强劲，呈跳跃式发展。1 9 9 8 年，我国烟酸和烟酰胺总产量为5 4 8 吨，其中烟酸产量为1 3 9 2 吨，占2 5 4 ，烟酰胺产量为4 0 8 9 吨，占7 4 6 ；1 9 9 9 年总产量猛增至2 2 7 5 吨，比上年增长了4 倍多，其中烟酰胺产量为1 9 8 7 3 吨， 占总量的9 8 12 0 0 0 年总产量达4 0 5 5 吨，烟酰胺产量为3 8 5 2 吨，占总晕的9 5 ；2 0 0 1 年总产量为 4 7 1 9 吨，烟酰胺产量为4 6 2 4 吨，占总量的9 s ；2 0 0 2 年总产量为4 9 1 9 吨，烟酰胺产量4 8 7 0 吨， 占总量的9 9 ；2 0 0 3 年总产量达5 2 0 0 吨，烟酰胺产量5 1 5 0 吨，占总量的9 9 。现在我国烟酸和烟 酰胺产量在维生索产品中已排在前4 位。 4 l 前言 预计2 0 0 5 年国内3 甲基吡啶在烟酸方面用量将达5 5 0 0 吨。随着第三世界国家食品结构的改变 和医药、饲料工业的发展，市场对烟酸和烟酰胺的需求量逐年增高。2 0 0 0 年前，我l 蓍饲料工业用的 烟酸和烟酰胺主要依赖进口，随着我国饲料工业的迅速发展，全国饲料产量2 0 0 1 年达到8 0 0 0 多万 吨，其中烟酸加入晕按百万分之1 8 - 2 0 计算，需烟酸1 4 4 0 1 6 0 0 吨年，需要3 - 甲基吡啶约2 0 0 0 吨 ，年，同时我国2 0 0 0 年和2 0 0 1 年饲料产量年均增长都超过了s ，也就是说，3 甲基吡啶将保持同 样速率快速增长，照此速率到2 0 0 5 年3 一甲基吡啶在饲料方面的用量将接近3 0 0 0 吨，年。另外，参考 国外的消费比例。到2 0 0 5 年我国医药和食品等行业对烟酸和烟酰胺的需求将在2 5 0 0 吨侔左右。因 此，到2 0 0 5 年3 甲基吡啶的国内需求将达5 5 0 0 吨，年。 另外，烟酸和烟酰胺的国外市场比较广阔，如果技术上能有所突破，出口前景较好。国外烟酸 和烟酰胺主产国有瑞士、美国、比利时、日本、西班牙、法国等，年总生产能力约为2 2 万吨，年总 产量约1 5 万吨，其中4 0 v 5 0 用于饲料添加剂，2 5 3 0 用于医药及其它行业；美国消费量最大， 年消费量为9 0 吨绰左右，其中8 0 用于饲料添加剂。2 0 用于医药和食品添加荆；西欧消费量 7 0 0 0 吨，年左右，8 0 以上用于饲料添加剂：日本消费量不大，主要供应出口。瑞士朗泽公司1 9 9 8 年在广州合资建成了l 套3 4 0 0 吨侔烟酸装置，产品全部出口。 ( 2 ) 合成农药 近年来，含吡啶类化合物在农药方面的开发应用十分活跃，主要是由于用吡啶代替苯环而得到 的新化合物具有更高的生物活性、更低毒性、更高内吸性和选择性。以3 甲基吡啶为原料，经氯化 后可生成2 - 氯5 甲基吡啶，是合成毗虫麟和吡虫清所必需的中问体；以3 一甲基吡啶为原辩可合成2 氯一5 三氟甲基吡啶，是合成稳杀得和精稳杀得的中间体；3 甲基毗啶经氯化、氟化、羟基化后可生 成2 羟基- 3 氯- 5 三氟甲基吡啶，为合成盖草能的中间体；吡啶氯化后生成三氯吡啶醇钠，为合成毒 死蜱的必需中间体；吡啶与氯甲烷生成的n 甲基吡啶盐酸盐是合成百草枯所必需的中间体。上述农 药品种有不少是我国今后重点发展的农药，其市场前景比较好。此外，3 甲基毗啶还可以合成其他 农药，如：吡氯氟禾灵，吡氟草胺、羟戊禾灵、烟嘧黄隆，啶嘧黄隆等除草剂；杀虫剂定虫隆等； 杀菌荆啶斑肟、氟啶胺等；杀鼠剂灭鼠安、灭鼠啶、灭鼠优等。目前已商品化的重要品种有吡氟采 草灵( 美国、日本等发达国家除草剂的主导品种之一) 和1 9 8 9 年德国拜耳公司推出的毗虫啉( 高效 新型杀虫剂的代表品种，具有很好的大田药效) 。 农药方面消耗的3 甲基吡啶虽然缺少相关的统计数据，但估计其用量非常可观。根据查得的资 料显示，国内仅吡虫啉方面3 甲基吡啶年用茸近1 0 0 0 吨，年，并且目前吡虫啉的生产势头和市场需 求都在增眭。 ( 3 ) 其他 3 甲基吡啶在香料、染料、日化等方面有一定应用，比较而言，其用量相对较小，对3 甲基吡 啶的市场供需状况影响不大。 3 甲基吡啶可以合成高附加值、专用型的精细化工中间体产品，还可用于溶荆、酒精变性剂、 染料中间体、树脂中间体、橡胶硫化促进剂、防水剂、胶片感光剂的添加物等。在香料方面，吡啶 类香料的合成在国内几乎是空白，还有待开发。从国内市场需求看，3 甲基吡啶消费热点正在开始 转移，原来的主要消费领域烟酸 姻酰胺对其需求量正在萎缩，取而代之的将是蓬勃发展的吡啶类农 药。 1 1 33 甲基吡啶氯代衍生物的用途 国内有许多研究所和厂家对3 甲基吡啶的氯化进行了研究。如李祖光1 3 等以n - 氧- 3 一甲基毗啶为 原料，经过氯化合成2 氯5 一甲基吡啶 石家庄化工厂p l 以3 - 甲基吡啶为原料，进行氯氟化反应，合 5 东南大学硕士学位论文 成了2 氯- 5 三氟甲基吡啶；天津大学即j 以3 甲基吡啶和氯气在液升式环流床中合成2 氯5 氯甲基 吡啶等等。归纳起来，他们都是先合成出2 一氯- 5 甲基吡啶或2 - 氯一5 氯甲基吡啶，再进一步合成出其 他氯化物、氟化物及胺化物。 以3 甲基毗啶氯化物为中间体可以合成多种除草剂、杀虫剂、杀菌荆。2 一氯5 一氯甲基吡啶是合 成杀虫剂毗虫啉、t 1 3 0 4 、吡虫清和新型杀虫剂烯啶虫胺、噻虫啉的中间体；2 一氯5 - 三氟甲基吡啶 是合成除草剂稳杀得和精稳杀的中间体，还能合成除草剂羟戊禾灵；2 一氯3 一三氟甲基吡啶可合成除 草剂啶嘧黄隆；2 ，3 二氯5 三氟甲基吡啶是除草吡氟氯禾灵，杀虫剂定虫隆，杀菌剂氟啶胺的中间 体；3 甲基吡啶氯化物2 氯烟酸还可以合成除草剂烟嘧黄隆，吡氟草胺等。 ( 1 ) 2 - 氯一5 氯甲基毗啶为原料合成农药 1 ) 毗虫啉 吡虫啉( i m i d a c l o p r i d ) 由日本特殊农药制造公司和b a y e r a g 开发的，属硝基亚基类内吸杀虫剂。 其具有优良的内吸性，可早期持续防治农作物害虫，效果优于噻嗪酮、醚菊酯、抗蚜威和杀螟丹等。 吡虫啉以其高效、低毒、广谱、内吸以及长效和独特的杀虫机制受到国内外农药研究生产部门的极 大关注，是目前市场上竞争异常激烈的农药新品种。该药合成方法：“” a 肜一一a 肜盱n 吐 厂 2 1t i - 3 0 4 t i - - 3 0 4 ( n i t e n p y r a m ) 正是由日本武田制药公司开发这种杀虫剂。其对各种蚜虫、粉虱、水稻 叶蝉显示了卓越性能，对传统杀虫剂具有抗药性的害虫也有活性，残留时间长，对各种作物均无药 害蚓合成方法如下： c h 2 c i c 。廊洲一竺a 钞州一篇0 2 药性的害虫有特效。合成方法： 1 1 3 a 肜a 肜叶! 群n 4 ) 烯啶虫胺 新烟碱类化合物代表了一类新型的、有独特化学及生物性质的化学杀虫剂。烯啶虫胺( n i t e n p y r a m ) 对害虫具有神经阻断作用，具有高效、低毒、内吸和无交互抗性四大优点。该杀虫剂的合成有以下 两条路线，合成方法： 6 i 前言 a 旷n p a 胪n 霄 5 ) 噻虫啉 噻虫啉( t h i l o p r i d ) 是一种新的对刺吸1 3 器害虫有高效的广谱杀虫剂。与吡虫啉一样，噻虫 啉也作用于烟酸乙酰胆碱受体。它与常规杀虫剂如拟除虫菊酯类、有机磷类和氨基甲酸酯类没有交 互抗性，因而可用于抗性治理。噻虫啉具有内吸性并有急性接触毒性及胃毒作用。合成方法；玎3 c 一口叽眦邺峪h + n c 9 6 n - - c n ( 2 ) 2 - 氯- 5 三氟甲基吡啶为原料合成农药 1 ) 毗氟禾草灵 毗氟禾草灵，又名稳杀得( f l u a z i f o p - b u t y l ) ，是由日本石原公司开发的防除禾本科杂草的高效除 草剂，用于旱地作物以防除芽后双子叶作物田中的狭叶杂草。“ 将吡氟禾草灵的o c 。h 9 基团中的碳原子改性为r 型手性碳原子得吡氟禾草灵得换代产品精稳 杀，其除草效率大大提高。“1 精稳杀得防除杂草有特效，属苗后选择性茎叶处理除草剂。其主要特 点为：选择性强、杀草谱广，除草效果好，施药时间宽效果稳定，毒性低、使用方法简便。“ 吡氟禾草灵合成方法如下：“4 3 c 肜c l 叩q 。一9 。h 叩电。一d 意p 吼 羟戊禾灵 羟戊禾灵是美国s t a u f f e r 公司1 9 8 3 年开发的芽后除草剂，防除大豆田中一年生杂草，且可与盖 草能、稀禾定等混用。合成方法： c 5 3 c 。氏一 叩电o - d 连p o o c h 。 ( 3 ) 2 - 氯- 3 三氟甲基毗啶为原料合成农药 1 1 啶嘧黄隆 啶嘧黄隆( f l a z a s u l f u r o n ) 是日本石原产业公司开发的用于草坪的磺酰脲类除草荆，可有效地防 除大多数草坪杂草，对难治的短叶水蜈蚣和香附子防效也很好。合成方法如下：“7 1 7 静叭 。 东南大学硕士学位论文 巳一。：一瘩品州0 弋o m m ： ( 4 ) 2 , 3 一二氧5 - 三氟甲基为原料合成农药 1 1 吡氟氯禾灵 吡氟氯禾灵又名盖草能( h a l o x y f o p m e t h y l ) ，主要用于阔叶作物，除去一年生和多年生禾本科杂草， 对阔叶杂草和莎草科杂草无效。该药对人畜安全，选择性强，具有价格优势，能与其它许多除草剂 复配。合成方法：“ aa仙 叩a 一叩弋茹刚 2 1 定虫隆 日本石原产业公司开发的几丁质合成抑制剂定虫隆( c h l o r f l u a z u r o n ) ，对多种鳞翅目害虫以及直 翅目、鞘翅目、膜翅目、双翅目等害虫有高效，半衰期长。合成方法如下： 9 c 呦二心“中c r 串止h 中c r 目 c n c o 3 1 氟啶胺 氟啶胺( f l u a z i n a m ) 是日本石原公司开发的保护性杀菌剂，对交链孢属、葡萄孢属、疫霉属、 单轴霉属、核盘菌属和黑星菌属非常有效，对灰霉病也有很好的防治效果。该药有较k 的药效，并 有一定的杀螨作用。合成方法如下： 礴c l n 0 2 + c 一诺 ( 5 ) 2 - 氯烟酸为原料合成农药 1 ) 烟嘧黄隆 烟嘧磺隆( n i c o s u l f u r o n ) 是日本石原产业公司开发的磺酰脲类玉米田除草剂，是侧链氨基酸合成 抑制剂。合成方法：例 盯l 洲h l 蒜h 弋 8 1 前言 2 ) 吡氟草胺 吡氟草胺( d i f l u f e n i c a n ) 是1 9 8 2 年m a y - - b a y k e r 公司开发的广谱选择性除草剂。该除草剂由 2 一氯烟酸合成。适量的毗氟草胺可成功地防除阔叶杂草和禾本科杂草。其合成方法： c f 3 n h 杏f 畔f c f 3 ( 6 ) 国内外现状及发展趋势 以毗啶及其衍生物为中问体的新一代农药具有高效、低毒、环境相容性好的特点。正在成为开 发热点。吡啶氯代衍生物制成的烟碱类杀虫剂具有触杀、胃毒、和内吸活性。吡虫啉是这类杀虫剂 的第一个品种，1 9 9 1 年由b a y e r 公司推向市场，并取得巨大成功。随后，武田公司的t i 3 0 4 ，及曹 达公司的啶虫脒于1 9 9 5 和1 9 9 6 年推向市场。其中吡虫啉和啶虫脒已在国内开发成功并批量生产， 目前将进入市场的杀虫剂有噻虫啉等。 目前国内毗虫啉及其制荆产品已有70 余家登记，总生产能力已过500 吨年，究其原因主 要是吡虫啉市场前景看好并具有开拓市场的潜在能量。从长远看，随着技术的进展，质量的提高， 价格的降低，剂型多品种大量的上市，吡虫啉将以其高效、低毒、广谱的特点逐渐取代其它农药成 为杀灭蚜虫、飞虱等害虫的主要用药，市场容量会迅速扩大。 随着2 氯5 三氯甲基吡啶的生产工艺改进和技术进步，农药中间体质量有了大幅度的提高，这 对啶虫脒的合成也起到重要的作用。无论是从产品的品质和反应的收率上来看，啶虫脒的合成水平 都上了一个较大的台阶。但随着第二代新烟碱类农药噻虫唼( t h i a m e t h o x a m ) 等的开发成功，啶虫 脒将面临前后夹击的不利境地，国内厂家应该通过新剂型和应用技术开发来拓展啶虫脒的应用范围。 毗氟禾草灵、吡氟氯禾灵等属二苯醚类除草剂；烟嘧黄隆、啶嘧黄隆属磺酰脲类除草剂，磺酰 脲类除草剂的开发是化学农药最活跃的领域之一，是除草剂进入超高效时代的标志。这两类除草剂 近期均有新开发产品。 氟啶胺属吡啶类杀菌剂，具有杂环结构，又有氟原子来增强活性，杀菌谱广。未来开发作用机 理独特、广谱高效的这类杀菌剂将成为开发热点。 1 2文献综述 1 2 1 2 - 氯5 氮甲基吡啶合成方法 ( 1 ) 羟甲基吡啶法 由原料2 - 氯- 5 羟甲基吡啶在稀碱和相转移催化剂存在下，与对甲荤磺酰氯进行e h o 髓e n - b a n m a n n 反应，脱去氯化氢缩合生成磺酸甲酯，再与六亚甲基四胺反应生成季胺盐，再用稀酸水解得产物。 总收率8 2 9 东南大学硕士学位论文 弭1 n a o ”h 2 0 i = t 3 n c h 2 p h c i c i 卜c 朴妒c i c h 2 n h 2 盯洲鸲箸弋 。h u c ：c 黑c 竺c u c n 毗h z r ，a n e 吒y c 。- , u 叽n h 2 ( 3 ) 氯甲基吡啶法 2 - 氯5 氨甲基吡啶由2 氯5 氯甲基吡啶与不同的原料胺进行烷基化反应，然后水解制得。文献 i 卅报道主要有以下三种制法： 1 ) 由反应活性很强的吡啶卤烷与甲酰胺作用生成吡啶烷基甲酰胺，再在碱的存在下水解得产 物。收率6 7 。 c u 一： k 2 c 0 3 蕊 f c l 一詈c 。仃咣 c 2 卜5 c mc i 、 2 ) 苯甲醛与亲核试剂氨发生加成反应，再与2 氯5 氯甲基吡啶缩合形成稳定的缩合产物甲亚 胺，再在稀酸中水解得产物和苯甲醛。总收率7 0 。 l o c 足v 叽 + 1 “i j 一心 临 r h c l 前言 c 8 1 q - c 8 加料方式 反应时间 原料配比对产品2 氯5 甲基吡啶收率有着重要的影响，主要原因可能是：原料比1 ：1 时，3 甲 基吡啶n 氧化物反应不完全；原料比1 ：2 时苯甲酰氯过量太多，生成副产物2 一氯一3 一甲基吡啶。从实 验结果还可看出氯化剂苯甲酰氯的滴入速度对收率也有很大影响。反应时间是影响产物收率的又一 2 3 东南大学硕士学位论文 重要因素，反应时间越长，反应进行得越完全，收率也越高。从图2 1 可知，较佳工艺条件为：原 料配比n ( 苯甲酰氯) ：n ( 3 甲基吡啶n 一氧化物) = l ：1 5 ；苯甲酰氯滴加速度5 0 滴，分；反应时间5 小时。即a 2 8 3 c 3 ( 3 ) 验证实验 对以上正交实验结果进行分析，确定了最佳工艺条件为：投料比l ：i 5 ，苯甲酰氯滴加速度5 0 滴，分，反应时间5 h 。并进行了二批次的验证实验，结果见下表： 表2 52 一氯孓甲基毗啶的制备验证实验结果 两次验证实验的平均收率为8 4 1 ( 以3 甲基比啶一n 氧化物计) ，与正交实验的最高收率8 5 4 很接近，而且收率稳定，重现效果好。总之，2 氯5 甲基吡啶的合成反应非常稳定，工艺优化后能 获得较高的收率。 2 4 3 产物结构表征 ( 1 ) 红外图谱表征 茎忖一 图2 22 一氯- 5 一甲基吡啶的红外谱图 图2 2 红外谱中，1 5 8 7 1 5 c m 、1 5 6 7 8 6 t i n 。1 是吡啶环c = c 键的伸缩震动、1 3 6 9 2 3c m 1 是吡啶 环上甲基h 3 的对称变形震动、1 4 6 1 8 0c m - 是毗啶环上甲基- c h 3 的反对称变形震动，3 0 4 8 9 4c m 4 是吡啶环上c h 键的伸缩震动、7 2 8 9 7c n l 1 是吡啶环上c - c i 键伸缩震动。 ( 2 ) 核磁共振光谱分析 22 - 氯5 - 甲基吡啶的合成研究 -1 1 0 阜譬l t 、v | i j_- 图2 32 - 氯- 5 一甲基吡啶的h n l v i r 谱图 h n m r 谱图( c d c l 3 ，5 0 0 m h z ，p p m ) 62 3 0 6 7 1 8 7 2 0 67 4 3 0 5 8 58 1 9 ( 3 ) 高效液相纯度分析 测试条件： 样品纯度： ( s 3 h ，c - c 1 1 3 ) ( d i h ，一h b ) ( d d ，1 h ，一h c ) ( d ，1 h ， 一h a ) c d e f a ll l l r e p o r t ，hm r e a m * r m k 目“m m lr 嘲 e l 1 3 3 1 1 日5 11 4 ，盯t 40 7 50 7 5e ，v日2 4 1 f f 2 1 7 3 “蔫4 口科引4 1 7舯8 e 9 0v i i 1 e 1 2 1 4 a 4 6 7 57 41 9 垃12 01 曲w 1 8 1 1 7 7 删7 0 9 21 5 9 2 9 ，胛o 辨 o j 4 、旧1 0 5 呻9 3 8 5 皓4 4 斟1 3o 02 f 3b 日0 7 嘲 7 8 5 啪，_ 51 o - t 舯舯 图2 42 - 氯- 5 一甲基吡啶的h p l c 色谱图 p e r k i n e l m e rs e r i e s2 0 0u v ，v i s 粒度：5 碳十八分离柱由4 6 x1 5 0 m m 流动相：甲醇：水= 8 8 ：1 2 流速：l m l m i n 波长 ：2 5 4 n m 9 6 9 2 5 叠霪糍。一；， 东南大学硕士学位论文 2 5 小结 以3 - 甲基吡啶为原料通过两步法合成2 f 氯一5 一甲基吡啶。第一步3 甲基毗啶- n 氧化物的制备， 用双氧水( 3 0 ) 作为氧化剂，原料比为3 甲基吡啶：3 0 0 , $ 双氧水( 摩尔比) = 1 5 ：1 ，在8 0 保温 反应9 h ，经过水蒸气蒸馏、碱洗、氯仿萃取、旋转蒸发，得到3 甲基吡啶- n 氧化物。第二步2 氯 5 甲基吡啶的制备。用苯甲酰氯为氯化剂，控制搅拌速度，原料配比为苯甲酰氯：3 甲基吡啶- n 氧化物( 摩尔比) = l ：1 5 ，以5 0 海纷滴加苯甲酰氯。在溶剂二氧甲烷回流条件下反应5 h ，经过过滤、 浓缩、水蒸气蒸馏，二氯甲烷萃取，旋转蒸发，得到粗产品2 氯5 甲基吡啶。 2 一氯5 一甲基吡啶的提纯采用氯化铜络合法。粗2 一氯5 甲基毗啶先络合，再水解、萃取、旋转蒸 发、分离提纯得高纯度2 一氯5 甲基吡啶。产品经h p l c 分析测得纯度达到9 6 9 ，收率为8 5 4 3 。 通过i r 和h