（应用化学专业论文）几种柠檬醛和樟脑肟醚类化合物的合成及其生物活性研究.pdf

摘要 为了寻求具有较高生物活性、环保绿色的新化合物，本论文利 用天然活性物质模型和亚结构连接法设计并合成了柠檬醛和樟脑两 类1 4 个未见报道的单萜肟醚类化合物见下图。第一步：将柠檬醛和 樟脑改造成它们的含氮结构的肟：第二步：肟再和卤代烃反应形成 肟醚。 r 为 c h 早影心 i i ab c o c h 3 c h 2c h 3 c h _ o 1 乒h 2 、一c h 2 d ef g 并通过i r 、1 hn m r 、m s 等对所合成的化合物进行了结构确认 和表征。 对合成目标化合物的合成条件进行了探索。在实验过程中发现 极性非质子性溶剂( d m s o ) 有利于反应速率的提高，但沸点太高，后 处理困难；用甲苯为溶剂，加入相转移催化剂，效果比较理想，是 合成肟醚一种比较理想的方法。根据不同的反应物，反应温度从室 温到6 5 不等，产率从6 8 ，7 8 2 3 不等。根据不同的产物，柱层 析的洗脱剂v ( 石油醚) ：v ( 乙酸乙酯) 从l o ：1 到3 0 ：1 不等。 对合成的化合物进行了小麦赤霉病菌、辣椒疫霉病菌、水稻稻 瘟病菌和黄瓜灰霉病菌等菌杀菌活性普筛；对粘虫、蚜虫、红蜘蛛 和叶蝉进行了杀虫活性的普筛。生测结果表明：ia 化合物对粘虫有 b 级活性，致死率为7 5 ，o 。 关键词：柠檬醛樟脑肟醚合成生物活性 a b s t r a c t i no r d e r t oe x p l o r en o v e ld e r i v a l i v e sw j l mh a v e “g h e r b i 0 1 0 9 i c a l a c t i v i t ya 1 1 d 伊e e nc o n c 印t s i ne n 、，i r o n m e n t a l p r o t e c t i o n ， w ed e s i g n e d a n ds y m l l e s i z e dt w os e r i e so f14n e wc o m p o u n d sa c c o r d i n gt om e p r i n c i p l eo f m o d e ln a t u r a la c t i v em a t e r i a la n dl i n k i n gi n f e r i o rs t r u c t u r e f i r s t l y ， w es y n t h e s i z e d 山e i ro x i m e so fc i t r a la n dc a m p h o r s e c o n d l y ， t 1 1 eo 妇1 n e sr e a c tw i t hh a l o g e n o a l k a n et op r o d u c eo x i m ee t l l e r s 。t h e s t m c t l l r eo ft h et a r g e tc o m p m 【n d sh a v eb e e nc o n f i m l e db y i r ，m s ，1 h n m i le t c 1 dl h e i rs t n l c t u r ea r ea sf o l l o w s ： r 为 a c h = n o r 。旷6 b c 咛：c h c 吐一c h 3 c h 2 c h 3 c h 2 c h 乒h 2 de i i i f c o z 2 l c h 2 g 犬v d u r i n gt h ec o u r s e so f t h es y n t h e s i so f t a r g e tc o m p o u n d s ， w ef o u n d t 1 1 a tt 1 1 e p o l o ra p r o t i cs o l v e n t s m s o ) a r ep a n i c u l a d y e f f e c t i v ei n e 1 1 1 1 a n c i n gt h er e a c t i o nr a t e ， b mh a v ed i s a d v a j l t a g e si nt e r m so f p r o d u c t w o r k u pa n dp 1 1 r i f i c a t i o n w ea l s of o u i l dt 1 1 a tw h e nm es o l v e n t ss w ha s t o l u e n ea n dp h a s e 缸a n s f e rc a t a l y s t sa r e u s e di nm es y n 1 e s i so ft a r g e t c o m p o u n d s ，g o o dr e s u l t sc a i lb eo b t a i n e d r e a c t i v et e m p e r a t l l r ef a n g e s 疗o mt h er o o mt e m p e r a t u r et o6 5 a n dp r o d l l c t i 啊t yr a n g e s6 8 7 t o 8 2 3 a c c o r d i n g t od 硼研e n tr c a c t i o nm a t e r i a l c l l r o m a t o g r a p h yo ns n i c a g e lw i l hp e t m l e u me t l l e ra i l de t l l y l a c e t a t ea se l u e mw h i c hr a n g e s 靠d m 1 0 ：1 ( v ：v ) t o3 0 ：1 ( v ：v ) d 肋r d e do x i m e e t l l e r t h ep r e l i m i n a 呵f u n g i c i d a la 1 1 di n s e c t i c i d a la c t i v i t i e so fp a nt a r g e t c o m p o u n d sw e r ed e t e r m i n e d o nf 乒a m i n e a r u m ，p h y t o p l l t h o r a c a p s i c i ， m a g a n p o r t h eg r i s e a ，b o t r y t i sc i n e r e a ，e t ca n d l e u c a n i as e p a r a t a ，a p h i d ， k o c k ，k a l r e n b a e h ，r h er e s u l t si n m c a t e dm a tc o n l p o l i n d iae x h i b i t e d r a m e rh i g ha c t i v i t y ( bg r a d e ) t ol 吼l c a l l i as e p a r a t aa n d7 5 o m o n a l i t y a 譬a i n s ti t k e y w o r d s ：c i t r a l ，c a m p h o r ，o 捌m ee t h e r ，s y n t h e s i s ，b i o a c t i 、，i t y 第一章文献综述 1 1 引言 2 l _ l 圭 纪人类面临人口与粮食的严峻挑战。在耕地有限并且土壤 砂化盐渍化日益严重的情况下，世界农业面临每年增加7 0 0 0 万人口 的巨大压力，而联合国粮农组织( f a o ) 的资料表明，粮食产量每 年因虫害损失1 4 ，病害损失1 0 ，草害损失1 1 。我国现有耕地 1 4 亿亩，占世界的7 ，而人口占世界2 5 ，这个比例也足够严峻。 全世界的有识之士都把农业的增产寄希望于提高单位面积的产量， 即第二次“绿色革命”；中国政府也提出“两高一优”的发展农业政 策，即高产量，高效益和优质产品。可是，怎样实现呢? 勿庸置疑， 发展中国家使用农药对增加作物产量、稳定市场会带来一系列的好 处；农药的研究开发和合理利用将起到十分重要的作用。统计显示， 全世界平均每投入农药1 元可得到经济效益8 一1 0 元。据我国国家 统计局资料，我国每年通过农药防治挽回粮食损失5 4 0 0 万吨，减少 直接经济损失6 0 0 多亿元。 粮食产量要提高，环境更要保护，所以农药的品种也在不断的 更新换代。近年来，开发出高效、低毒、低残留的农药品种已成为 农药创制工作者孜孜以求的目标，而这其中最困难的是如何探寻新 母体化合物。以往寻找新的活性物质，主要是采用合成大量化合物 进行筛选的方法，但是成功率逐年下降。而在( 植物) 天然产物中 寻求母体化合物，并作种种结构改变，直到现在已开发了一些农药。 例如，原产非洲的豆科植物毒扁豆的种子，其含有毒成分毒扃豆碱 ( p h y s o s t i g m i n e ) ，以苯基氨基甲酸酯部分为基础结构，产生了很多氨基 甲酸酯类杀虫剂；将沙蚕毒素( n e r e i s t o x i n ，简称n t x ) 作为母体化 合物，开发了杀虫双( d i m e h y p o ) 杀螟丹( c a r t a p ) 和杀虫环 ( t h i o c y c l a m ) ；以天然除虫菊素( p y r e t h f i n ) 为母核合成了划时代意 义的新农药拟除虫菊酯，其用量以占农药总用量的三分之一： 氯化烟碱类杀虫剂咪唑胺的研究得益于烟碱( n i c o t i n a m i d e ) ；而另一 类受烟碱模板启示合成的化合物烟碱硝基烯类被认为是一类极具潜 力的新颖杀虫剂，很可能与除虫菊酯一样，意义非凡。从化学结构 上已经知道，从植物中分离出的有效成分有糖营类、酮类、酚类、 萜类、香豆素类、生物碱、甾族化合物类、聚乙炔类和其他类化合 物，其中萜烯类最为引人注目，是非常重要的昆虫拒食剂和生长发 育抑制剂【n 。 1 2 柠檬醛与樟脑的生物活性 单萜( m o n o t e r p e n i o d ) 由两个异戊二烯骨架结构单位组成的化 合物，广泛分布于高等植物的腺体、油室、和树脂道等分泌组织中， 是植物挥发油的主要成分，在昆虫激素及海洋生物中也有存在。根 据它们的碳架，单萜又可以分开链状单萜、单环单箝和双环单萜。 在众多的单萜醛酮类天然物中，柠檬醛( c i t r a l ) 属典型的无环单萜 醛，樟脑( c a m p h o r ) 属典型的双环单萜酮。 柠檬醛，系统名：3 ，7 一二甲基2 ，6 。辛二烯1 醛，分子式： c ；。h 1 6 0 ，是一种浅黄色油状液体。它以顺、反绢融几何异构体一 香叶醛( 反式，柠檬醛a ，g e r a n i a l ) 和橙花醛( 顺式，柠檬醛b ，n e r a l ) 的形式混合存在于自然界中1 2 】。 2 樟脑又分为天然樟脑和合成樟脑。天然樟脑含于樟油中，而樟 油是从樟树的树干或枝叶中提取出的。我国的樟脑，多产于福建、 江西、云南和台湾等地。 近年来，许多研究者发现上述两种物质对生命活动有着重要的 作用，目前在抗菌、杀虫、杀卵、诱虫、驱虫和影响植物生长等方 面的研究正在开辟一个新的应用领域。对生命活动的影响己成为目 前萜类化合物研究的一个热门话题【6 1 。 1 - 2 1 抑菌杀菌、防腐作用 我国古代就有在食t 锗防腐中使用i h 苍子油等植物精油的记载， 这是人们对柠檬醛抑菌杀菌作用的早期应用。当今在植物病原菌对 化学杀菌剂产生抗药性时，国内夕i - - - - - 些公司i e 从事具有广谱抗菌活 性的单萜类化合物的开发和实际应用，使之逐步取代某些正大量使 用的农药和防腐剂7 1 。 1 2 1 1 抑菌杀菌、防腐作用 a d r i a n am a l i p p i i 8 1 等人以柠檬：錾汕为实验材料柬研究柠檬醛 的抑菌性，发现柠檬醛对c l o s t r i d i u ms p o r o g e n e s ，s a l m o n e l l ap u l l o r u m ， s t a p h y l o c o c c u sa u r e u s ，a n d k l e b s i e l l ap n e u m o n i a e 等凶种柏抑制作j j ， 其中柠檬草油对p a e n i b a c i l l u s 幼虫抑制作用最为明显，m i c ( 最低抑 制浓度) 为5 0 - - 1 0 0 1 tg - m l 。江涛9 1 等人曾报到，柠檬醛等咔t 草药 成分单体具有强抗真菌作用( m i c1 0 o 0 0 9 u g m l 一) 。王发松1 4 1 等 4 樟脑又分为天然樟脑和合成樟脑。天然樟脑含于樟油中，而樟 油是从樟树的树干或枝叶中提取出的。我国的樟脑，多产于福建、 江西、云南和台湾等地。 近年来，许多研究者发现上述两种物质对生命活动有着重要的 作用，目前在抗菌、杀虫、杀卵、诱虫、驱虫和影响植物生长等方 面的研究正在开辟一个新的应用领域。对生命活动的影响己成为目 前萜类化合物研究的一个热门话题【6 1 。 1 2 1 抑菌杀菌、防腐作用 我国古代就有在食t 锗防腐中使用m 苍子油等植物精油的记载， 这是人们对柠檬醛抑菌杀菌作用的早期应用。当今在植物病原菌对 化学杀菌剂产生抗药性时，国内外一些公司i e 从事具有广谱抗菌活 性的单萜类化合物的开发和实际应用，使之逐步取代某些正大量使 用的农药和防腐剂7 1 。 1 2 1 1 抑菌杀菌、防腐作用 a d r i a n am a l i p 一8 1 等人以柠檬：錾汕为实验材料柬研究柠檬醛 的抑菌性，发现柠檬醛对c l q s t r i d i u m s x 从表中可以看出，柠檬醛抗酶菌的效力比抗酵母菌的要强，总 体看，柠檬醛的抗菌效力与山梨酸钾相近，而优于苯甲酸钠【1 0 1 。但 是，山梨酸钾和苯甲酸钠都是合成酸性防腐剂，它们的抗菌效能受 p h 值的影响较大，当基质p h5 0 以上时，苯甲酸钠几乎无抗菌效力， 山梨酸钾在基质p h6 0 以上时，抗菌效力也相当弱。而柠檬醛对霉 菌的抗菌活性p h 范围较广，在3 5 7 5 之间 1 1 , 1 2 1 。 柠檬醛抑菌活性的强弱还与采用的方式有关。k i s u l l r 【1 3 1 等人对 以下两种操作进行比较：( 1 ) 在黑麦面包的琼脂培养基中加入1 0 0 2 5 0ul m l 。的精油后置于空气中；( 2 ) 直接将麦面包置于含1 3 6 2 7 2 ul m l j 的精油的空气中。结果发现，采用后一种操作，柠檬 醛含量高的柠檬草油在众多精油中抑菌效果最好，有效地防止了面 包变质，而采用前一种方法，柠檬草油的效果则不明显。 1 2 1 2 抑菌杀菌作用机制 关于柠檬醛抑菌活性的作用机制，相关的报到也有很多。有人 曾报到萜醛的化学结构与其抗菌活性有关15 1 ，萜醛的接受电子能 力越强抗真菌的活性就越高。周坚【1 6r ”1 等应用电镜与同位素掺入实 验研究山苍子油抗金黄色葡球菌( g ) 、绿脓假单孢菌( g 一) 和白 色念珠菌( 真菌) 情况，说明了抗菌的活动性位置。指 x 其中苹果酸脱氢酶的活力降低了2 9 2 ( 以n a d p + 为辅酶) 和2 3 8 ( 以n a d + 为辅酶) ，琥珀酸脱氢酶的活性降低了2 7 1 l 伸1 。 l ，2 2 对昆虫的弓l 诱、驱避等作用及其它生物活性 c o m e l i u s t 2 0 1 等人曾报道，柠檬醛在空气中的浓度为2 2g m l “ 时，4 8 h 内对c f o r m o s a n u s 的致死率达1 0 0 。柠檬醛对蜚蠊有特殊 的驱避功效，当剂量为8 m l m - 3 时，熏杀7 d 后玉米象的死亡率为 8 8 ，绿豆象的死亡率达9 1 f 2 。 有研究表明，柠檬醛与一种信息素的混合制剂，可以干扰苹果 蠹蛾的正常交配皿2 1 。柠檬醛对蚕蛾有弓l 诱作用，也能阻止埃及伊文 卵的孵化2 3 1 。 在医药方面，山苍子油具有抗心律失常作用，试治疗冠心病， 心绞痛，有效率达8 0 以上口4 1 。 l 3 肟醚结构的农药 自六十年代首次开发了具有肟醚结构的农药后，在新农药的创 制中，肟醚结构成为了人们经常选用的有效基团，并已开发了一大 批具有肟醚结构的农药。这些农药包涵了杀虫剂、杀菌剂、除草剂 三大领域 硝1 。 i 3 1 六十和七十年代为具有肟醚结构的杀虫剂开发高峰期 最早的具有肟醚结构的农药为1 9 6 3 年由美国联碳公司开发的棉 果威( t r a n i d ) ，这也是第个具有肟醚结构的杀虫剂，属氨基甲酸酯 类杀虫剂。由此，掀起了具有肟醚结构杀虫剂的开发热潮，并主要 为氨基甲酸酯类杀虫剂。( 表1 2 ) 为在六十一七十年代开发的此类 杀虫剂。 7 表l 一2 六十一七十年代开发的具有肟醚结构的氨基甲酸酯类杀虫剂 在上述氨基甲酸酯类农药中，涕灭威、灭多威、硫双灭多威等 已沿用了数十年，成为了当今世界上大宗品种2 6 | 。 除了氨基甲酸酯类杀虫剂，还开发了其他类型的具有肟醚结构 的杀虫剂。如在1 9 6 9 年，德国拜尔公司开发了具有肟醚结构的有机 磷杀虫剂辛硫磷( p h o x j m ) 和甲基辛硫磷，前者是个十分著名的有 机磷杀虫剂，至今仍在大量生产，规模达万吨以上。在1 9 7 4 年，该 公司又开发了氯辛硫磷( c h i o r p o x i m ) 。而众所周知的杀螨剂苯螨特 f b e n z o x i m a t e ) 则由日本曹达公司于1 9 7 2 年所开发，目前仍是主要的 杀螨剂品种。 在开发杀虫剂成功的同寸，也注意到了含肟醚结构的杀菌剂和 8 除草剂的开发。杀菌剂霜脲氰( c y m o x a n i i ) 系1 9 7 4 年由美国杜邦公司 研制成功的产品。瑞士汽巴一嘉基公司开发的溴酚肟 ( b r o m o f e n o x i m ) 可谓最早开发的含肟醚结构的除草剂。德国巴斯 夫公司在1 9 7 6 年开发的禾草灭( a l l o x y d i m ) 则为最早开发的具有肟 醚结构的环己二酮类除草剂，它的开发引发了对此类除草剂的开发 热潮。 1 3 2 八十年代为具肟醚结构除草剂的开发兴旺期2 7 0 在八十年代，具有肟醚结构的杀虫剂的开发相对减少，此时期 问世的含肟醚结构的杀虫剂仅有具有有机磷和氨基甲酸酯双重结构 的磷亚威( m k 7 9 0 6 ，u 4 7 3 1 9 ) ，该杀虫剂系1 9 8 0 年由美国厄普约翰 公司开发。在1 9 8 2 年，日本的大化学公司开发了具有肟醚结构的氨 基甲酸酯类杀虫剂棉铃威( a l a n y c a r b ) 。此外，尚由荷兰杜发一菲刹 普公司开发的具有肟醚结构的苯甲酰脲类的昆虫生长调节剂氟螨脲 ( n u c y c l o x u m n ) 。而在此阶段，报导的含肟醚结构的杀菌剂仅为啶 斑肟( p y r i f e n o x ) 。该药剂系1 9 8 2 年由瑞士汽巴一嘉基公司所开发。 然而，在八十年代却掀起了含肟醚结构除草剂的高潮，尤其是 环己二酮类的含肟醚结构的除草剂成为了一个系列的药剂。此外， 在八十年代还开发了含有肟醚结构的其他除草剂和除草剂的安全 剂。 1 3 3 九十年代为具有肟醚结构除草剂和杀菌剂开发的黄金时期 在九十年代，更进一步掀起了含肟醚结构除草剂的开发热湖， 并也促进了其他结构的含肟醚结构的开发。在九十年代，由于甲氧 丙烯酸类杀菌剂的成功开发，不少农药科技人员通过对q 1 氧丙烯酸 基的结构改造，开发了一批具有肟醚结构的杀菌舞u 【2 8 】。 9 肟醚结构在农药研究开发中是经常选用的有效基团，并已把重 点从杀虫剂移向杀菌剂和除草剂。同样在我国，上海市农药研究所 和湖南化工研究院的科技人员在新农药创制中，也将肟醚结构作为 分子设计的组成，并合成了不少新化合物，其中有的还具有一定的 生物活性。关于肟醚结构的作用机理，据报导其对生物共有的、具 有解毒作用的p 。5 0 单氧化酶有一定影响，可能是干扰了p 。5 。氧化酶 的解毒功能，从而使活性成份发挥更大的作用。肟醚类化合物具有 优怠的生物活性。但是解释生物活性的结构参数和恰当的模型还没 有很好的建立。目前主要从电子结构、分子结构和构象等方面进行 了一些初步探索。般认为，化合物的生物活性的强弱直接取决予 农药受体问相互作用的强弱。这种相互作用包括化学键、产生 氢键或范德华力相互作用等。但其基础显然都是化合物受体问 的电子的相互作用。农药分子与受体作用的活性反应区多集中在分 子的负电区，肟醚的骨架“o n = c ”中应用m n d d 计算存在一个较 大的负电区【2 9 1 。 许多研究证实，化合物的构型、构象与其生物活性之间存在着 密切的关系，化合物分子与受体的活性中心相适应，必须具有一个 最合适的构型、构象。肟醚类化合物0 n = c 两端所连取代基位置不 同，分子可能有顺反两种不同的构型。应用分子图形学及分子力学 方法经过优化计算，分剐得到两者的空问能m m e ( 1 ( j m 0 1 4 ) ，顺 式：2 0 9 8 0 ，反式：1 7 5 1 0 。 反式较稳定，但转化能不大。而且分子 中存在3 个可旋转的对构象有重要影响的单键、b 和y ( c o 上n c 上) ，因而每个构型会可能有多个构象。通过 计算，构象的旋转能也比较小，故而分子很容易由一个构象向另一 l o 个构蒙转换，很容易转变到活性构型、构象起作用。 例如，大多数环己二酮类除草剂均具有肟醚结构，也是具有肟 醚结构最多的一类农药。肟醚基的存在是否更有利于此类除草剂对 其靶标一乙酰辅酶a 羟酸酶的作厢，对此值得进一步研究、探讨。 至今，世界上不少农药科技人员仍十分注重于肟醚结构在农药分子 设计中的作用，并又合成了不少含肟醚结构的化合物，还发表了不 少专利。无疑，含肟醚结构的农药仍将是人们研究方向之。 1 4 肟醚的合成 1 4 1 由肟的制备 醛肟和酮肟能够直接烷基化，但是得到肟醚、硝酮或他们的混 合物。反应如下图1 3 所示。 r 1r 1 r 1o 卜。h + 融z 一声岔+ 。 乏2r ，2 一z h 3 图1 3 生成肟醚的过程 反应式中的r 1 、r 2 代表烃类、氢、杂环等基团，z 代表较好的 离去基团如c f 3 s 0 3 一( 三氟磺酸根离子) ，对硝基磺酸根离子，对掣苯 磺酸根离子，c h 3 s 0 3 + 离子，卤素离子，良代表反应底物。 一般情况下，酮肟的醚化不如醛肟的反应活性但和烷基化试 剂也有密切的关系。通常制备肟醚有两种方法：一种是肟和烷基化 试剂在缚酸剂( 三乙胺、吡啶、碳酸铘、氢氧化钠等) 等存在下直 接生成；第二种方法包括两步：一是肟和碱金属、碱金属的醇盐、 氢钠等转化成肟盐，二是肟盐再和烷基化试剂成醚。反应的溶剂 般是用非质子性溶剂。当用无机碱时，相转移催化剂经常被使用。 肟和反应底物的配比一般是l ：1 5 左右，反应温度一般是0 8 0 。 现在报道了种比较经济的方法制备肟醚，肟和适量的氢氧化钠在 合适的溶剂中共沸去水形成肟的钠盐，苒和烷基化试剂反应i 枷。 硝酮是肟醚的副产物，如何减少硝酮的量是很多化学家一直在 解决的问题。下面有些经验方法：肟和碘化钾在氧化银催化下， 可以生成较纯的肟醚；肟带有吸电子基团时有利于形成肟醚3 1 j ；利 用它们的物理化学性质分离，硝酮难溶于石油醚，可以用重结晶的 方法，如二苯甲酮的甲基化生成肟醚熔点6 0 而硝酮的熔点1 2 0 ， 它们用物理方法易于分离。另外硝酮的盐酸盐在醚中形成沉淀。但 在碱性溶液中卤代烃和硫酸二甲酯生成肟醚和硝酮的混合物，比率 主要由肟的特性决定( 肟盐的溶鳃常数决定) ，常数越大肟醚的量越 多；碱性越强肟醚的量也相应越多。另肟盐于二烷基碳酸酯在8 0 一 1 3 0 反应，可以减少硝酮到5 以下p 甜。 1 4 。2 由醛酮直接制备 醛或酮和氧取代羟胺直接反应生成肟醚，反应通式如下鳓，如 图1 4 所示： z 3 一茹矧 图1 4 醛直接生成肟醚的过程 字母代表同前，反应条件温和，无需无水操作和催化剂，产物 单一，副产物少，生产成本较高。但是鉴于弱醚比较好的生物活性， 在药物高通量筛选组合合成中广泛应用这一方法。醛、酮容易获得， 关键是氧取代取代羟胺中间体的制备。下面是氧取代取代羟胺的一 些方法。 一个简单的路线合成氧一取代羟胺：是卤代烃和n 一羟胺酰胺反 应，然后肼接得到0 取代羟胺，在过去是一种最广泛应用的方法。 如图l 。5 所示。 簿+ 6 器。囝簿固警占蹦也 图1 5 n 。羟胺酰胺制取0 一取代羟胺的过程 最近，有几种制备方法被报道，一种是应用m 羟基氨基甲酸酯 作为亲核试剂，在碱存在下与卤代烃发生s n 2 反应制得。 第二种方法是一步反应，用3 ，3 一二叔丁基和亲核的氧直接氨化。 伯、仲醇的产率报道为5 0 8 0 ，而叔醇仅仅为1 0 。这种反应能够 保持原来的构型。如图1 6 所示。 净3 ，- o h 糟卜o - 。忖林 x b r 一 c i 一，而且反应活 性的差别更大。但这些溶剂的水溶性和高沸点给产物的纯化带来了 一定的困难。 虽然极性质子溶剂也具有分离离子对的能力，但是，它们并不 有利于肟离子的烷基化反应。这是因为它们不仅能和金属阳离子络 合，也能通过氢键与肟离子络合。因此，在与烷基化试剂反应前必 须有效地脱去氢键键合的溶剂分子，结果导致溶剂化的肟离子活性 下降。在极性质子溶剂中产生的肟离子的活性比在极性非质子溶剂 中相同的肟离子活性低。 四氢呋喃( t h f ) 等是低极性溶剂。虽然不能象极性非质子溶剂 那样有效地分开离子对，离予对的聚集程度较高，但氧原子上的孤 电子对能与阳离子络合。因此仍具有一定的活化作用。在产物的分 离纯化方面，这些溶剂优于极性非质子溶剂。 在合成目标化合物的过程中，用了四氢呋喃、二甲基亚砜 ( d m s o ) 、甲苯等溶剂，考虑经济效果用甲苯再加相转移催化剂反应， 溶剂可以回收。从加快反应速度来考虑的话，d m s o 好。 3 3 1 3 催化剂的影响 除利用溶剂效应外，还常用相转移催化剂，常用的相转移催化 剂是四级胺盐或磷盐酶“。作为阳离子的碳氢基团足够大，使盐能溶 于有机溶剂，即阳离子基团必须是高度亲脂的。通常，棚转移 e 化 反应在两性体系中进行。有机反应物溶于水不溶性溶剂如碳氢化合 物溶剂或卤代碳氢化合物溶剂；作为亲核剂的盐溶于水r h 既然亲 核剂和反应物分别在水相和有机溶剂相，即使在强烈搅拌下，该体 3 2 系的反应可能性也极小。当加入相转移催化剂后，亲脂的阳离子进 入非极性的有机溶剂相，为维持电中性，阴离子被从水相带到有机 相。在有机相，阴离子的溶剂化很弱，显示了更高的亲核性。使亲 核反应在很温和的条件在进行。通常，在水相的亲核盐的浓度很高， 有时也能直接采用固体盐。本试验用四乙基澳化胺，效果不错。 3 3 4 波谱性质 3 3 4 1i r 分析 由红外光谱数据可知，我们可以看出，所以特征官能团均表现 出明显的吸收峰。其中ib 、id 化合物的i r 谱图见图3 - 1 、图3 2 ( 附 后) 。以图3 - 1 ( ib ) 为例说明： l3 0 6 0 c m 。的吸收峰为不饱和c 。h 伸缩振动峰。 2 2 9 5 2 c m 。处有饱和的c h 仲缩振动峰。 31 9 4 6c m _ 处的吸收峰为v 而外= c 。h 的倍频峰。 41 6 6 8c m 。处有碳氮双键( c = n ) 伸缩振动峰，肟羟基峰消失。 51 4 4 8g i l l 。1 处附近的吸收峰为苯环的骨架振动。 61 0 3 8c m 一处的吸收峰为醚键的伸缩振动峰u 。 79 1 4c l r l 1 处的吸收峰为u 。一、的峰。 87 6 0c m 。和6 9 8c m 一处为苯环单取代的面外弯曲振动峰。 3 3 4 2 1 hn m r 分析 化合物ic 的氢谱图见图3 3 ，id 化合物的氢普见图3 - 4 。从其 1 hn l v l r 分析可归纳如下： 1 各类氢的化学位移与耦合均很特征，再结合影响化学位移的诱导 效应、相连碳原子的杂化态的影响、芳烃的各向异性效应等，就可 以找到相应的峰。 系的反应可能性也极小。当加入相转移催化剂后，亲脂的阳离子进 入非极性的有机溶剂相，为维持电中性，阴离子被从水相带到有机 相。在有机相，阴离子的溶剂化很弱，显示了更高的亲核性。使亲 核反应在很温和的条件在进行。通常，在水相的亲核盐的浓度很高， 有时也能直接采用固体盐。本试验用四乙基澳化胺，效果不错。 3 3 4 波谱性质 3 1 3 4 1i r 分析 由红外光谱数据可知，我们可以看出，所以特征官能团均表现 出明显的吸收峰。其中ib 、id 化合物的i r 谱图见图3 。1 、图3 2 ( 附 后) 。以图3 一l ( ib ) 为例说明： l3 0 6 0 c m 。的吸收峰为不饱和c 。h 伸缩振动峰。 2 2 9 5 2 c m 。处有饱和的c h 仲缩振动峰。 31 9 4 6c m _ 处的吸收峰为v 而外= c 。h 的倍频峰。 41 6 6 8c m 。处有碳氮双键( c = n ) 伸缩振动峰，肟羟基峰消失。 51 4 4 8c m 。1 处附近的吸收峰为苯环的骨架振动。 61 0 3 8 锄一处的吸收峰为醚键的伸缩振动峰u 。 79 1 4c m 11 处的吸收峰为u 。一、的峰。87 6 0 c m 。和6 9 8c m 一处为苯环单取代的面外弯曲振动峰。 33421 hn m r 分析化合物i c 的氢谱图见图r 。t ；ld 磐爵丝些熟曼丛裂3 - 4 。冷巍j h n l v l r 鞠玮囊鬟翔善骥； 合均很特征，再结合影响化学位移的诱导 效应、相连碳原子的杂化 x 2 由于这类化合物高场区基团数较多，化学位移在此处往往有儿重 合峰，且强度很高，裂分现象不易区分。 3 在5 o o 左右有o c h 2 基团的2 个特征氢谱。 4 苯环在7 与8 之间有其特征氢谱。 3 3 4 3m s 分析 i d 的m s 谱图见图3 5 。 3 4 第四章部分化合物的生物活性测定 4 1 前言 按照新化合物结构设计思想，我们对两个系列的化合物的生物 活性进行了预测，化合物可能具有杀虫杀菌活性。因此，我们对所 合成的化合物在湖南化工研究院国家南方农药创制中心湖南基地生 测中心进行了初步的杀菌、杀虫活性测定。 4 2 试验部分 本次生物活性测定只进行室内杀菌、杀虫活性测定，室内杀菌、 杀虫活性测定是杀菌剂、杀虫剂药效评价的关键步骤，分为离体测 定和活体测定两部分，可以同时进行。离体测定的目的在于确定杀 菌谱，为活体测定中的防治对象的确立提供依据。 4 2 1 试验所用菌种 稻瘟病菌、小麦赤霉菌、辣椒疫霉病菌、黄瓜灰霉炳菌、汕菜 菌核病菌和小麦白粉病菌等。 稻瘟病菌是世界各稻区危害最重的病害之一，当前防治稻瘟病 效果最佳的品种较少；小麦赤霉菌是我国7 ，至世界小麦生产上的重 要病害之一，常造成产量的损失和品质的下降，现生产上大i 斫积使 用多菌灵，但长期应用一种杀菌剂有可能导致病原菌产生抗性；辣 椒疫霉病是由辣椒疫霉病菌引起的一种土传染病害，自八十年代以 来，该病在湘北地区普遍发生，危害相当严煎，已成为辣椒生产的 一大障碍。 灰霉病菌是一类能危害多种蔬菜、水果及观赏作物的病原菌， 特别是黄瓜、番茄、茄子，据测算，常年损失达2 0 3 0 。汕菜菌 核病菌是一种世界性的腐生型病原真菌，此病一旦发作，常会连年 发生，导致农作物产量和质量大幅度下降。 由上可知，这些病菌都是危害大，又迫切需要寻找杀灭它们的 高效、低毒品种，因此选择它们作为杀菌对象。 4 2 2 杀菌方法 稻瘟病菌、小麦赤霉菌和辣椒疫霉病菌采用含毒培氧基法，普 选浓度为2 5 p p m ；稻纹枯病采用离体叶片培养法，普选浓度为 5 0 0 p p m ；黄瓜灰霉病菌、油菜菌核病菌和小麦白粉病菌采用盆栽法， 普选浓度为5 0 0p p m 。 4 2 3 杀虫活性测定 所选害虫为粘虫、蚜虫、红蜘蛛和叶蝉，它们都是危害大，危 害生物多的害虫。例如蚜虫，它聚集在植株的芽、嫩叶或嫩枝上， 无休止吸洲液，为害芽心和花瓣，被害的植株枝叶发黄变形，花蕾 败坏，花期缩短，严重时会使植株蒌焉死亡。 粘虫采用喷雾法，浓度为1 0 0 0 p p m 。喷雾法是利用唢雾或喷粉 装置，将定量的药剂直接喷布于盛有目标昆虫及其饲料的器皿内， 使药剂直接于昆虫或食料接触，然后在培养箱或观察室内定期观察 记录昆虫的生长、发育和死亡情况，比较或确定化合物的毒力。 叶蝉采用浸渍植株接触法，浓度为5 0 0 p p m ；红蜘蛛和豆蚜采用 浸渍法，浓度为5 0 0 p p m 。浸浈法是将一定数量的目标昆虫( j 1 j 二l 二净 纱布袋或纱笼装起来) ，或将饲料植株、叶片或带虫叶片( 如蚜虫、 红蜘蛛等) ，直接浸润于一定浓度的药液中3 5 秒钟，取出后刚滤 纸吸去多余药液，将试虫及饲料置于干净器皿中饲养，i 二补充新鲜 饲料，观察，记录试虫死亡率。 3 6 4 3 结果和讨论 4 r 3 1 部分化合物杀菌活性普筛结果 部分化合物杀菌活性普筛结果如表4 一l 。 表4 1 部分化合物杀菌活性普筛结果 小麦辣椒水稻黄瓜水稻小麦油菜 化合物浓度赤霉疫霉稻瘟狄霉浓度纹枯白粉菌核 u 咖n l病菌病菌病菌病菌p 咖l病菌病菌病菌 防效防效防效防效防效防效防效 4 3 2 部分化合物杀虫毒力普筛结果 部分化合物杀虫毒力普筛结果如表4 2 所示。 3 7 表4 2 部分化台物杀虫毒力普筛结果 粘虫蚜虫红蜘蛛叶蝉 化合物死亡率毒力级别死亡率毒力级别死亡率毒力级别死亡率毒力级别 a 级活性：防效9 0 ；b 级活性：7 0 防效 9 0 ；c 级活性： 5 0 防效 7 0 ；d 级活性：防效 5 0 。 3 8 参考文献 1 】陈万义，薛振祥，王能武新农药研究与丌发 m 】北京：化学工业出版 社，1 9 9 5 ，1 9 【2 黄致喜，王慧辰萜类香料化学【m 】北京：中国轻工业出版社，1 9 9 9 ：4 6 5 3 【3 周永红，王立升，刘雄民广西产山苍子油的g c m s 分析 j 】林产化工 通讯，2 0 0 3 ，3 7 ( 1 ) ：1 9 2 1 4 】王发松，杨得坡，任三香，等川桂叶挥发汕的化学成分与抗苗活性研究 j 】 武汉植物学研究，2 0 0 0 ，1 8 ( 4 ) ：3 2 1 3 2 4 【5 】程必强，许勇，喻学俭，等六种香茅属植物资源及精油成分【j 】香料香 精化妆品，1 9 9 4 ，( 3 ) ：6 - 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l o 。7 【1 6 1 李沛涛，周竖山苍子油乳剂抗菌机制研究u 】湖南医科大学学报，1 9 9 4 1 9 ( 6 ) ：4 7 1 4 7 4 【1 7 】夏忠弟，杨军祥，李沛涛山苍子钒i i 抗白色念珠蔼蚋桃斜研究爷1 湖南医 科大学学报，1 9 9 5 ，2 0 ( 2 ) ：1 0 7 1 0 8 【1 8 1 罗曼，黄耀熊，蒋立科等彗星系统定量检测柠檬醛损伤黄岛霉d n a 的 研究【j 】微生物学报，2 0 0 2 ，4 2 ( 3 ) ；3 4 1 3 4 7 【1 9 1 吴子健，蒋立科，罗曼，等，车宁檬醛弱黄曲霉细蛳亘内两个氧化还原酶的 影j q ；j j 天津农学院学报，2 0 0 2 ，9 ( 1 ) ：2 6 ，2 9 ，3 8 【2 0 c o r u e l i u sm l ，j k g r a c e ，j r ，y a t e s q b x i c i t yo l m o n o t e rp e n o i d sa n do t h e r n a t u r a lp r o d u c t st ot h ef o r m o s a ns u b t e r r a n e a nt e n n i t e 【j j e c o n e m o m 0 1 ， 1 9 9 7 ，9 0 ：3 2 0 3 2 5 2 1 】黄福辉，郑家铨，张令夫，等x - 蒎烯在防治储害虫中的应用【j 】粮食贮 藏，1 9 8 8 ，1 7 ( 1 ) ：3 4 4 2 【2 2 】j u l i ak i r c h e r t ，c h r i s t i n eh a p k e ，e r i c hd i c k l e r c a na d d i t i v e s t op h e r o m o n e e n h a n c et h e i re f f i c i e n c yi nm a t i n gd i s r u p t i o no fc o d l i n gm o t h j p h e r o m o n e s f o ri u s e c tc e n t r di no r c h a m s & v i n e y a r d s o b c w p r sb u l l e t i n e ，2 0 0 l ，2 4 ( 2 ) ： 4 7 5 3 【2 3 】s a x e n ab ，k o u lo ，a t a ic an e w i n s e c tc h e m o s t e r i l a m ti s o l a t e df r o ma c o r u s c a l a m u s j n a t u r e ，1 9 7 7 ，2 7 0 ( 8 ) ：5 1 2 5 1 3 2 4 1 陈兆森山苍子资源的综合利用 j 】。林化科技通讯，t 9 8 7 ，( 1 ) ：1 6 2 0 2 5 张一宾，杨慧具有肟醚结构农药的开发概况及前景【j 】江苏农药， 2 0 0 0 2 ：8 - 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