（应用化学专业论文）相转移催化法液相氧化24二甲基硝基苯.pdf

摘要 研究了2 , 4 - 二甲基硝基苯在液相条件下选择性氧化合成替米沙坦中间体3 甲基 4 硝基苯甲酸的工艺。在中性体系中，以四丁基溴化铵为相转移催化剂，高锰酸钾 为氧化剂，在水相、有机相两相体系中选择性氧化2 , 4 一二甲基硝基苯得到3 甲基4 一 硝基苯甲酸。产率达到5 4 ，较文献记载的2 7 的收率有显著的提高。通过核磁共 振和红外分析确定了产物结构。本文研究了温度、反应时间、高锰酸钾用量、催化荆 用量等工艺参数对反应的影响。根据实验结果，讨论了影响氧化选择性的因素和相转 移催化的机理。 关键词2 , 4 一二甲基硝基苯 3 一甲基一4 一硝基苯甲酸四丁基溴化铵 相转移催化作用氧化选择性 a b s t r a c t t h ep r e p a r a t i o no f 3 - m e t h y l 一4 一n i t r o b e n z o i ea c i d ，a ni n t e r m e d i a t eo f t e l m i s a r t a n ，f r o m 2 , 4 d i m e t h y l n i t r o b e n z e n e i n l i q u i dp h a s e w a ss t u d i e d i nn e u t r a ls y s t e m ，2 , 4 一 d i m e t h y l n i t r o b e n z e n ew a so x i d i z e ds e l e c t i v e l yu n d e rh e t e r o g e n e o u sc o n d i t i o n sb yu s i n g t e t r a b u t y l a m m o n i u mb r o m i d ea sp h a s et r a n s f e rc a t a l y s t ，p o t a s s i u mp e r m a n g a n a t ea s o x i d a n t t h ey i e l do f3 - m e t h y l 一4 - n i t r o b e n z o i ca c i dw a s5 4 ，c o m p a r e dw i t ht h el i t e r a t u r e y i e l do f2 7 t h es t r u c t u r ea n dp u r i t yo ft h ep r o d u c tw e r ed e t e r m i n e dw i t hn m r a n d h p l c t h er e a c t i o np a r a m e t e r ss u c ha sr e a c t i o nt e m p e r a t u r e ，r e a c t i o nt i m e ，c a t a l y s te t c w e r e o p t i m i z e d t h e f a c t o r s i n f l u e n c i n g t h es e l e c t i v i t yo ft h eo x i d a t i o na n dt h e m e c h a n i s m so ft h ep h a s et r a n s f e rc a t a l y s i sw e r ed i s c u s s e da c c o r d i n gt oe x p e r i m e n t a l r e s u l t s k e y w o r d s 2 ，4 - d i m e t h y l n i t r o b e n z e n e3 - m e t h y l - 4 n i t r o b e n z o i c t e t r a b u t y l a m m o n i u mb r o m i d e# a s et r a n s f e rc a t a l y s i s o x i d a t i o n s e l e c t i v i t y i i 声明 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果，尽我所知，在 本学位论文中，除了加以标注和致谢的部分外，不包含其他人已经发 表或公布过的研究成果，也不包含我为获得任何教育机构的学位或学 历而使用过的材料。与我一同工作的同事对本学位论文做出的贡献均 己在论文中作了明确的说明。 研究生签名：至丝训玎年月矽日 学位论文使用授权声明 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档，可以借阅 或上网公布本学位论文的全部或部分内容，可以向有关部门或机构送 交并授权其保存、借阅或上网公布本学位论文的全部或部分内容。对 于保密论文，按保密的有关规定和程序处理。 研究生签名：至蔓如r 年占月) r 日 南京理工大学硕士学位论文 相转移催化法液相氧化2 , 4 二甲基硝基苯 1 引言 1 1 选题的背景及意义 3 - 甲基4 一硝基苯甲酸( 3 - m e t h y l 4 一n i t r o b e n z o n i ca c i d ) 是合成抗高血压药物替米 沙坦的重要中间体，为白色至浅黄色结晶体，熔点为2 1 7 c ，其分子式为c 8 h t n 0 4 ， 分子量1 8 1 1 5 ，结构式如下所示【1 1 ： 结构式 c h 3 球棍式 替米沙坦( t e l m i s a r t a n ) 由德国勃林格殷格翰( b o e h r i n g e ri n g e t h e z m ) 公司研制 开发，是一种新型的口服非肽类a n gi i 受体拮抗剂。它选择性、不可逆转地拮抗a n g i i 的a t l 受体而不影响包括心血管调节在内的其它受体系统，它对各种程度高血压 患者都有临床效应，且作用强度大、应用剂量小、作用时间长、耐受性好，是新一代 的降血压药物1 2 ，j j 。 高血压是心、脑和肾血管疾病的主要危险因素，近年来已成为危害人类健康的首 要杀手。据统计，美国有4 3 0 0 万人患有高血压，我国约有1 5 亿人患高血压。虽然 目前治疗高血压的药物仍以钙拮抗剂和a c ei 占主导地位，但从国内外看，因沙坦类 药物降压效果显著，尤其对心血管疾病的独特疗效和保护作用，己引起临床普遍关注， 人们普遍对沙坦类药物的前景看好。在此前提下3 一甲基4 一硝基苯甲酸作为合成替米 沙坦的中间体，研究它的合成方法以及工艺有很大的市场价值及经济利益【4 ，5 j 。 替米沙坦于1 9 9 9 年3 月首先在美国上市，2 0 0 2 年在我国获准上市，该药又被称 为b i b r 2 7 7 ，其分子式为c 3 3 h 3 0 n 4 0 2 。相对分子质量为5 1 4 6 3 。它是白色无臭结晶 粉末，几乎不溶于水和p h3 - 9 的水溶液，略溶于强酸( 盐酸除外) ，溶于强碱。结构式如 下，g l ： 引言硕士论文 n 炒c h 。 n h 当前世界上替米沙坦主要的合成方法是先由3 甲基4 硝基苯甲酸合成3 一甲基- 4 氨基苯甲酸甲酯，再由3 甲基4 氨基苯甲酸甲酯与丁酰氯反应生成酰胺产物，再经 硝化在问位加上一个硝基，催化氢化还原硝基成氨基，后经环合得含眯唑环的化合物， 水解脱去酯基后所得的产物与邻甲氨基苯胺反应，生成的产物在叔丁醇钾与d m s 中 与4 一甲基溴2 甲酸丁酯联苯反应所得产物脱去酯基即为替米沙坦【9 j 。 作为生产替米沙坦的起始原料，3 甲基4 硝基苯甲酸合成方法方面的文献报道很 少，仅有的几篇文献报道 5 , 1 0 , 2 0 】的合成方法是以2 , 4 一二甲基硝基苯为原料，经氧化2 , 4 二甲基硝基苯得3 甲基4 硝基苯甲酸。反应如下： n 0 2 丑+ c h l n 0 2 c h 3 该合成路线存在的主要问题是：2 , 4 一二甲基硝基苯氧化成3 - 甲基一4 一硝基苯甲酸的 收率不高，文献报道的最高收率仅有2 7 。这个问题不仅导致目前国内市场上3 - 甲 基4 硝基苯甲酸的价格偏高，而且导致大量的原材料浪费，不符合绿色化学的要求。 因此，研究经济合理的3 - 甲基。4 硝基苯甲酸的合成工艺，对于降低替米沙坦原料药 的成本，节约资源和能源有着十分重要的意义。 南京理工大学硕士学位论文 相转移催化法液相氧化2 , 4 二甲基硝基苯 1 23 甲基4 硝基苯甲酸合成的可能路线 虽然3 一甲基- 4 - 硝基苯甲酸作为合成替米沙坦的中间体，其市场需求在不断增加， 但对该化合物制备的研究却不多。从取代芳香酸的结构来看芳香酸一般由其相应的取 代甲苯氧化而得，也可以由取代苯甲酸经硝化上一个硝基制得。由于关于3 一甲基4 硝基苯甲酸合成方面的文献很少【5 ，l 叩，因此我们在所了解其它芳香酸的制备以及本 课题组以前实验的基础上，认为3 - 甲基4 - 硝基苯甲酸有两种可能的制各方法：酸的 硝化和苯环侧链的氧化【l ”。 1 2 1 取代苯甲酸的硝化 硝化反应一般是在浓硫酸存在下用浓硝酸与取代苯甲酸反应，在苯环的相应位置 发生亲电取代反应。由于在这里使用问甲基苯甲酸为原料进行硝化，因此硝基将会进 攻苯环上的哪个氢将是一个重要问题，并且浓硝酸是一种强氧化剂，能将苯环上的另 一个甲基氧化，这方面也应考虑。苯环上的羧基是吸电子基团，同时还是间位定位基， 而甲基是邻对位定位基。在苯环上发生取代时，甲基的定位效应起主要作用。硝基是 吸电子基团，是苯环上的致钝基团，在一个苯环上取代两个硝基将是困难的。因此在 羧基的对位上一个硝基可能性最大，其次是羧基的两个邻位。如果能够增大羧基两个 邻位上的位阻，那么硝化时在羧基对位上一个硝基的可能性将会大大增加。可采取将 间甲基苯甲酸先进行酯化，然后硝化最后水解得到产物。其基本反应方程式如下： 患c x 眨c 蛰 c h 3 经过本课题组以前的研究证明，使用该方法硝化时，硝基主要进攻苯环上2 位生 成2 硝基3 甲基苯甲酸甲酯，实用价值不高。 1 2 2 苯环侧链的氧化 原料为2 , 4 二甲基硝基苯，利用氧化剂将原料4 位上的甲基氧化成羧基。 c h 3 c h 3 氧化剂 引言 硕士论文 由于苯环上的两个甲基都有可能被氧化，因此反应中氧化的选择性是一个难点。 参考其它取代甲苯的氧化，传统的氧化方法是用化学试剂法，包括高锰酸钾法、重铬 酸钠法和硝酸法，以及空气( 或氧气) 的液相氧化。 ( i ) 高锰酸钾法 1 2 , 1 3 】 以高锰酸钾为氧化剂，液相选择性氧化2 , 4 二甲基硝基苯。由于2 , 4 一二甲基硝基 苯不溶于水，从而成为两相，因此必需使用相转移催化剂。但是该反应条件温和，容 易控制。本课题组以前曾以季铵盐为相转移催化剂，通过分批加入固体高锰酸钾进行 氧化反应，收到较好结果口矾。 ( 2 ) 重铬酸钠法【1 4 】 以重铬酸钠为氧化剂，反应需要在硫酸水溶液中进行，同时需要加热，因此设 备腐蚀严重，且存在重金属的回收和污染等一系列问题。 ( 3 ) 硝酸氧化法【1 ，1 5 】 用硝酸作氧化剂，存在很大的污染，且对工厂的设备有很高要求。 ( 4 ) 液相空气( 氧气) 催化氧化法 1 3 , 1 6 , 1 t 2 0 1 采用均相体系，将2 , 4 二甲基硝基苯在过渡金属离子的催化下，通过引发剂的 引发在高压氧气或空气中反应。根据采用溶剂的性质还可以分为酸性和碱性氧化体 系。本法避免使用能造成重大环境污染的重铬酸钠和硝酸等，用空气、氧气作氧化剂 清洁、易得，具有较好的经济效益。本课题组孙翔兰、邱水发以氧气为氧化剂，在过 渡金属离子的催化下通过自由基反应氧化2 , 4 二甲基硝基苯，结果令人满意 3 7 , 3 8 l 。 1 3 课题研究方案及目标 本课题将在课题组以前所作研究的基础上，以高锰酸钾为氧化剂，通过工艺的进 一步优化，采用相转移催化法液相氧化2 3 二甲基硝基苯制备3 甲基。4 硝基苯甲酸， 催化剂主要使用季铵盐，包括四丁基溴化铵、三乙基苄基氯化铵、三辛基甲基氯化铵 等。基本反应式如下： c h 3 c h 3 p t c o 】 c h 3 c o o h 南京理工大学硕士学位论文 相转移催化法液相氧化2 , 4 二甲基硝基苯 其中还可能存在副反应 c h 3 c h 3 c h 3 p t c + 【o p t c - + o 】 c o o h c o o h c o o h 改进合成工艺，优化反应条件，寻找效果最好的相转移催化剂，提高氧化选择性， 减少副反应的发生，提高目标产物的收率，成为本课题的主要任务。 实验部分 硕士论文 2 实验部分 2 1 实验原理 高锰酸钾为氧化剂，使用相转移催化剂液相选择氧化2 , 4 一二甲基硝基苯，通过控 制反应条件，选择性的氧化硝基对位的甲基来制备3 - 甲基一4 一硝基苯甲酸。反应方程 式如下： c h 3 c h 3 2 2 试剂与仪器 试剂： 2 , 4 二甲基硝基苯 高锰酸钾 四丁基溴化铵 三辛基甲基氯化铵 十六烷基三甲基溴化铵 聚乙二醇( p e g - 6 0 0 ) 三乙基苄基氯化铵 浓盐酸 氢氧化钠 仪器： 6 4 0 2 继电器 真空循环泵 增力电动搅拌器 真空干燥箱 四口烧瓶 温度计 恒压漏斗 p t c o 】 工业品 分析纯 分析纯 分析纯 分析纯 日本进口封装 自制 3 6 分析纯 c h 3 c o o h 台州化工厂 无锡市瑞运化工有限公司 上海凌峰化学试剂有限公司 金坛市华东化工研究所 中国医药集团上海化学试剂公司 广州市化学试剂玻璃仪器批发部 南京化学试剂厂 汕头市西陇化工厂 南通科学仪器厂 巩义市英峪予华仪器厂 上海标本模型厂 郑州科工贸有限公司 南京理工大学硕士学位论文 相转移催化法液相氧化2 , 4 二甲基硝基苯 2 3 合成方法 由于3 甲基4 硝基苯甲酸合成方面的文献很少，仅有的几篇也是以硝化和空气 氧化为反应途径，因此根据所查其它芳烃氧化的相关文献【1 2 , 1 9 , 2 1 1 ，设计了如下的合成 方法： 在2 5 0 m l 四口烧瓶中加入2 , 4 一二甲基硝基苯3 7 7 5 9 ( 2 5 1 0 。m 0 1 ) ，四丁基溴化 铵o 5 6 9 ( o 0 2 5 m o l 7 ) ，水4 0 m l 。升至定温度( 9 5 。c ) 后，将8 , 5 0 9 ( 5 3 7 x 1 0 之m 0 1 ) k m n 0 4 用8 0 m l 热水溶解，2 0 m i n 内滴加入烧瓶中，然后继续反应一段时 间后结束( 总反应时间l h ) 。趁热过滤，用热水洗涤滤饼，合并滤液，静置冷却后用盐 酸调节p h 值至2 3 ，过滤洗涤后真空干燥得到产品3 - 甲基。4 硝基苯甲酸2 4 5 9 ( 产 率5 4 ) 。测定熔点，用高效液相色谱检测其纯度，用红外和核磁确定其结构。 2 4 产物分离提纯 氧化反应结束后，滤液经酸化，体系中主要物质为目标产物3 一甲基4 硝基苯甲 酸和过度氧化产物4 硝基1 ，3 苯二甲酸。根据本课题组以前的实验证明，两者溶解度 相差较大，目标产物3 一甲基4 一硝基苯甲酸在水中的溶解度极小，而4 - 硝基一1 ，3 苯二 甲酸的溶解度较大。因此酸化后3 一甲基4 一硝基苯甲酸以沉淀形式析出，而4 硝基1 ，3 一 苯二甲酸绝大部分仍溶解在溶液中，易于初步分离。 酸化过滤后得到的3 一甲基4 硝基苯甲酸粗品可通过重结晶进一步提纯。经过试 验，选用乙醇和水的混合溶液( v 。辞：v 女= l ：1 ) 为溶剂时，重结晶能取得较好的效 果。 结果与讨论 硕士论文 3 结果与讨论 3 1 实验条件初步探索 在本课题组以前研究的基础上，顺利合成了3 - 甲基4 硝基苯甲酸，但以前只对 反应条件和催化剂进行了初步研究，产品收率还不够高，高锰酸钾投料方式不够合理。 为了对实验进行改进，我们首先对影响产品产率的几个因素进行研究。 3 1 1 正交试验 为了初步确定各因素的研究范围，我们开展了正交实验研究。通过正交实验我出 影响产品产率的主要因素，再进行工艺改进，优化反应条件，以期获得较好的产率。 2 , 4 - 二甲基硝基苯o ，0 2 5 m o l ，反应温度9 5 。c ，水1 2 0 m l 不变，相转移催化剂使 用四丁基溴化铵，高锰酸钾分四批固体投料，每批间隔两分钟。在此基础上设计三因 素三水平正交表： 表3 1 正交因素表 注：相转移催化剂和高锰酸钾的用量数据皆是该物质的物质的量与原料2 , 4 二甲基硝 基苯的物质的量之比。 表3 2 正交数据表 南京理工大学硕士学位论文 相转移催化法液相氧化2 , 4 ，二甲基硝基苯 3 1 2 正交实验结果讨论 通过正交表可知：实验中影响3 一甲基4 一硝基苯甲酸产率的主要因素是相转移催 化剂和高锰酸钾的用量。由于反应在液相中进行，说明两者浓度对产物产率具有较大 的影响，因此体系中水的用量也十分重要。反应时间对产率的影响最小，说明在正交 表所列的时间内反应已经基本完全。 由正交实验得到的最佳反应条件为：反应时问6 0 m i n ，相转移催化剂用量为原料 物质的量的7 ，高锰酸钾用量为原料物质的量的2 1 0 倍。在此条件下进行氧化反应， 产物产率为3 9 ，产率大于正交表内任何一组反应条件的产率。 3 2 加料方式的改进 通过使用相转移催化剂，高锰酸钾液相氧化2 , 4 一二甲基硝基苯的选择性的确得到 了提高，3 一甲基4 一硝基苯甲酸的产率也相应得到很大提高。但是由于以前采用高锰酸 钾固体分批投料方式，因此当高锰酸钾投入反应体系对，会造成短时间m n 0 4 。离子在 局部体系中浓度过大，使得部分2 , 4 二甲基硝基苯被过度氧化而造成产物产率下降。 因此，考虑适当改变高锰酸钾的加料方式，可能会改变反应结果。 与本课题组先前研究的工艺不同，现在将高锰酸钾配成溶液滴加进反应体系，这 样可以避免原来高锰酸钾固体分批加料带来的体系局部m n 0 4 离子浓度局部过高而 使2 , 4 二甲基硝基苯被过度氧化的问题，从而提高氧化的选择性。同时对多种相转移 催化剂进行试验，以寻找出最有效的催化剂。 3 3 催化剂的选择 3 3 1 相转移催化剂的选择担2 , 3 4 1 目前市场上有多种相转移催化剂可供使用，已经应用的相转移催化剂有绦盐、冠 醚、三相催化剂等。 黠盐是一类使用范围广、价格也便宜的催化剂，其中最常用的是四级铵盐，和该 结果与讨论硕士论文 盐同属于一种类型的还有：鳞盐、锍盐和绅盐，但后几种盐使用的较少。催化效果好、 应用范围广的催化剂有：三辛基甲基氯化铵、四丁基氯化铵、溴化三正辛基乙基鳞盐、 溴化正十六烷基三正丁基鳞。一般含1 5 - 2 5 个碳原子的四级铵盐和鳞盐都可产生较好 的催化作用。催化剂的负离子对催化效果也有影响，其中含硫酸氢根的负离子( h s 0 4 - ) 和氯负离子( c i ) 的四级铵盐催化效果最好，因氯负离子亲承性较强，硫酸氢根的 负离子经碱中和成硫酸根的负离子，完全留在水溶液中，因此正离子容易把反应所需 的负离子带入有机相中。 冠醚的重要用途之一是络合金属离子。在相转移反应中，也正是利用这个特性。 冠醚因其可与碱金属离子络合形成伪有机正离子，它与四级铵盐的正离子很相象，因 此也能使有机的和无机的碱金属盐溶于非极性有机溶剂中。不过由于它的价格比四级 铵盐等其它催化剂昂贵，并且毒性较大，因而未能得到广泛应用。 三相催化剂是用于近期发展起来的三相催化( 作用) ( t c ，t r i p h a s e c a t a l y s i s ) 中的 催化剂。这是一种不溶的固体催化剂，用于加速水一有机两相体系的反应，而其本身 为固体，所以形成一个三相体系，故称为三相催化剂。使用这种催化剂的优点是：操 作简便，反应后容易分离，催化剂可定量地回收。这种方法虽剐兴起，但在化学工业 界引起了极大的只趣，因采用这种方法，所需能源和资本都低，并适于自动化连续生 产，所以此方法的发展潜力很大。 3 3 2 相转移催化剂的优点l 培i 相转移催化( 作用) 是一种新兴而效果很好的实验方法，它的出现使有机合成方 法在某些场合摆脱了经典的技巧，而代之以新的方法，这是因为相转移催化剂( p h a s e t r a n s f e rc a t a l y s i s ，简称p t c ) 与常拥樱作具有下列优点： 1 ) 反应条件温和： 2 ) 操作简便： 3 ) 需用时间短，增加反应速率： 4 ) 反应选择性高、副反应少： 5 ) 不再需要价格昂贵的无水溶剂或非质子溶剂； 6 ) 能用碱金属氢氧化物的水溶液代替醇盐、氨基钠、氢化钠或金属钠 鉴于实验目的及成本要求，本文选择以下几种较为常见的相转移催化剂作为研究 对象，考察其催化性能。 1 、四丁基溴化铵( t e t r a b u t y l a m m o n i u mb r o m i d e ，简称t b a b ，a r 级) 2 、十六烷基三甲基溴化铵( c e t y ! t r i m e t h y l a m m o n i u mb r o m i d e ，简称c t m a b ， a r 级) 3 、聚乙二醇6 0 0 ( p o l y e t h y l e n eg l y c o l 一6 0 0 ，简称p e g - 6 0 0 ，a r 级) 1 0 南京理工太学硕士学位论文相转移催化法液相氧化2 , 4 二甲基硝基苯 4 、z z , 基苄基氯化铵( t r i e t h y l b e n z y l a n u n o n i u mc h l o r i d e ，简称t e b a c ，自制m ) 5 、三辛基甲基氯化铵( t r i o c t y l m e t h y l a m m o n i u mc h l o r i d e ，简称t o m a c ，工业 品) 实验方案如下： 将3 7 7 5 9 ( 0 0 2 5 m 0 1 ) 2 , 4 一二甲基硝基苯，一定质量上述的相转移催化剂( o 0 2 5x 5 t 0 0 1 ) ，4 0 m l 水( 总共1 2 0 m l ) 加入到2 5 0 m l 四1 3 烧瓶中，升至9 5 c 后，将 8 5 0 9 k m n 0 4 用8 0 m l 热水溶解，2 0 m i n 内滴加入烧瓶中，再反应4 0 m i n 后结束反应， 趁热过滤，滤液静置冷却后用盐酸调节p h 值至3 左右，过滤洗涤后干燥。产物用高 效液相色谱分析纯度。 表3 3 不同相转移催化剂对反应产率的影响 从表3 3 中可以看到，不同的相转移催化剂在反应中的催化效果相差很大，可见 选择合适的相转移催化剂对于氧化反应具有决定性作用。从产率上看，使用三辛基甲 基氯化铵后产物产率已经接近相关文献值，使用四丁基溴化铵后产物的产率更高，而 十六烷基三甲基溴化铵、三乙基苄基氯化铵和聚乙二醇一6 0 0 则效果不佳；当不使用相 转移催化剂时，产物产率很低，而副产物却相应增加。与此同时我们欣喜的看到，改 进高锰酸钾加料方式后，产物的产率确实得到了提高。本文将选择四丁基溴化铵作为 主要的相转移催化剂，然后对影响产物产率的因素进行研究。 3 4 反应条件的进一步优化 3 4 1 催化剂用量的确定 在相转移催化反应中，催化剂的用量( 摩尔分数) 一般为原料摩尔数的0 5 1 0 ，因为反应速度在很大程度上取决于催化剂的浓度，所以加入过多或过少的相转 移催化剂都不利于反应。为了确定合适的催化剂用量，在以下基本条件下，做了不同 相转移催化剂用量的实验，结果如表3 4 所示。 1 1 结果与讨论硕士论文 基本条件：2 , 4 - 二甲基硝基苯3 7 7 5 9 ( o 0 2 5 m 0 1 ) ，水4 0 m l k m n 0 4 ：2 ，4 - 二甲基硝基苯( 摩尔比) ；2 1 5 ，温度9 5 。c 高锰酸钾溶液8 0 r a l ，高锰酸钾溶液滴加时间2 0 m i n ，反应时间1 h 表3 4 四丁基溴化铵用量对反应产率的影响 由表3 4 可以看到，当四丁基溴化铵用量为原料摩尔数的7 时产物产率最高。相 转移催化剂能不断地把高锰酸钾从水相转移到有机相，与有机物发生作用。当被萃取 入有机相的m n 0 4 。离子和底物的反应速度与相转移催化剂的再生速度达到平衡时，此 时相转移催化剂用量可使相转移催化作用最好。相转移催化剂用量少时，被催化剂携 带入有机相的m n 0 4 - 离子相对较少，因此氧化反应进行的不够完全。当氧化后的钾盐 进入水相时，由于此时水相中还存在大量m n 0 4 离子，易使产物进一步氧化而降低反 应的选择性和产品产率：相转移催化剂用量大时，被催化荆携带入油相的m n o a 离子 过多，容易使氧化的选择性下降，2 , 4 - 二甲基硝基苯被过度氧化，同时由于相转移催 化剂的乳化作用，使一部分3 一甲基4 硝基苯甲酸溶解在水中而损失。综合实验结果及 经济上考虑，6 7 的相转移催化剂用量比较合适。 3 4 2高锰酸钾用量的确定 合适的物料比，能以最经济的方法获得最高的产率。而对于2 , 4 一二甲基硝基苯的 氧化来说。高锰酸钾的用量更关系到氧化选择性的问题。因此寻找合适的高锰酸钾用 量( 高锰酸钾与2 ，4 二甲基硝基苯摩尔比) 是本反应的关键之一。为了寻求合适的高 锰酸钾用量，在以下基本条件下，做了不同高锰酸钾用量的选择实验，结果如表3 5 所示。 基本条件：2 , 4 ，二甲基硝基苯3 7 7 5 9 ( o 0 2 5 m 0 1 ) ， 水4 0 m l 高锰酸钾溶液8 0 r a l ，高锰酸钾溶液滴加h 寸间2 0 m i n 四丁基溴化铵o 0 2 5 m o l x 7 ，温度9 5 c ，反应时间l h 南京理工大学硕士学位论文 相转移催化法液相氧化2 , 4 二甲基硝基苯 由表3 5 可以看出，当高锰酸钾与2 , 4 二甲基硝基苯的摩尔比为2 1 5 时，产物的 产率最高。 在相转移催化剂用量一定的条件下，高锰酸钾用量比较少时，由相转移催化剂携 带入有机相的m n 0 4 离子的浓度不够，导致氧化反应未能进行完全；而当高锰酸钾用 量过多时，会造成有机相中m n 0 4 离子浓度过高，导致2 , 4 二甲基硝基苯被过度氧化， 同时也会加快高锰酸钾自身分解，因此合适的物料比在这里就显得格外重要。 高锰酸钾的用量一般远远超过理论值，其原因是在一定条件下，高锰酸钾会部分 自身分解： 4 m n 0 4 。+ 2 h 2 0 4 m n 0 2 + 3 0 2 + 4 0 h 所以在该反应体系中，实际上存在两个反应：一个是2 , 4 二甲基硝基苯的选择性氧化， 另一个是高锰酸钾的自身分解。因此控制这两个反应的速度对提高3 - 甲基_ 4 一硝基苯 甲酸的产率有重要意义。影响高锰酸钾分解速度的因素有反应体系中高锰酸钾的浓度 ( 即与高锰酸钾用量、滴加时间及水的用量有关) 及体系的酸碱性，有关内容将在后面 详细阐述。 3 4 3 高锰酸钾溶液滴加时间的确定 将高锰酸钾配成溶液滴加入反应体系后，其滴加的速度将改变体系水相和油相中 m n 0 4 离子的浓度，从而对产物的产率造成影响。为了寻求合适的滴加时间，在以下 基本条件下，做了不同高锰酸钾溶液滴加时间的选择实验，结果如表3 6 所示。 结果与讨论 硕士论文 基本条件：2 , 4 - 二甲基硝基苯3 7 7 5 9 ( 0 0 2 5 m 0 1 ) ，水4 0 m l k m n 0 4 ：2 ，4 二甲基硝基苯( 摩尔比) ：2 1 5 高锰酸钾溶液8 0 m l ，四丁基溴化铵o 0 2 5 m 0 1 7 温度9 5 c ，反应时间l h 表3 6 高锰酸钾溶液滴加时间对反应产率的影响 从表3 6 可以看到，当高锰酸钾溶液的滴加时间为2 0 m i n 时，产物的产率最高， 当滴加时间高于或低于2 0 m i n 时产物产率都有所下降。 我们认为在该反应液相体系中，存在着原料甲基被选择性氧化和m n 0 4 离子在有 机相中浓度的相互制约关系( 关系a ) 、m n 0 4 。离子在液相中的浓度和k m n 0 4 自身分 解的相互制约关系( 关系b ) 。在相转移催化剂适量的条件下，当高锰酸钾溶液滴加 时间较短时，大量的高锰酸钾进入液相体系，m n 0 4 离子在有机相中的浓度会保持相 对较高的水平，结果打破了关系a ，此时其自身分解( 即关系b ) 为次要矛盾，2 , 4 一 二甲基硝基苯被过度氧化，从而降低了氧化的选择性；当高锰酸钾溶液滴加过慢时， m r l 0 4 离子在有机相中的浓度将维持在一个较低水平，虽然有利于其氧化的选择性， 但却增加了氧化反应的时间，此时在体系中高锰酸钾自身的分解( 关系b ) 将成为不 可忽略的因素，结果导致氧化反应中高锰酸钾的有效浓度不够，原料2 , 4 一二甲基硝基 苯的氧化将不完全。 3 4 4 总反应时间的确定 寻求一个适当的反应时间，能较好的反映实验的进程。保持高锰酸钾溶液滴加时 间不变( 2 0 m i n ) ，在以下基本条件下，改变总的反应时间以考察反应的进程，结果如 表3 7 所示。 基本条件：2 4 二甲基硝基苯3 ，7 7 5 9 ( o 0 2 5 m 0 1 ) ， 水4 0 m l k m n 0 4 ：2 ，4 二甲基硝基苯( 摩尔比) ：2 1 5 高锰酸钾溶液8 0 m l ， 高锰酸钾溶液滴加时间2 0 m i n 四丁基溴化铵o 0 2 5 m o l x 7 ，温度9 5 c 1 4 南京理工大学硕士学位论文 相转移催化法液相氧化2 , 4 二甲基硝基苯 从实验中发现，随着反应时间的延长，粗产品质量有一定的增加( 表明转化率提 高) ，而实际产物产率由表3 7 可知在6 0 r a i n 后就开始下降，可见6 0 m i n 是最佳的反 应时间。在实验中发现，。反应时间低于5 0 r a i n 时仍有部分高锰酸钾未反应完全，因此 影响了产物产率。反应时间过长，虽然粗产品有所增加，但其中副反应占了主导，2 , 4 一 二甲基硝基苯被过度氧化，降低了氧化的选择性，导致产率下降。图3 1 为反应1 2 0 m i n 的产物高效液相色谱图，其过度氧化的产物已经超过了5 0 。 m 图3 1反应1 2 0 m i n 产物的高效液相色谱图 ( 高效液相色谱的流动相为甲醇：水= 6 5 ：3 5 ，流速为1 m l m i n ) 。 为了证实6 0 m i i l 是最佳的反应条件，我们又使用三辛基甲基氯化铵进行了对比实 验，结果如表3 8 所示。 表3 8 反应时间对反应产率的影响( 对比) 结果与讨论 硕士论文 3 4 5 反应温度的确定 温度是有机反应极其重要的一个参数，直接影响到反应的速度、收率、能耗、副 反应等系列问题。氧化反应是一个放热反应，在较低的温度下就能进行，降低温度 有利于反应进行。但若温度过低，反应速度过慢，运行费用会随之增加；如果反应温 度过高，温度的提升对反应的正向进行不会产生很大的影响，而且会加剧高锰酸钾自 身的分解，从而使参与2 , 4 一二甲基硝基苯氧化的高锰酸钾的量减少，因此需要选择一 个合适的反应温度。为寻求合适的反应温度，在以下基本条件下，做了不同温度下的 选择实验，结果见表3 9 示。 基本条件：2 , 4 - 二甲基硝基苯3 7 7 5 9 ( 0 0 2 5 m 0 1 ) ， 水4 0 m l k m n 0 4 ：2 ，4 二甲基硝基苯( 摩尔比) ：2 1 5 高锰酸钾溶液8 0 m l ，高锰酸钾溶液滴加时间 2 0 m i n 四丁基溴化铵0 0 2 5 m o l x 7 ，反应时间l h 表3 9 反应温度对反应产率的影响 从表3 9 中可以看到，当反应温度为9 54 c 时，3 甲基4 硝基苯甲酸的产率最高， 可见在该温度下，高锰酸钾和相转移催化剂的活性最高。 当温度过高，产物产率反而下降，其原因可能有两个：一是反应温度过高加速了 高锰酸钾自身的分解，从而使其氧化效果下降；二是温度过高，2 , 4 二甲基硝基苯与 水一起回流，有部分底物冷凝在冷凝管上，不能与高锰酸钾接触，因而使产率下降。 在实验过程中发现，当温度低于8 5 时，反应结束还有部分高锰酸钾残留，可 见温度太低虽然减少了高锰酸钾的自身分解，但同时也降低了反应速率，使得产物的 产率下降。 为了证实在9 5 时，高锰酸钾和相转移催化剂活性最大，我们又使用三辛基甲 基氯化铵进行了对比实验，结果如表3 1 0 所示。 南京理工大学顾士学位论文 相转移催化法液相氧化2 , 4 二甲基硝基苯 结果证明9 5 时，高锰酸钾和相转移催化剂的活性最高，氧化的选择性最好， 产物产率最高。 3 4 6 水的用量的确定 高锰酸钾在体系中的浓度是影响产率的一个重要因素，它不仅关系到氧化的选择 性，而且也关系到其自身的分解速度。因此体系中水的用量十分重要，反应开始时烧 瓶中的水量、高锰酸钾溶液用水量及总的用水量都要相应考察，事实上以上因素代表 了不同体系情况下的高锰酸钾和相转移催化剂浓度的不同对反应结果的影响。下面从 两个方面分别讨论改进方法中水的用量对反应的影响。 ( 1 ) 保持高锰酸钾溶液体积( 8 0 m l ) 不变，改变反应初始烧瓶中水的用量 基本条件：2 ，4 二甲基硝基苯3 7 7 5 9 ( 0 0 2 5 m 0 1 ) ，四丁基溴化铵0 0 2 5 m 0 1 7 k m n 0 4 ：2 ，4 - 二甲基硝基苯( 摩尔比) ：2 1 5 ，温度9 5 高锰酸钾溶液8 0 m l ，高锰酸钾溶液滴加时间2 0 m i n ，反应时间1 h 表3 1 1 水的用量对反应产率的影响一 从表3 1 1 中可知，当反应初始烧瓶中有4 0 m l 水( 总用水量为1 2 0 m l ) 时，产 品的产率最高。水使用过多时，体系中相转移催化剂的初始浓度较小，使得相转移催 化剂将m n 0 4 离子带入有机相变得困难，导致氧化不完全；水使用过少，相转移催化 剂的初始浓度会过高，使得进入有机相中m n 0 4 离子浓度会相应过高，导致2 , 4 二甲 基硝基苯被过度氧化，降低了氧化选择性和产物产率。 结果与讨论硕士论文 ( 2 ) 保持总的用水量( 1 2 0 m l ) 不变，改变高锰酸钾溶液和反应初始烧瓶中水的用量 基本条件：2 , 4 - 二甲基硝基苯3 7 7 5 9 ( o 0 2 5 m 0 1 ) ，温度9 5 c k m n 0 4 ：2 ，4 二甲基硝基苯( 摩尔比) ：2 1 5 四丁基溴化铵o 0 2 5 m o l x 7 n ，总反应时间l h 高锰酸钾溶液滴加时间2 0 m i n ，总用水量1 2 0 m l 表3 1 2 水的用量对反应产率的影响二 由表3 1 2 可知，当高锰酸钾溶液为8 0 m l ，反应初始烧瓶中的水量为4 0 m l 时产 物的产率最高，这代表了高锰酸钾和相转移催化剂的初始浓度对产物产率的影响。在 总用水量( 1 2 0 m l ) 不变的前提下，当高锰酸钾溶液用水较多，此时虽然高锰酸钾溶 液的浓度较稀，但是体系中相转移催化剂的浓度过高，滴加入体系的m n 0 4 离子将很 快的转移到有机相，使得有机相中m n 0 4 离子浓度过高，导致氧化的选择性下降，产 物产率下降；当高锰酸钾溶液用水较少时，此时体系中的相转移催化剂浓度过低，无 法保证转移足够的m n 0 4 离子进入有机相氧化2 , 4 一二甲基硝基苯，使得产物产率下降。 3 4 7 反应体系p h 的确定 高锰酸钾在碱性、中性和酸性溶液中都能发生氧化反应。高锰酸钾在酸性介质中 的标准还原电位最高，氧化力强，但自身分解速度也最快。在0 0 4 m o l l 的硫酸溶液 中，高锰酸钾的自身分解速度比在中性溶液中快了近2 0 倍，反应式为： 4 m n 0 4 。+ 4 h + = 3 0 + 4 m n 0 2 + 2 h 2 0 前面所进行的氧化反应都是在中性条件下进行的，为了考察相转移催化条件下高锰酸 钾氧化和自身分解哪个占优势，我们在酸性和碱性介质中用高锰酸钾氧化2 , 4 - 二甲基 硝基苯。在酸性条件下，产物的产率十分低，这说明在相转移条件下酸性介质中高锰 酸钾自身分解占据绝对优势，因此放弃酸性条件下的考察。在中性和碱性条件下，做 了下列实验来探索体系p h 值对氧化反应选择性和产率的影响，结果如表3 1 0 所示。 南京理工大学硕士学位论文相转移催化法液相氧化2 , 4 - 二甲基硝基苯 基本条件：2 , 4 - 二甲基硝基苯3 7 7 5 9 ( o 0 2 5 m 0 1 ) ，水4 0 m l k m n 0 4 ：2 ，4 一二甲基硝基苯( 摩尔比) ：2 1 5 高锰酸钾溶液8 0 m l ，高锰酸钾溶液滴加时间 2 0 m i n 四丁基溴化铵0 0 2 5 m o l x 7 ，温度9 5 c ，反应时间1 h 表3 1 3 碱量对反应产率的影响 由表3 1 3 可见，在中性条件下反应产率最高，这表明在中性环境下高锰酸钾的 氧化反应占主导地位，其自身分解的损失可以降到最低。 3 4 8 搅拌速度的确定 一般在实验室中，相转移催化反应可以采用电磁搅拌。但鉴于本反应使用高锰酸 钾作为氧化剂，反应后会产生大量二氧化锰固体，因此使用机械搅拌对反应效果和反 应重现较为有利。对于相转移催化反应来说，搅拌速度应有一定的适用范围。一般对 于在水，有机介质中的中性相转移催化反应，搅拌速度应该大于2 0 0 r m i n 。为了寻找 合适的搅拌速度，在以下基本条件下，做了不同搅拌速度的选择实验，结果如表3 3 2 8 所示。 基本条件：2 ，4 一二甲基硝基苯3 7 7 5 9 ( 0 0 2 5 m 0 1 ) ，水4 0 m l k i v i n 0 4 ：2 4 - 二甲基硝基苯( 摩尔比) ：2 1 5 高锰酸钾溶液8 0 m l ， 高锰酸钾溶液滴加时间 2 0 r a i n 四丁基溴化铵o 0 2 5 m o l x 7 ， 温度9 5 c ，反应时间l h 表3 1 4 搅拌速度对反应产率的影响 结果与讨论硕士论文 由表3 1 4 可知，搅拌速度为4 6 0r h 时氧化选择性最好。当搅拌速度过慢时，相 转移催化剂的效果得不到完全发挥，通过相转移作用进入有机相的m n 0 4 离子就不够 多，因此氧化的效果不会好；当搅拌速度过快时，相转移催化剂和m n 0 4 离子碰撞过 于频繁，通过相转移作用进入有机相的m n 0 4 离子就会过多，使2 , 4 二甲基硝基苯被 过度氧化而降低产物产率。 3 4 9 最佳反应条件 经过对上述反应条件的详细研究，我们得出了相转移催化法液相氧化2 , 4 一二甲基 硝基苯的最佳反应条件：反应时间6 0 m i n ，高锰酸钾溶液( 8 0 m i n ) 滴加时间2 0 m i n ， 反应温度9 5 ，催化剂用量为原料摩尔数的7 ，高锰酸钾用量为原料摩尔数的2 1 5 倍，体系总用水量1 2 0 m l ，搅拌速度4 6 0r m i n ，此时产物收率达到5 4 。 3 5 机理讨论 3 5 1 反应体系中的相转移催化体系1 8 0 2 j 9 1 3 5 1 1 相转移催化作用基本原理 在有机合成中，有时由于反应物互不相溶，导致各反应物不能充分接触，反应不 能顺利进行。要使其进行反应，就必须使反应物穿越相界面而相互接触，于是人们就 开发出相转移催化的方法。这种方法利用既具有一定亲油性，又具有一定亲水性的阳 离子表面活性剂( 季铵盐或季磷盐) ，它可以分布于两相之中，而富集于两相的晃面。 这样，它的阳离子就可以携带水相中的阴离子进入有机相，与有机原料进行反应，反 应后释放出表面活性剂原有的阳离子，这种阳离子又立即返回到水相中，再一次把水 相中的阴离子带入有机相中进行反应，如此循环不已，结果就在有机相中生成了所要 的产物。 起初m a k o s z a 将这类反应称为“萃取烷基化”，b r a n d s t r o m 则称为“离子对萃取”， 到1 9 7 1 年才由s t a r k s 命名为“相转移催化”( p h a s et r a n s f e rc a t a l y s i s ，简称p t c ) ， 后来即被广泛采用，并将上述的阳离子表面活性剂称为相转移催化剂。 相转移催化( 作用) 是一种新兴而效果很好的实验方法，它的出现使有机合成方 法在某些场合摆脱了经典的技巧，代之以新的方法。这种方法原理虽较简单，但实际 应用价值却很高。例如使用传统的方法难以实现或不能发生的反应，采用此方法能使 反应顺利进行，而且反应条件温和、操作简便、需用时间短、反应选择性高、副反应 少，并可避免使用价格高昂的试剂或溶剂，不论在实验室或工业上都很适用。 典型的相转移催化的机理是：被黠盐阳离子q + 萃取进入有机相的阴离子y 。与q + 形成离子对，然后与r x 迅速置换。形成新的 q + x 】盐再返回到水相，在水相中q + y 子结合而进行下一循环。 2 0 南京理工大学硕士学位论文相转移催化法液相氧化2 ， 二甲基硝基苯 总反应： r x 有机相+ 丫水相! ! lr y 有机相+ x - 水相 反应过程如下： r x + 【q + y - r y + 【q + x - 有机相 l 二二二二二产z 相界面 n a +y - - q +x 一水相 有机相和水相中都能溶的相转移催化剂，在水中与n a y 交换负离子，然后该交 换了负离子的催化剂以离子对形式( 用方括号表示) 转移到有机相中，即油溶性的催 化剂正离子q + 把负离子y 。带入有机相中。此负离子在有机相中溶剂化程度大为减小， 因而反应活性很高，能迅速地和底物发生反应。随后，催化剂正离子带着负离子x 。 返回水相，如此连续