（化学工艺专业论文）医药中间体对羟基苯乙醇的合成及工艺研究.pdf

摘要 对羟基苯乙醇是一种重要的医药中间体，主要用于药物和香料的合成。目前对羟基苯 乙醇的合成方法存在路线长，条件苛刻，成本高等缺点，限制了其工业化生产的规模，国 内使用的产品主要依靠进口。通过本文的研究，探索出一种未见文献报道的，且易操作、 高产率、低成本的合成路线，对开发合成对羟基苯乙醇的低成本工艺具有重要的意义。 本文以对羟基苯乙酸为原料，通过对羟基苯乙酸直接还原和先将对羟基苯乙酸甲酯化 再进行还原的路线合成对羟基苯乙醇。首次将多种硼氢化钠和硼氢化钾系列的复合还原体 系用于还原对羟基苯乙酸和对羟基苯乙酸甲酯制备对羟基苯乙醇，并系统研究了这些还原 体系的还原活性。对还原活性较好的体系，通过单因素分析确定还原的最佳工艺条件，并 通过设计正交实验对还原效果突出的体系进行工艺优化。 在对羟基苯乙酸还原路线中，主要研究了n a b i - h h 、n a b h 4 b f 3 e t 2 0 和n a b i - h 一二乙 二醇二甲醚体系，其中还原效果较好的为n a b i - t 4 1 2 ，最佳工艺条件为：n ( 硼氢化钠) ：n ( 对 羟基苯乙酸) _ 2 ：l ，n ( 碘) ：n ( 对羟基苯乙酸) = o 7 5 ，反应温度3 0 ，反应时间6 h 。在此工 艺条件下对羟基苯乙醇的得率为7 6 1 ，纯度为9 8 4 。 采用亚硫酰氯法合成对羟基苯乙酸甲酯，最佳工艺条件为：n ( 亚硫酰氯) ：n ( 对羟基苯 乙酸) = 1 2 ，n ( 对羟基苯乙酸) ：n ( 甲醇) = 1 ：1 5 ，反应温度3 5 ( 2 ，反应时间3 h ，最佳工艺条 件下的得率为8 6 3 ，纯度9 8 7 在对羟基苯乙酸甲酯还原中，主要研究了 k b l 4 - 4 一i - 1 2 0 c h 3 0 h 和k b h 4 z n c h 体系，还原效果较好的为k b h 4 一z n c l 2 体系，最佳工艺 条件为：n ( 硼氢化钾) ：n ( 对羟基苯乙酸甲酯) 为1 5 ：l ，n ( 氯化锌) ：n ( 硼氢化钾) 为1 ：1 5 ，反应 时间6 h ，反应温度6 6 ( 回流) 。在此工艺条件下，对羟基苯乙醇的得率为8 2 7 ，纯度 为9 8 4 。k b h 4 z n c h 体系反应过程简单，易于控制，而且硼氢化钾和氯化锌价格较低， 所需的还原剂的量较少，产品得率高，是制备对羟基苯乙醇的理想方法，可以为中试及工 业化生产提供数据及方法。 关键词：对羟基苯乙醇硼氢化钾硼氢化钠医药中间体还原 a b s t r a c t p - h y d r o x y p h e n y l e t h y la l c o h o li sa l li m p o r t a n tm e d i c i n ei n t e r m e d i a t ew i d e l yu s e di nt h e p r e p a r a t i o no fs o m eu s e f u ld r u g sa n dp e r f u m e s a tp r e s e n t , t h es y n t h e t i cm e t h o d so f p - h y d r o x y p h e n y l e t h y la l c o h o la r en o ts u i t a b l ef o rl a r g e - s e a l e di n d u s t r i a la p p l i c a t i o nd u et ot h e l o n gs y n t h e t i cr o u t e ，l o wo v e r a l ly i e l d ，r i g o r o u sr e a c t i o nc o n d i t i o n sa n dh i 曲c o s t t h ep r o d u c t u s e da th o m em a i n l yd e p e n d so ni m p o r t t h r o u g ht h er e s e a r c hh e r e i n , an o v e lm e t h o dw i t hh i g h y i e l da n dl o wc o s t , w h i c hw a se a s yt oc o n t r o lw a sa c h i e v e d ，a n di th a dg r e a ts i g n i f i c a n c eo n d e v e l o p i n gt h el o w - c o s tp r o c e s so f p h y d r o x y p h e n y l e t h y la l c o h 0 1 i nt h i s p a p e r , p h y d r o x y p h e n y l a c e t i ca c i dw a su s e d 嬲r a wm a t e r i a la n dt w os y n t h e t i c m e t h o d so f p - h y d r o x y p h e n y l e t h y l a l c o h o lw e r ed i s c u s s e d o n ew a s d i r e c t l yr e d u c i n g p - h y d r o x y p h e n y l a c e t i ca c i dt op - h y d r o x y p h e n y l e t h y la l c o h o l ，a n dt h eo t h e rw a sr e d u c i n g p - h y d r o x y p h e n y l a c e t a t em e t h y l t o p - h y d r o x y p h e n y l e t h y la l c o h o l a f t e r e s t e r i f y i n go f p - h y d r o x y p h e n y l a c e t i c a c i d v a r i e t i e so f m o d i f i e ds o d i u mb o r o h y d r i d ea n d p o t a s s i u m b o r o h y d r i d es y s t e m sw e r ea p p l i e di nt h er e d u c t i o nf o rt h ef i r s tt i m ea n dt h er e d u c t i o na c t i v i t y o ft h e mw a ss y s t e m a t i c a l l ys t u d i e d t h eo p t i m u mc o n d i t i o n so fr e d u c t i o ns y s t e m s 、i 廿lb e t t e r a c t i v i t yw e r es t u d i e db ys i n g l ef a c t o ra n a l y s i sa n dp r o c e s so ft h es y s t e mw i t he x c e l l e n ta c t i v i t y w a so p t i m i z e db yo r t h o g o n a le x p e r i m e n t s n a b i - h 1 2 、n a b h 4 - b f 3 e h oa n dn a b i g - d i g l y m er e d u c t i o ns y s t e m sw e r es t u d i e di nd e t a i l s w h e nr e d u c i n gp - h y d r o x y p h e n y l a c e t i ca c i d t h eo n ew i t he x c e l l e n ta c t i v i t yw a sn a b i - h - 1 2 t h e o p t i m u ms y n t h e s i sc o n d i t i o n so fw h i c hw e r e 鹬f o l l o w s ：n ( n a b h , ) ：n ( p - h y d r o x y p h e n y l a c e t i c a c i d ) = 2 ：l ，n ( 1 2 ) ：n ( p - h y d r o x y p h e n y l a e e t i ca c i d ) = o 7 5 ，t h er e a c t i o nt e m p e r a t u r e3 0 c ，t h er e a c t i o n t i m e6 h t h ey i e l dw a s7 6 1 a n dt h ep u r i t yw a s9 8 4 u n d e rt h eo p t i m u mc o n d i t i o n s s o c l 2w a sc h o s e nt or e a c tw i t l lp - h y d r o x y p h e n y l a c e t i ea c i da n dm e t h a n o lt os y n t h e s i z e p - b y d r o x y p h e n y l a c e t a t em e t h y l t h eo p t i m u ms y n t h e s i sc o n d i t i o n so fe s t e r i f i c a t i o nw e r et h a t ： n ( s o c l 2 ) ：n ( p h y d r o x y p h e n y l a c e t i ca c i d ) = 1 2 ，n ( p - h y d r o x y p h e n y l a c e t i ca c i d ) ：n ( m e t h a n 0 1 ) = 1 ：1 5 ， r e a c t i o nt e m p e r a t u r e3 5 1 2 ，r e a c t i o nt i m e3 h u n d e rt h e s ec o n d i t i o n s ，t h ey i e l dw a s8 6 3 a n dt h e p u r i t yw a s9 8 7 k b i - h - h 2 0 - c h 3 0 h 、k b h 4 - z n c l 2 r e d u c t i o ns y s t e m sw e r es t u d i e di 1 1d e t a i l si nt h e r e d u c t i o no fp - h y d r o x y p h e n y l a c e t a t em e t h y l k b h 4 z n c l 2d i s p l a y e dh i 曲r e d u c t i o na c t i v i t ) ，a n d t h eo p t i m u mc o n d i t i o n sw e r ed e t e r m i n e d ：n ( k b l - h ) ：n ( p - h y d r o x y p h e n y l a c e t a t em e t h y l ) = 1 5 ：1 n ( z n c l 2 ) ：n ( k b l - h ) = 1 ：1 5 ，r e a c t i o n t e m p e r a t u r e6 6 c ( r e f l u x ) ，r e a c t i o n t i m e6 h t h ey i e l d w a s8 2 7 a n dt h ep u r i t yw a s9 8 4 u n d e rt h eo p t i m u mc o n d i t i o n s t h er e a c t i o nc o n d i t i o n so fk b i - h z n c l 2w e r em i l da n dt h ep r o c e s sw a ss i m p l e w i t hl e s s r e q u i r e dr e d u c t a n t , l o wp r i c eo fk b h 4a n dz n c l 2a n dh i g hy i e l d , k b l - h - z n c l 2w a sa ne x c e l l e n t r e d u c t i o n s y s t e m i nt h e p r e p a r a t i o n o f p - h y d r o x y p h e n y l e t h y la l c o h 0 1 r e d u c i n g p h y d r o x y p h e n y l a c e t a t em e t h y lt op r e p a r ep - h y d r o x y p h e n y l e t h y la l c o h o lu s i n gk b h 4 一z n c l 2 r e p r e s e n t e dg o o dp r o s p e c ti np i l o te x p e r i m e n ta n di n d u s t r i a la p p l i c a t i o n k e y w o r d s ：p h y d r o x y p h e n y l e t h y la l c o h o l ；s o d i u mb o r o h y d r i d e ；p o t a s s i u mb o r o h y d r i d e ： m e d i c i n ei n t e r m e d i a t e ；r e d u c t i o n i i i 本学位论文知识产权声明 本学位论文是在导师( 指导小组) 的指导下，由本人独立完成。 文中所引用他人的研究成果均已注明出处。对本论文研究有所帮助的 人士在致谢中均已说明。 基于本学位论文研究所获得的研究成果的知识产权属于南京林 业大学。对本学位论文，南京林业大学有权进行交流、公开和使用。 研究生签名： 导师签名 杨犬 芳香硝基基团 脂肪酯 脂肪族硝基基团 腈 烯烃 6 0 1 。 1 3 1 6n a b i - 1 4 p e g 4 0 0 体系 s a n t a n i e l l o 等1 6 i j 研究了在6 5 下，脂肪族和芳香族羧酸酯在n a b h 4 p e g 4 0 0 体系中 的还原反应。经过1 0 h 的反应时间，大多数羧酸酯被还原为相应的醇类，不饱和的羧酸酯 被还原为饱和醇；4 溴苯甲酸乙酯被还原为4 一溴苯甲醇，而2 一溴十四酸乙酯则先还原为 2 。溴十四醇，然后被还原为十四醇；即使延长反应时间，对氨基和对羟基苯甲酸乙酯、3 一 甲氧基4 羟基苯甲酸乙酯也不发生还原反应。 1 3 1 7n a b h 4 d m s o 体系 w a r m 等 6 2 1 在研究n a b h 4 d m s o 体系的还原作用时发现，在甲基磺酸存在的条件下， 该还原体系能有效地把脂肪族羧酸及酯还原为相应的伯醇。该反应的机理可能是甲基磺酸 能够使羰基上的氧质子化，质子化的氧的强吸电子效应使羰基活化，易被氢负离子进攻而 被还原。 1 3 1 8n a b l l 4 t - b u o h m e o h 体系 般来说，当酯类带有其它官能团( 比如酰胺、羧酸或腈) 的时候，想要把它选择性地 还原是比较困难的。k e n s os o a i 等【6 3 】于1 9 8 2 年报道了一种通过简便改变反应条件以硼氢 化钠还原酯类的实验方法，将酯、硼氢化钠和叔丁醇的混合物加热回流，向其中缓慢滴加 少量甲醇反应，可以制得相应的一级醇，并且产率可达到8 0 以上，可以看出此反应中 溶剂叔丁醇的引入使还原过程得以快速进行，原因可能为【删：硼氢化钠在甲醇中能释放 氢气，并且随着温度的升高释放的氢气也越来越多，由于这种释氢反应与还原反应同时竞 争进行，所以硼氢化钠还原酯类化合物为相应伯醇时必须大量过量，且反应速度非常慢。 但是硼氢化钠在叔丁醇里很稳定，在体系中氢负离子也比较稳定，此时加入少量甲醇便可 引发还原反应进行，所以硼氢化钠叔丁醇体系还原酯类可以减少金属氢化物的用量；另 外，叔丁醇也可能会影响氢负离子与酯基结合的转化，硼氢化钠作为催化剂的还原反应体 系要求在碱性或中性介质中反应，叔丁醇符合这一要求。 1 3 1 9n a b h 4 一l e w i s 酸体系 硼氢化钠直接还原羧酸和羧酸酯往往得不到好的效果，加入l e w i s 酸可以有效地提高 其还原性。h e r b e r t 等1 6 5 】发现以二甘醇二甲醚作溶剂，n a b i - 1 4 a i c l 3 可以快速地把酯、内 酯和羧酸还原为相应的醇。该体系不能还原羧酸的钠盐和硝基，因此对不同的酯可以进行 选择性地还原。 n a b h 4 l i c l 体系可以将羧酸酯还原为醇。何洪华【6 6 增以无水甲醇作溶剂，向硼氢化 1 0 钠中添加氯化锂，室温反应4 h 即可将多种氨基酸甲酯还原为氨基醇，收率可达8 1 。 n a b h 4 c a c l 2 体系在t h f 甲苯混合溶剂中，于9 5 。0 1 0 0 下反应，能够将某些羧酸 还原为相应的醇。其中起还原作用的是n a b h 4 和c a c l 2 在n 口中形成还原能力较强的 c a ( 8 h 4 ) 2 。体系中c a ( b h 4 ) 2 的含量越高，则还原反应进行的越彻底”。 n a b h 4 - z r c h 试剂体系在t h f 甲苯混合溶剂中，于回流温度下，能够使某些羧酸及 其衍生物还原，得到相应的高产率的醇嘟】。 n a b i - h b f 3 e t 2 0 体系是还原羧酸及其衍生物的优良还原剂。向硼氢化钠和羧酸或其 衍生物的混合体系中滴加三氟化硼乙醚的t h f 溶液，滴完回流反应即可将羧酸及其衍生 物还原。其中羧酸还原为醇的产率最高，达到9 3 - - 9 8 1 6 9 。 1 3 1 1 0n a b i l 4 - c 6 1 1 4 ( o n ) 2 、n a b i 1 4 一c 6 1 1 4 ( o n h - c f 3 c o o h 、n a b i l 4 cf 3 c o o h 体系 s u s e e l a 等l 删研究了n a b h 4 c 6 王 4 ( o h ) 2 、n a b i - 1 4 一c d - h ( o h ) 2 一c f 3 c o o h 、 n a b h 4 ，c f 3 c o o h 三体系对羧酸的还原效果，研究结果表明：当脂肪族羧酸与硼氢化钠和 邻苯二酚的摩尔比为1 ：2 ：2 的时候，羧酸的还原产率是4 7 4 9 ；当脂肪族羧酸、硼氢 化钠、邻苯二酚、三氟乙酸的摩尔比为l ：2 ：2 ：1 的时候，还原产率大幅度提高，达8 7 9 4 ；当脂肪族羧酸、硼氢化钠、三氟乙酸的摩尔比为1 ：1 ：1 时，壬酸和癸酸还原为相应 的醇的产率分别为9 3 和9 5 。 该体系有一定的化学选择性，酯基和羧基共存时只还原羧基，芳香族羧酸的还原产率 较低，如苯甲酸还原为苯甲醇的产率仅为2 0 ，当苯甲酸与癸酸共存时，只有癸酸被还 原为相应的醇。 1 3 1 1 1n a b h 4 - b o p 试剂 硼氢化钠与强的质子酸或l e w i s 酸组成的复合体系虽然能有效地还原羧酸为醇，但往 往双键、酰胺、腈和环氧基也受影响，由此带来的选择性问题限制了它在有机合成中的应 用。 m c g e a r y l 7 1 研究了用b o p 试剂 b e n z o t r i a z o 一1 一y l o x y t r i s ( d i m e t h y l a m i n o ) p h o s p h o n i u m - h e x a f l u o r o p h o s p h a t e 、d i p e a ( n ，n 二异丙基乙胺) 和硼氢化钠一步将一系列羧酸还原为醇 的反应。结果表明：该体系还原能力很强，对脂肪酸、芳香酸、n 保护的氨基酸以及高 位阻酸( 如金刚烷基甲酸) 都能高产率地使其还原。- n 0 2 、c n 、- c o o r 、- x 、- n 3 等基团 对该试剂很稳定，但对肉桂酸的还原反应表明，与羟基共轭的双键将被部分还原。反应式 如图t 1 8 示： r c o o h b o p d i p e a 卜垦 图1 1 8n a b h 4 - b o p 试剂还原羧酸 1 l 1 3 2 硼氢化钾还原体系 硼氢化钾与硼氢化钠相似，属于同一类还原剂，但是价格比硼氢化钠低很多。硼氢化 钾广泛用在有机合成中，常用作醛类、酮类和酰氧类的还原剂，能将有机官能团r c h o ， r c o r ，r c o c l 还原为r c h 2 ，c h r 2 ，r c h 2 0 h 等。硼氢化钾的还原醛酮的作用机理与 硼氢化钠一样，进攻试剂也是b h 4 ，但是还原性较硼氢化钠弱。但是已有研究发现，一 些硼氢化钾复合体系具有较强的还原性，甚至可以将羧酸和酯还原，其还原性能并不比硼 氢化钠体系差。这些体系以硼氢化钾l e w i s 酸体系为主，简要介绍几种典型的硼氢化钾 体系。 1 3 2 1k b i - h l i c l 体系 k b h 4 一l i c l 体系广泛应用于羰基化合物的还原。众所周知，在通常条件下，硼氢化钾 是一种温和的还原剂，只能还原醛酮和酰卤，而不能还原羧酸酯。但是，在( 1 ) 极性溶剂 中；( 2 ) 含有活性取代基；( 3 ) 】j i l 入金属盐的情况下，硼氢化钾的还原性显著增加。p a u l 和 j o s e p h 在1 9 5 2 年就报道过用硼氢化钾和氯化锂成功还原酯，冯骏材等在微波辐射和无溶 剂条件下，将硼氢化钾与等摩尔量的氯化锂混合，成功将酯还原为醇1 7 ”。 1 3 2 2k b i l 4 z n c l 2 体系 在氯化锌的存在下，硼氢化钾表现出良好的化学还原性和选择性，硼氢化钾与氯化锌 生成活性较高的硼氢化锌，可以很好地完成羧酸衍生物的还原。刘全忠等【7 3 j 发现将硼氢 化钾和氯化锌配合使用还原( s ) 苹果酸二甲酯，其中的一个甲酯很容易被还原，生成( s ) 3 ， 4 二羟基丁酸甲酯，产率5 1 ，也有两个酯基同时被还原的产物出现，含量较少。吴春 丽【7 4 】等用国内易得性能稳定的硼氢化钾代替硼氢化钠，在较少量的四氢呋喃中将n - 位磺 酰化的反4 羟基l 脯氨酸还原为醇，大幅度提高了得率，降低了成本。王训道等”5 1 研究 了在乙二醇二甲醚体系中，以l - 2 氨基丙酸为原料，经硼氢化钾一氯化锌体系还原后，用液 碱处理得s ( + ) 一2 氨基丙醇，其收率达5 6 4 以上，实验证明，加入氯化锌后，硼氢化钾的 还原活性明显提高。 1 3 2 3k b i l 4 b f 3 e t 2 0 体系 硼氢化钾是一种温和的还原剂，很难将羧酸还原为醇，但是b f 3 一e t 2 0 与硼氢化钾在 四氢呋喃中，室温下就可以将羧酸还原。陈旭超【7 6 】在b f 3 一e t 2 0 体系中，采用价格便宜的 硼氢化钾代替常用的还原剂来还原辛二酸制备辛二醇，大大降低了成本，提高了产率，基 本实现了工业化生产。同时，该反应丰富了羧酸的还原方法，在有机合成上具有重要意义。 1 3 2 4k b i l 4 c a c l 2 体系 李叶芝等f 7 7 】以硼氢化钾为还原剂，在添加氯化钙的条件下对亮氨酸乙酯、缬氨酸甲 酯、蛋氨酸乙酯及色氨酸乙酯进行还原，分别得到4 甲基一2 氨基戊醇( 6 4 ，3 ) 、3 - 甲基 2 一氨基丁醇( 4 9 1 ) 、4 - 甲硫基- 2 氨基丁醇( 4 8 2 ) 、3 - 苯基一2 氨基丙醇( 5 8 7 ) 及 3 吲哚2 氨基丙醇( 7 7 4 ) ，大大丰富了硼氢化钾在还原上的应用。 1 2 1 3 2 5 聚合物硼氢阴离子体系 聚合物试剂的优点主要表现在：简化反应产物的分离操作，在有限的空间内可固定多 种功能基，而且由于存在着静电场及微环境等效应，与低分子化合物相比有许多特点，如 选择性好、收率高。特别是可以在反应柱中应用，有利于连续化生产，具有工业应用前景。 聚合物硼氢阴离子还原剂( 简称b e r ) 是一种离子型还原剂，g i b s o n 等首先将其用于羰 基还原。h o d g e 等曾用于还原羰基化合物和酰氯。结合我国的实际情况，将硼氢化钾接于 7 1 1 。强碱性阴离子交换树枝上，制得b e r 树脂，此树脂用于还原酯，得到相应的醇，操 作简便，产率较高”。 1 4 本文的研究内容、目的和意义 世界医药中间体行业正在高速发展，随着中国加入w t o ，化工企业尤其是中小型化 工企业面临着重大机遇和挑战，竞争也更加激烈，需要开发具有自主知识产权的产品。对 羟基苯乙醇是一种重要的医药和香料中间体，能合成许多有用的药物、香料、表面修饰剂、 信息储存材料及用作食品添加剂等。但是目前对羟基苯乙醇的合成方法存在路线长，条件 苛刻，以及成本高等缺点，限制了其工业化生产的规模。目前对羟基苯乙醇在国内还没有 大规模工业化生产，所使用的产品主要依靠进口，只有少数厂家有相应的产品，报价也非 常高。因此，开发合成对羟基苯乙醇的新工艺具有重要的意义。 本文以实现对羟基苯乙醇的工业化为立足点，在以往典型路线的基础上，从不同角度 思考分析，试图探索一条未见文献报道且合成步骤少、成本较低、产率较高、安全性更高 的合成路线，改变目前对羟基苯乙醇依赖进口的现状。 本文研究的主要内容： ( 1 ) 研究n a b h 4 1 2 ，n a b 1 4 b f 3 - e t 2 0 ，n a b h 4 二乙二醇二甲醚等体系在对羟基苯乙酸 的还原中的特点，对还原效果较好的体系通过单因素分析进行详细的工艺研究，初步建立 以对羟基苯乙酸为原料直接还原制备对羟基苯乙醇的工艺。 ( 2 ) 研究k b i - t 4 c h a o h - h 2 0 ，k b h 4 - z n c l 2 等体系在对羟基苯乙酸甲酯的还原中的特 点，对还原效果较好的体系通过单因素分析进行详细的工艺研究，建立对羟基苯乙酸甲酯 还原制备对羟基苯乙醇的工艺。、 ( 3 ) 通过对比找出较为可行且具有一定经济效益的工艺路线，通过设计正交实验，对 其结果进行优化，确定反应的最佳工艺条件，以提高产率，改进品质，降低成本。 ( 4 ) 对所合成的目标产物通过红外光谱( i r ) 、核磁共振光谱f n m r ) 和质谱( m s ) 进行结 构表征，并通过熔点0 订p ) 、高效液相色谱( h p l c ) 进行纯度分析。 第二章对羟基苯乙酸还原法 羧酸还原是有机合成的重要反应之一。在有机化合物中，羧酸是一类较难还原的物质， 由于分子中的羰基与羟基形成p - 兀共轭体系，使羰基变得不活泼，反应性降低，在一般条 件下很难被还原【7 9 】。氢化铝锂可以还原羧酸成醇，该还原反应产率较高，是还原羧酸最 常见的方法。但是，氢化铝锂作为还原剂选择性较差，往往是羧基和其它官能团都被还原； 另一方面，氢化铝锂价格昂贵，生产成本比较高，而且对试剂的无水处理要求非常严格， 使其工业化应用受到很大限制。近年来，羧酸还原的研究得到了迅速发展，不断有新的还 原方法被发现，其中最常见的还原羧酸成醇的方法有硼氢化物系列如n a b h 4 1 2 ， n a b i - h - h 2 s 0 4 ，n a b h 4 一b o p , z n ( b h 4 h 等，以及有机硼化物及硼烷系列哺o 】。 大量文献报道过采用硼氢化钠或硼氢化钾系列的复合还原体系将羧酸还原为醇，其 中很多效果很好。但是目前尚未有将其用于还原对羟基苯乙酸为对羟基苯乙醇的报道。本 文采用硼氢化钠和硼氢化钾系列的多种还原体系将对羟基苯乙酸还原为对羟基苯乙醇。反 应式为： 舯e n 嘣 2 1 实验部分 2 1 1 实验仪器和试剂 2 1 1 1 实验仪器 q h j 7 5 6 b 强力恒速搅拌机 s h z - d ( i i i ) 循环水式真空泵 z k 2 8 a 型真空干燥箱 h h 4 数显恒温水浴锅 1 0 1 a 2 b 型电热鼓风干燥箱 j a 2 0 0 3 型上皿电子天平 t n l 0 0 b 型托盘扭力天平 r e 5 2 旋转蒸发仪 荧光灯用z f 7 b 三用紫外分析仪 x 4 型显微熔点测定仪 安捷伦液相色谱1 1 0 0 系列 2 1 1 2 实验试剂 常州新析仪器厂 巩义市英峪予华仪器厂 上海精宏科学仪器有限公司 常州国华电器有限公司 上海实验仪器厂有限公司 上海精科天平厂 上海精科天平厂 上海亚荣生化仪器厂 上海康华生化仪器厂 北京市科仪电光仪器厂 安捷伦科技公司 对羟基苯乙酸纯度9 9 4 上海海曲化工有限公司 1 4 硼氢化钠纯度9 8 2 硼氢化钾纯度9 5 5 碘分析纯 三氟化硼一乙醚化学纯 二乙二醇二甲醚分析纯 氯化铝分析纯 氯化锌分析纯 氯化钙分析纯 氯化钠分析纯 甲醇分析纯 四氢呋喃( n )分析纯 浓盐酸分析纯 无水乙醇分析纯 乙酸乙酯分析纯 乙醚分析纯 氯仿分析纯 碳酸氢钠分析纯 无水碳酸钠分析纯 无水硫酸镁分析纯 薄层层析硅胶g f 2 5 4化学纯 2 1 2 实验步骤 上海富蔗化工有限公司 上海富蔗化工有限公司 上海化学试剂有限公司 上海化学试剂有限公司 江阴怡达化工有限公司 上海美兴化工有限公司 上海久亿化学试剂有限公司 上海久亿化学试剂有限公司 上海久亿化学试剂有限公司 上海化学试剂有限公司 上海化学试剂有限公司 上海化学试剂有限公司 上海化学试剂有限公司 上海化学试剂有限公司 上海化学试剂有限公司 上海化学试剂有限公司 上海化学试剂有限公司 上海化学试剂有限公司 上海化学试剂有限公司 青岛海洋化工厂 2 1 2 1n a b h 4 1 2 体系 称取3 8 1 9 ( 1 5 m m 0 1 ) 碘溶于2 0 m l t h f 配成溶液，3 0 4 9 ( 2 0 m m 0 1 ) 对羟基苯乙酸溶于 1 0 m l t h f ，备用。将1 4 8 9 ( 4 0 r e t 0 0 1 ) 硼氢化钠放入2 5 0 m l 四口烧瓶中，加入5 0 m l t h f ， 搅拌并用冰水浴将体系降温至5 以下，缓慢滴加碘的t h f 溶液，滴加过程中控制体系 温度不超过5 。滴完后，撤去冰浴，滴加对羟基苯乙酸的四氢呋喃溶液，滴完，升温至 3 0 反应t l c 监控至原料点消失时停止反应。 加入1 0 稀盐酸溶液使体系完全水解，常压蒸馏回收n 球，用1 0 碳酸钠溶液将剩 余水溶液调至中性，( 5 0 3 ) i i l l 乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸 镁干燥，蒸馏除去乙酸乙酯，得到略带粉色的固体；用氯仿进行重结晶，得到无色针状晶 体2 0 1 9 ，收率7 6 1 ，纯度9 8 4 。 2 1 2 2n a b h 4 一b f 3 e t z o 体系 a t 肿作溶剂 将3 0 4 9 ( 2 0 m m 0 1 ) 对羟基苯乙酸溶于4 0 m l t h f ，加入2 5 0 m l 四口烧瓶，室温下搅 拌1 0 r a i n 后，加入0 7 4 9 ( 2 0 m m 0 1 ) n a b i - - 1 4 ，保持体系温度在1 0 c 以下，继续搅拌1 5 m i n 。 1 5 缓慢滴加1 0 m l ( 7 4 m m 0 1 ) b f 3 e t 2 0 ，滴毕，室温反应2 h ，补加o 3 7 9 ( 1 0 m m 0 1 ) n a b h 4 ， 继续反应，t l c 检测至原料点消失，缓慢滴加5 0n l l 水使反应猝停。 调整体系的p h 至7 左右，蒸馏回收t h f ，并蒸出部分水，剩下的水层用( 1 5 3 ) “乙醚萃取，合并有机相。饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸镁干燥后，常压蒸馏除去 溶剂，得到浅黄色蜡状固体，氯仿重结晶得到无色针状晶体2 2 2 9 ，得率8 0 3 ，纯度为 9 8 8 。 b 二乙二酵二甲醚作溶剂 将3 0 4 9 ( 2 0 m m 0 1 ) 对羟基苯乙酸溶于4 0 m l 二乙二醇二甲醚，加入2 5 0 m l 四1 2 烧瓶， 室温下搅拌1 0 m i n 后，加入o 7 4 9 ( 2 0 m m 0 1 ) n a b h 4 ，保持体系温度在1 0 c 以下，继续 搅拌1 5 r a i n 。缓慢滴加1 0 m l ( 7 4 m m 0 1 ) b f y e t 2 0 ，滴毕，室温反应2 h ，补加0 3 7 9 ( 1 0 m m 0 1 ) n a b h 4 ，继续反应，t l c 检测至原料点消失，缓慢滴加5 0h l l 水使反应猝停。 调整体系的p h 至7 左右，减压蒸馏除去溶剂，得到浅黄色固体，用( 2 0 x 3 ) m l 乙 醚提取，合并有机相。饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸镁干燥后，常压蒸馏除去溶剂， 得到夹杂少量黄色油状物的固体，氯仿重结晶得到无色针状晶体2 2 7 9 ，得率8 2 1 ，纯 度9 8 2 。 2 1 2 3n a b i l 4 二乙二醇二甲醚体系 a 低温法 3 0 4 9 ( 2 0 m m 0 1 ) 对羟基苯乙酸溶于1 0 m l - - 7 , - - 醇二甲醚备用。将0 7 4 9 ( 2 0 m m 0 1 ) 硼氢化钠放入2 5 0 m l 四口烧瓶，加入4 0 m l 二乙二醇二甲醚，搅拌并微热至3 0 使硼氢化 钠完全溶解。滴加对羟基苯乙酸的二乙二醇二甲醚溶液，滴完后，升温至8 0 反应1 2 h 后停止反应，加入5 0 m l 水使体系水解。t l c 检测只有少量对羟基苯乙酸被还原为对羟基 苯乙醇，故未作后处理。最终体系处理后经高效液相分析，对羟基苯乙醇含量为2 5 6 。 b 高温法 3 0 4 9 ( 2 0 m m 0 1 ) 对羟基苯乙酸溶于1 0 r r d - - 7 , - - 醇二甲醚备用。将o 7 4 9 ( 2 0 m m 0 1 ) 硼氢化钠放入2 5 0 m l 四口烧瓶，加入4 0 m l 二乙二醇二甲醚，搅拌并微热至3 0 使硼氢化 钠完全溶解。滴加对羟基苯乙酸的- - 7 _ , - - 醇二甲醚溶液，滴完升高温度至1 3 5 1 4 0 反 应，t l c 检测原料点消失后停止加热，加入5 0 m l 水使反应体系完全水解。 调整体系的p h 至7 左右，减压蒸馏除去溶剂，得到浅棕色固体，用( 1 5 x 3 ) m l 乙 酸乙酯提取，合并有机相。饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸镁干燥后，常压蒸馏除去溶 剂，得到浅黄色固体，将粗品用氯仿重结晶得到无色至浅粉色晶体1 3 8 9 ，得率5 0 1 ， 纯度9 6 8 。 2 1 2 4 其它体系 1 ) n a b i l 4 一a i c l s 体系 a 低温法 4 5 0 9 ( 3 0 m m 0 1 ) 对羟基苯乙酸溶于3 0 m l - 7 , - - 醇二甲醚，1 3 3 9 ( 1 0 m r n 0 1 ) 氯化铝 溶于3 0 m l 二乙二醇二甲醚，备用。依次将1 1 l g ( 3 0 m m 0 1 ) 硼氢化钠和3 0 m l 二乙二醇二 甲醚加入四口烧瓶，搅拌并微热使其完全溶解。滴加氯化铝的二乙二醇二甲醚溶液，滴完 后继续搅拌o 5 1 h 。随后滴加对羟基苯乙酸的二乙二醇二甲醚溶液，滴完后室温下反应 4 8 h ，停止反应。 t l c 检测仍有大量的对羟基苯乙酸未反应，故未作后处理，最终体系处理后经高效 液相分析，对羟基苯乙醇的含量为3 0 5 。 b 高温法 4 5 0 9 ( 3 0 m m 0 1 ) 对羟基苯乙酸溶于3 0 m l - - 7 , - - 醇二甲醚，1 3 3 9 ( 1 0 m m 0 1 ) 氯化铝 溶于3 0 m l 二乙二醇二甲醚，备用。依次将1 1 l g ( 3 0 m m 0 1 ) 硼氢化钠和3 0 m l 二乙二醇二 甲醚加入四口烧瓶，搅拌并微热使其完全溶解。滴加氯化铝的二乙二醇二甲醚溶液，滴完 后升温至1 5 0 ，继续搅拌o 5 1 h 。随后缓慢滴加对羟基苯乙酸的二乙二醇二甲醚溶液， 滴完后1 5 0 下反应6 h ，停止反应。 t l c 检测有部分的对羟基苯乙酸未反应，同时有一个较大的杂质点出现，故未做后 处理，最终体系处理后进行高效液相分析，对羟基苯乙醇的含量为4 7 7 。 2 ) n a b i - h z n c h 体系 a 低温法 将3 0 4 9 ( 2 0 m m 0 1 ) 对羟基苯乙酸溶于1 0 m l t h f 备用。2 2 4 9 ( 1 6 5 m m 0 1 ) 新熔融的 氯化锌放入四口烧瓶，加入2 5 m l t h f 搅拌使氯化锌全部溶解，继续搅拌1 5 m i n 后加入1 2 2 9 ( 3 3 m m 0 1 ) 硼氢化钠，室温下搅拌2 4 h 。向体系中缓慢滴加对羟基苯乙酸的t h f 溶液， 滴完后，室温下反应2 4 1 3 。t ic 检测无产品生成，停止反应。 b 高温法 将3 0 4 9 ( 2 0 m m 0 1 ) 对羟基苯乙酸溶于1 0 m l t h f 备用。2 2 4 9 ( 1 6 5 m m 0 1 ) 新熔融的 氯化锌放入四口烧瓶，加入2 5 m l t h f 搅拌使氯化锌全部溶解，继续搅拌1 5 r a i n 后加入1 2 2 9 ( 3 3 m m 0 1 ) 硼氢化钠，室温下搅拌2 4 h 。向体系中缓慢滴加对羟基苯乙酸的t h f 溶液， 滴完后，搅拌o 5 h ，升高温度至回流。t l c 监控反应过程，至原料点不再减小时停止反 应。从最终t l c 的检测结果可以看出，仍有大量的对羟基苯乙酸未被还原，且有少量的 杂质出现，故未做后处理。最终体系处理后进行高效液相分析，产物的含量为2 4 3 。 3 ) k b h 4 z n c l 2 体系 a 低温法 将3 0 4 9 ( 2 0 m m 0 1 ) 对羟基苯乙酸溶于1 0 m l t h f 备用。2 2 4 9 ( 1 6 5 r e t 0 0 1 ) 新熔融的 氯化锌放入四口烧瓶，加入2 5 i n l n f 搅拌使氯化锌全部溶解，继续搅拌1 5 m i n 后加入1 7 5 9 ( 3 3 m m 0 1 ) 硼氢化钾，室温下搅拌2 4 h 。向体系中缓慢滴加对羟基苯乙酸的t h f 溶液， 滴完后，室温下反应2 4 h 。t l c 检测无产品生成，停止反应。 b 高温法 将3 0 4 9 ( 2 0 m m 0 1 ) 对羟基苯乙酸溶于1 0 m l t h f 备用。2 2 4 9 ( 1 6 5 m m 0 1 ) 新熔融的 氯化锌放入四口烧瓶，加入2 5 m l t h f 搅拌使氯化锌全部溶解，继续搅拌1 5 r a i n 后加入1 ，7 5 9 ( 3 3 m m 0 1 ) 硼氢化钾，室温下搅拌4 h 。向体系中缓慢滴加对羟基苯乙酸的t h f 溶液，滴 完后，搅拌0 5 h ，升高温度至回流。t l c 监控反应过程，至原料点不再减小时停止反应。 从最终t l c 的检测结果可以看出，仍有大量的对羟基苯乙酸未被还原，故未做后处理。 最终体系处理后进行高效液相分析，产物的含量为4 2 8 。 4 ) n a b i - 1 4 c h 3 0 h 体系 1 5 2 9 ( 1 0 m m 0 1 ) 对羟基苯乙酸溶于1 0 m l 甲醇中备用。将o 7 4 9 ( 2 0 m m 0 1 ) n a b h 4 溶于2 0 m l 甲醇，放入2 5 0 m l 四口烧瓶中，搅拌约1 0 m i n 后向四口烧瓶中滴加对羟基苯乙 酸的甲醇溶液，加完后升温，回流反应6 h 。t l c 检测无产品点出现。 2 1 3 产物分析方法 红外：美国n i e o l e t3 6 0 型傅立叶红外光谱仪，采用k b r 压片测定；核磁：v a r i a n 公 司1 n v o a 5 0 0 n b 超导核磁共振仪，氘代d m s o 为溶剂，四甲基硅烷为内标；质谱：美国 t r u a c e d s q 气质联用仪，固体直接进样杆进样，电子轰击型离子源，离子化温度3 5 0 。 熔点的测定：用x - 4 型显微熔点测定仪测定产物的熔点。 高效液相色谱分析：对羟基苯乙醇的纯度分析采用安捷伦1 1 0 0 系列液相色谱仪，外 标法定量。色谱条件为：色谱柱：e c l i p s ex d b c 1 8 柱( 5 止，4 6 x1 5 0 r a m ) ：检测器：