（应用化学专业论文）Dragonamide和Leucamide+A的全合成研究.pdf

灭滓火学博士学位论文 摘要 论文完成了海洋天然化合物d r a g o n a m i d e 的化学全合成，并纠正了文献中 的构型错误。同时对海洋天然化合物l e u c a m i d e a 的化学合成进行了研究。 设计了d r a g o n a m i d e 的全合成路线，由四肽片断a 1 5 和片断f 月) 2 一甲基一7 一 炔辛酸，a 2 8 组成。将片段a 1 5 的氨基保护基脱去后，以b o p c i 为偶合试剂， 与a 2 8 连接起来，得到a 3 0 。将a 3 0 的羧基保护基脱除后，以p y b o p 为偶合 试剂，与氨气反应，得到d r a g o n a m i d e ，收率为1 0 9 。 四肽片段a 1 5 的合成是以l 苯丙氨酸和l 一撷氨酸为起始原料，利用邻硝基 苯磺酰基作为氨基的保护基团，叔丁酯作为羧基的保护基团，碘甲烷作为烷基化 试剂，酰氯作为偶合试剂而完成，收率为3 2 5 。 ( r ) - 2 一甲基7 炔辛酸，a 2 8 的合成是以1 5 - 戊二醇为起始原料，以苄基完成 单保护后，经s w e m 氧化反应得到醛，再与w i t t i g 试剂反应，增长碳链。选择性 加氢后，水解脱去酯基后与e v a n s 手性助剂反应得到于i 性前体。利用n a h m d s a 作为碱，在一7 8 下，进行立体选择性烷基化反应，成功的构造了手性中心。脱 去手性助剂后，以重氮甲烷甲酯化后，脱去苄基，得到醇。s w e m 氧化后，与 o h i r a b e s t m a n n 试剂反应，在保持手性中心的前提下，得到炔基，脱去甲酯，得 到a 2 8 ，收率为1 7 1 ，e e 值大于9 9 。 经过与标准谱图的比较，得出文献中分子构型错误的结论，即a 2 8 中手性 的构型应为s 。合成相应的f 研2 一甲基一7 炔一辛酸后，重复前述步骤，得到正确的 目标分子d r a g o n a m i d e ，构型为s s s s s ( 文献中构型为r s s s s ) ，总收率为1 8 6 。 设计了l e u c a m i d e a 的全合成路线，由片段嗯唑一亮氨酸。脯氨酸b 1 2 甲基 噫唑衍生物b 2 0 和苯并三哗衍生物b 2 4 组成并完成了对各片段的合成。 片段b 1 2 是由二肽片段b 1 0 和嗯唑衍生物b 6 的氨基保护基和羧基保护基 脱去后，利用d c c 作为偶合试剂得到。二肽片段b 1 0 以l 亮氨酸和l 脯氨酸 为起始原料，以叔丁氧羰基为氨基保护基团，甲酯为羧基保护基，利用d c c 作 为偶合试剂得到，收率为5 6 7 。嗯唑衍生物b 6 利用l 丝氨酸和l 丙氨酸为 起始原料，得到二肽片段b 4 后，经b u r g e s s 试剂关环，b r c c l 3 和d b u 脱氢得 到，收率为4 6 8 。 b 2 0 以i 。丝氨酸和l 苏氨酸为起始原料，得到二肽b 1 7 ，经过d e s s m a r t i n p e r i o d i n a n e 氧化和三苯基膦与碘关环，生成甲基嗯唑b 1 9 ，收率为3 6 5 。b 1 9 脱去保护基后，得到b 2 0 。 硫代撷氨酸的活化中间体b 2 4 以l 一撷氨酸为起始原料，叔丁氧羰基保护后， 利用氯甲酸异丁酯作为偶合试剂，与邻苯二胺反应，硫化膦硫代后，利用亚硝酸 关环得到。 关键词：d r a g o n a m i d e l e u e a m i d ea 全合成 奎堡奎兰堡主兰焦堡皇 a b s t r a c t d r a g o n a m i d e ，a no c e a n i cn a t u r em a t e r i a l ，w a st o t a ls y n t h e s i z e di nt h ep a p e r a n d f r a g m e n t so f l e u c a m i d ea ，a r to c e a n i cn a t u r em a t e r i a lt o o ，w e r es y n t h e s i z e d s y n t h e s i sr o u t et od r a g o n a m i d e w a sd e s i g n e d t h em o l e c u l ew a sm a d eu pw i t h t e t r a p e p t i d ea 1 5a n d ( 只) 一2 一m e t h y l - 7 - a l k y l o c t y la c i d ，a 2 8t h e yw e r ec o u p l e d u s i n gb o p c ia sc o u p l i n gr e a g e n tt og i v ea 3 0 a f t e rc l e a v a g eo ft h et - b u t y le s t e ro f a 3 0 ，d r a g o n a m i d ew a sa c h i e v e db ya c t i v a t i o nw i t hp y b o pa n dt r e a t m e n tw i t h a m m o n i ai nay i e l do f1o ，9 t e t r a p e p t i d ea 1 5w a sp r e p a r e df r o ml - p h ea n dl - v a li nay i e l do f3 2 5 w i t h o - n i t r o b e n z e n e s u l f o n y lg r o u pa n dt - b u t y lg r o u pa sp r o t e c t i n gg r o u p s ( r ) 一2 - m e t h y l 7 a l k y l - o c t y la c i d ，a 2 8w a sp r e p a r e df r o m1 ，5 - - p e n t a n e d i 0 1 a f t e r m o n o p r o t e c t i o na n ds w e mo x i d a t i o n ，a l d e h y d ew a sg o t t h e ni tr e a c t e dw i t hw i t t i g r e a g e n t a f t e r s e l e c t i v eh y d r o g e n a t i o na n dh y d r o l y z a t i o n ，t h ei n t e r m e d i a t ew a s c o u p l i n gw i t hc h i r a la u x i l i a r y t h e na l k y l a t i o no fs t e r e o s e l e c t i v ew a sc o m p l e t e dw i t h n a h m d s aa n dm e la t 一7 8 c h i r a la u x i l i a r ) ，w a sr e m o v e d ，f o l l o w e db y e s t e r i f i c a f i o nw i t hd i a z o m e t h a n e ，h y d r o g e n a t i o na n ds w e r no x i d a t i o nt og i v ea n o t h e r a l d e h y d e i t w a sc o n v e r t e d a l k y n eu s i n g t h e o h i r a b e s t m a n n r e a g e n t f 月) 一2 一m e t h y l - 7 一a l k y l o c t y la c i d ，a 2 8w a sg o ta f t e rs a p o n i f i c a t i o ni nay i e l do f17 1 a n de e b e y o n d9 9 d u et oi t sn m ra n do p t i c a lr o t a t i o nd a t ac o u l dn o tm a t c ht h e mi nr e f e r e n c e ，i t w a sf o u n dt h a ts t r u c t u r eo fd r a g o n a m i d ew a sw r o n gt h e nf 趴一2 一m e t h y l - 7 一a l k y l - o c t y l a c i dw a sp r e p a r e du s i n ge x a c t l yt h es a m ep r o c e d u r e a n dc o r r e c td r a g o n a m i d ew a s s y n t h e s i z e da tf i n a l l yi nat o t a ly i e l do f1 8 6 ，a n ds t m c t u r ew a ss s s s sn o tr s s s s s y n t h e s i sr o u t et ol e u c a m i d ea w a sd e s i g n e d t h em o l e c u l ew a s m a d eu pw i t h b 1 2 b 2 0a n db 2 4w h i c hw e r ep r e p a r e di np a p e r b 1 2w a sg i v e nf r o mc o u p l i n ga f t e rr e m o v i n gp r o t e c t i n gg r o u p so f b 1 0a n db 6 d i p e p t i d eb 1 0w a so b t m n e df r o ml l e ua n dl - p r oi nay i e l do f 5 6 7 i nas i m i l a r w a yd i p e p t i d eb 4w a so b t a i n e df r o ml s e ra n dl - a l a a f t e rc y c l o d e h y d r a t j o nw i t h b u r g e s sr e a g e n la n dd e h y d r o g e n a t i o nw i t hb r c c l 3 & d b u ，t h eo x a z o l e b 6w a s p r e p a r e di nay i e l do f4 6 8 b 2 0w a so b t m n e da f t e rr e m o v i n gp r o t a c t i n gg r o u po fb 1 9d i p e p t i d eb 1 7w a s o b t a i n e df r o ml s e ra n dl - t h rt h r o u g hs i m i l a rw a y ，f o l l o w e db yo x i d a t i o nw i t h d e s s m a r t i np e r i o d i n a n ea n dc y c l o d e h y d r a t i o nw i t hp p h 3 & 1 2t og i v em e t h y l o x a z o l e 天津大学博十学位论文 b 1 9i nay i e l do f3 6 5 a c t i v t e di n t e r m e d i a t eb 2 4w a sp r e p a r e df r o ml v a lt h r o u g hc o u p l i n gw i t h o - d i a m i n o b e n z e n e ，s u l f u r a t i o na n dc y c l o d e h y d r a t i o n k e y w o r d s ：d r a g o n a m i d e l e u e a m i d eat o t a ls y n t h e s i s 缩写 ( b o c ) 2 0 b e p b o p c ”b u l j i b u o c o c c b z c d b u d c c d c m d i p a d i p e a d m a p d m f 结构 缩写符号说明 。员。员。火 b r b f 4 n 守门 o v 卜l i n 矿 0 o l 1 0 c | 八。7 、 0 太，、o 八c l 物 名称 d i t e r t - b u t y ld i c a r b o n a t e 2 - b r o m o - - 1 - e t h y l p y r i d i n i u mt e t r a f i u o r o b o r a t e b i s ( 2 一o x o - 3 一o x a z o l i d i n y l ) p h o s p h i n i cc h l o r i d e 1 3 一b u t r l l i t h i u m i s o b u t y le h l o r o f o r m a t e b e n z y lc h l o r o f o r m a t e 1 ，8 - d i a z a b i c y c l o 5 4 o u n d e c 一7 一e n e c 卜n = g = n m n 0 k 弘1 0 k w 卜m 甜i i 耐拈 c l h l c i h n h d i c l l l o r o m e t h a n e d i i s o p r o p y l a m i n e n n d i i s o p r o p y l e t h y l a m i n e 4 - d i m e t h y l a m i n o p y r i d i n e n n d i m e t h y l f o r m a m i d e 攀 d m p d m s o e d c i e t ，n f d p p f m o c c l h o b t h o o b t h o s u l p h e 一0 v 0 、 o s n = c = n 1 + n c r 2 , 2 一d i m e t h o x y p r o p a n e d i m e t h y ls u l f o x i d e 1 一f 3 一d i m e t h y l a m i n o p r o p y l ) - 3 e t h y l e a r b o d i i m i d e h y d r o c h l o r i d e e m y l ”i “。 n o p h ，- - p - o n h 2 p e n t a f l u o r o p h e n y ld i p h e n y l p h o s p h i n a l e 9 - f l u o r e n y l m e t h y lc h l o r o f o m a a t e o n 1 - h y d r o x y b e n z o t r i a z o l e 、n n o h n - o h 山 3 - h y d r o x y - 1 2 , 3 - b e n z o t r i a z i n 一4 ( 3 h ) 一o n e n h y d r o x y s u c c i n i m i d e l a l a n i n e o l - l e u c i n e 。h n h 2 0l - p h e n y l a l a n i n e u 洲 q 。戈 ，i i u 洲 。义卅o o l s e r m _ a n a l l m d s a n b s n m m m s c l p t s a p y b o p h h o l - p r o l i n e p o h - l n h 0 o 、丫几o h n h 2 o o l 丫几。h - n h 2 o 私o h l s e r i n e l t h r e o n i n e l v a l i n e n h 2 o m e r c a p t o a c e t i ca c i d h s 八o h 以 n b r 、 o s o d i u mb i s ( t r i m e t h y l s i l y l ) a m i d e n b r o m o s u c c i n i m i d e n m e t h y l m o r p h o l i n e 2 - n i t r o b e n z e n e s u l f o n y lc h l o r i d e i i ：! ! ：! 卜s 。a 一 9 。t b l ”。“。3 ”1 如“i 。8 。i 4 聃n 击m p f 6 嗒、 b e n z o t r i a z o l e 一1 一y l o x y - t r i s p y r r o l i d i n o p h o s p h o n i u m h e x a t l u o r o p h o s p h a t e a f ，) l n i 川 o 珂 n 厂l t f a t f 2 0 t h f t m s c l 0 t r i f l u o r o a c e t i ca c i d 0 l l 0 l l t r i f l u o r o m e t h a f l e s u l f o n i ca n h y d r i d e f 3 c 一一0 一詈一c f 3 00 一s i c t e t r a h y d r o f u r a n t r i m e t h y l s i l y lc h l o r i d e 耻。 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得墨生盘堂或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对奉研究所做的任何贡献均己在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名：柏、像庆 签字同期： 河年月毋曰 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解盘鲞盘茎有关保留、使用学位论文的规定。 特授权墨鲞盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位沦文作者签名 传。蕴私 导师签名 汐亚青 签字目期：汐, g l - t ，月z 争日 签字同期：印厂年月三_ 日 第一章概述 1 1 天然化合物的合成 第一章概述 天然化合物的合成最早是由布特列洛夫进行，他于1 8 6 1 年利用石灰水 与甲醛作用，得到了糖的混合物，并最终由费歇尔确定了结构。1 8 9 7 1 8 9 9 年费歇尔又合成出一系列嘌呤类化合物，并因此获1 9 0 2 年的诺贝尔化学 奖，这些天然化合物的成功合成标志着有机化学进入了个新的阶段。 在二十世纪初到二战初期间，一些天然化合物陆续被合成出来口i ，如 p e r k i n 合成了t e r p i n e o l 和c a m p h o r ，r o b i n s o n 合成了t r o p i n o n e ，f i s h e r 合成 了h a e m i n ，b a c h r n a n n 合成了e q u i l e n i n ，( 见图1 1 ) 。其中f i s h e r 和r o b i n s o n 为此在1 9 3 0 年和1 9 4 7 年分别获诺贝尔化学奖。 0 、n t e r p i n e o l ( 1 9 0 4 )c a m p h o r ( 1 9 0 4 ) t r o p i n o n e ( 1 9 1 7 ) h a e m i n ( 1 9 2 9 ) h 图1 1二十世纪初合成的代表性的天然化合物 f i g u r e1 - 1 s o m er e p r e s e n t a t i v en a t u r em a t e r i a ls y n t h e s i z e da tt h eb e g i n n i n go f 2 0 “。c e n t u r y 1 9 3 7 年，w o o d w a r d 成为哈佛大学的副教授，天然化合物的全合成进入 了w o o d w a r d 时代。他用弯曲箭头表示电子移动的方法来解释反应的机理， 以及预测产物的结构。从1 9 4 4 年开始，一些结构复杂的天然化合物不断被 他合成出来。图1 2 中就是最具有代表性的化合物即j ，为此获1 9 6 5 年的诺 贝尔化学奖。 第一章概述 h h o q u i n i n e ( 1 9 4 4 ) c o r t i s o n e ( 1 9 5 1 )e r y t h m m y c i na ( 1 9 b | i ) n h 2 v i t a m i nb 1 2 ( 19 7 3 )c h l o r o p h y l la ( 19 6 0 ) 图l - 2w o o d w a r d 合成的代表性的天然化合物 f i g u r e 】一2 s o m er e p r e s e n t a t i v en a t u r em a t e r i a ls y n t h e s i z e db yw o o d w a r d 二十世纪6 0 年代，c o r e y 出现在全合成的舞台上，正是他率先提出了有 机合成中的逆推法准则，发现了一些新的合成试剂，使用新的合成方法进行 了手性合成，对生物及医药学科作出了重大贡献。他在1 9 6 0 年到1 9 9 0 年间 合成了数百个天然化合物，为此于1 9 9 0 年获诺贝尔化学奖。具有代表性的 化合物如图1 3 所示1 8 。1 1 i 。 而与此同时，s t o r k 1 2 - 1 4 ，a e s c h e m o s e r 5 17 1 和d h r b a r t o n 1 卅等人 也都为全合成的发展作出了自己的贡献。 一笙二兰塑垄 c l a v u l o n e s ( 19 8 4 ) o c h 3 b v e n u s t a t r i o l ( 19 8 8 ) m a y t a n s f n e ( 1 9 8 0 )e c t e i n a s c i d i n7 4 3 ( 1 9 9 6 ) 图1 3c o r e y 合成的代表性的天然化合物 f i g u r el 一3 s o m er e p r e s e n t a t i v en a t u r em a t e r i a ls y n t h e s i z e db yc o r e y 天然化合物主要来源于动植物，其中海洋天然化合物是重要的一支。 1 2 海洋天然化合物 h 海洋是地球生命的最初发源地，它的面积占地球表面积的7 0 8 ，体积 占生物圈的9 5 ，动物界3 2 个动物门有2 3 门生活在海洋水域，低等海洋生 物物种更多达1 5 - 2 0 万种，据估计约有5 0 余万种动物和1 3 万余种植物栖息 于海洋环境之中，海洋生物物种的丰度远高于陆地生物。据统计目前已由海 洋生物中分离提取出3 6 0 0 0 余种化合物。其中，经过实验证实，具有生物活 性的化合物约有3 0 0 0 余种。这些天然化合物几乎可以涵盖有机化合物各类 结构，有萜类、皂苷、甾类、醌类、卤化物、氮杂环、含硫杂环、多肽、核 苷、生物碱、多糖、蛋白质等。 按照生理活性，海洋天然化合物可以分为抗肿瘤活性化合物，抗病毒活 性化合物、作用于神经系统和心血管系统的化合物几类。 1 2 1 抗肿瘤活性化合物 化合物具有抗肿瘤活性是指它对一些肿瘤细胞具有细胞毒性，能够抑制 叫争 ko_：6群 r 屯 罄 。凡、八 第一章概述 其生长。 抗肿瘤天然化合物在海洋药物研究中一直占据主导地位，有学者预言， 最有前途的抗癌药物将来白海洋。现已发现的海洋生物提取物中，至少有 1 0 具有抗肿瘤活性。美国每年有1 5 0 0 个化合物从海洋生物中分离出来， 1 具有抗肿瘤作用。目前已经有9 个海洋抗癌药物进入临床研究阶段f 2 0 l 。 这些药物的作用机理可以分为以下五种：( 1 ) 干扰肿瘤细胞有丝分裂和微管聚 合，从而直接杀伤肿瘤细胞；( 2 ) 调节蛋白激酶c ( p k c ) 合成：( 3 ) 抑制蛋白 质合成；( 4 ) 增强机体自身防御体系，诱导白介素一2 、丁n f 、干扰素分泌：( 5 ) 抑制肿瘤新生血管形成。 阿糖胞苷0 a - a r a b i n o s y lc y t o s i n e ) 是5 0 年代在隐南瓜海绵中分离出海绵 尿苷及海绵核苷的基础上，人工合成的d 阿拉伯糖胞嘧啶( 见图1 - 4 ) ，目前 已经成为临床治疗白血病的主要药物川。 o h 、孓：卿辩ome000 r n 入l ” ：a # ：圆 入l o m e0o m e 0 _ p h 图1 4d - a r a b i n o s y lc y t o s i n e 、d o l a s t a 6 n1 0 和l u 一1 0 3 7 9 3 的结构 f i g u r e1 - 4 s t r u c t u r eo f l ) - a r a b i n o s y lc y t o s i n e d o e s k i nl oa n dl u - 1 0 3 7 9 3 海兔毒素( d o l a s t a t i n ) 的研究最早是由p e t t i t 小组于1 9 7 2 年开始的，该 小组对采自于印度洋、太平洋等海域的耳状截尾海兔进行了系统的抗癌活性 成分追踪分离。1 9 8 4 年分离得到d o l a s t a t i n1 0 ( 见图1 4 ) ，至今已经分离得到 1 8 个抗癌活性肽d o l a s t a t i n1 1 8 。d o l a s t a t i n3 的结构中含有少见的噻唑氨基 酸，它列p 3 8 8 白血病和b 1 5 黑色素癌具有强烈的抑制作用1 2 2 j 。d o l a s t a t i n1 0 为假肽类化合物，其中包括了缬氨酸和四个非天然氨基酸，有九个手性中 心。它是这类化合物中抗癌活性最强的。d o l a s t a t i n1 0 的全合成工作于1 9 8 5 年完成眇25 1 ，1 9 9 5 年在美国进入临床i 期实验，现已进入i i 期临床实验。 而d o l a s t a t i n1 5 有着与此类化合物1 0 和11 不同的抗肿瘤机理1 2 6 ，也已经进 入临床研究，它的结构修饰物l u 一1 0 3 7 9 3 ( 见图1 4 ) 在欧洲开始了i 期临床 x 第一章概述 实验，而在美国已进入i i 期临床实验i 2 7 】。 总之，d o l a s t a t i n 类化合物能抑制肿瘤细胞的微管聚合，促进其解聚， 干扰它的有丝分裂，并对多种癌细胞有诱导凋亡作用，是一类新型的海洋生 物来源的细胞生长抑制剂，可作为抗癌药物的开发来源。 o b r y o s t a t i n1 图1 5 b r y o s t a t i n1 的结构 f i g u r e1 - 5 s t r u c t u r eo f b r y o s t a t i n1 苔藓虫素0 b r y o s t a t i n s ) 分离白海洋底栖动物总合草苔虫f b u g u l a n e r i t i n a ) 。p e t t i t l 2 8 1 等于1 9 8 2 年从墨西哥湾北部的总合草苔虫中分离到第一个 具有抗癌活性的大环内酯类化合物( 如图1 5 ) 。它对白血病人血液中分离出的 急性白血病细胞、慢性淋巴细胞及h l 6 0 白血病均有明显的诱导分化作用， 并抑制它们的生长【2 ”。在n c i ( 美国国家癌症研究所) 进行的研究表明， b r y o s t a t i n1 能够抑制r n a 合成，与蛋白激酶c 有强的结合力，能刺激蛋白 质磷酸化及激活完整的多核形白细胞1 如】。后来发现它还可以促进骨髓祖细胞 的t f 常生长。此外，它还被认为是免疫兴奋剂，可以刺激正常细胞产生白介 素2 和干扰素，已于1 9 9 0 年进入i 期临床研究，1 9 9 6 年进入i 临床i i 期试验 阶段。 另外，林厚文i 圳从中国南海的总合草苔虫也成功的分离出9 种此类成 分，其中一种新化合物命名为b r y o s t a t i n l 9 。研究表明，此类化合物在体外 对肠癌、宫颈癌、肝癌、肺癌等3 9 种人或动物的癌细胞均呈现显著的抑制 作用，它除了能直接杀灭癌细胞外，还能促进造血功能，因此是极有希望的 新型抗癌药物。 膜海鞘素( d i d e m n i n s ) 曾被认为是白海洋生物中筛选出的抗病毒、抗肿 瘤活性最有希望的化合物，于1 9 7 8 年在加勒比海中首次发现，并于1 9 8 1 年 第一章概述 由r i n e h a r t 3 2 1 研究小组从海洋被囊动物膜海鞘( t r i d i d e m n u ms o l i d u m ) 中分离鉴 定出来。该类化合物为环状缩肽，常见的有d i d e m n i na ，b ，c 三种。 d i d e m n i nb ( 如图1 6 ) 有抗多种肿瘤细胞活性，在抗子宫癌、肺癌、胃癌和 肉瘤时发现有显著活性，d i d e m n i nb 取得的最高生命延长期分别为1 0 0 和5 7 。1 9 8 4 年6 月经美国l d n a ( 新药试用调查处) 备案，d i d e m n i n 成为 第一个海洋天然产物进入i 期临床试验尽管由于一些原因最后被淘汰，但 作为海洋抗癌剂的研究仍具有里程碑的意义。近年来的研究发现，脱氢膜海 鞘素( d e h y d r o d i d e m n i nb ) ( 如图1 6 ) 在体外和体内抗肿瘤鉴定中均显示比 d i d e m n i nb 更强的抗肿瘤活性，是当前进行深人研究的热点化合物之一，现 正处于i i 期临床验证中，可能作为有效的抗癌药物被接受p “。 d e h 蜘r o d i d e m n i nb 图1 6d i d e m n i nb 和d e h y d r o d i d e m n i nb 的结构 f i g u r e1 - 6 s t r u c t u r eo f d i d e m n i nba n dd e h y d r o d i d e m n i nb e l e u t h e r o b i n 是从软珊瑚( e l e u t h e r o b i a ) 中得到的二萜菅化合物i j ， d i s c o d e p m o l i d e 是从海绵( d i s c o d e e r m i ad i s s o l u t a ) 中得到的多羟基内酯化合物 f 如图1 7 ) 。它们是除紫杉醇外另两种具有稳定微管功能的化合物，其生物作 用机制的特殊性吸引了研究人员的广泛注意【3 5 。e l e u t h e r o b i n 对不同的肿瘤 细胞株显示了极高的抑制活性，它对乳腺、肾、卵巢及肺癌细胞株显示了极 高的选择性细胞毒性。而d i s c o d e r m o l i d e 对多种人肿瘤细胞株显示细胞毒 性，同时它还有显著的免疫抑制活性。这两个化合物是极有希望成为有效抗 癌剂的候选化合物，d i s c o d e r m o l i d e 已进入i 期临床试验。 6 c z 。 第一章概述 o p _ 弋 。| | 莎丫。 毡 b m e - - o a c o h o h 0 、 e l e u t h e r o b i n 0 h o h d i s c o d e r m o 吐d e e c t e i n a s c i d i n7 4 3 图1 7e i e u t h e r o b i n 、d i s c o d e r m o l i d e 和e e t e i n a s c i d i n7 4 3 的结构 f i g u r e1 - 7 s t r u c t u r eo f e l e u t h e r o b i n ，d i s c o d e r m o l i d ea n de c t e i n a s e i d i n7 4 3 e c t e i n a s c i d i n7 4 3 是从加勒比被囊动物e c t e i n a s c i d i at u r b i n a t e 中得到的一 系列四氢异喹啉生物碱之一1 3 6 , 3 7 ( 如图1 7 ) 。这一系列化合物在动物体外和 动物体内的实验中均显示出强的细胞毒和抗肿瘤活性。其中e c t e i n a s c i d i n 7 4 3 的活性最强，它的全合成工作已经于1 9 9 6 年由c o r e y 引完成，并经组织 培养获得成功。经研究证实，它是d n a 合成的抑制剂，目前作为有效地抗 癌剂已进入临床试验，用了= 综合治疗乳腺癌和淋巴系统肿瘤。 = = 、一办办一、夕 s 彤n o m e i ：c u m c i n a 图1 - 8c u r a c i n a 的结构 f i g u r e1 8 s t m c m r eo fc u r a c i na c u r a c i na 是19 9 4 年由g e r w i c k 研究小组从l y n g b y am a j u s c u l a 中分离出 来并作了结构鉴定和生物活性测定，是一个类酯化台物f 3 8 , 3 9 1 ( 如图1 - 8 ) 。它 具有虾毒性及抗细胞增殖和抗有丝分裂活性。进步的研究表明，它通过抑 制秋水仙碱对微管蛋白的结合并抑制微管重组，从而具有抗有丝分裂的活 奎 第一章概述 性。c u r a c i n b ，c ，d 相继从m a j u s c u l a 的其他菌株中被分离出来，他们都具 有抗细胞增殖活性，这些诱人的生物活性使得他们被美国n c i 选为潜在的药 物作进一步的研究。 1 2 2 抗病毒活性化合物 虽然从海洋生物次生代谢产物中已筛选出一批抗病毒活性成分，但能进 入临床或临床前研究的先导化合物仍为数不多。第一个抗病毒海洋药物为 a n a 于1 9 5 5 年被f d a 批准用于治疗人眼疱疹感染1 2 9 1 。抗病毒活性物质 主要存在于海绵、珊瑚、海鞘、海藻等海洋生物中，活性成分主要有萜类、 核苷类、生物碱和其他含氮多糖杂环类化台物。 从贪婪倔海绵( d y s i d e aa v a r a ) 中分离到的a v a r o l 及其氧化产物 a v a r o n e 是一类新型倍半萜氢醌化合物。它们通过抑制逆转录酶( r t ) 作用来 抑制h i v ( 艾滋病病毒) 在细胞中的复制，并可抑制其基因产物的表达，而对 正常细胞无细胞毒性，并有细胞保护作用。在人体外周血淋巴细胞中产生y 一 干扰素诱导作用，具有显著免疫增强作用，该药目前己应用于临床。 t o x i m s o l 是来源于红海海绵t o x i c l o n at o x i u s 的化合物。实验证明它对 多种病毒的逆转录酶有抑制作用，此外还能够影响d n a 聚合酶的活性。 p e y s s o n o l sa ，b 是海藻p e y s s o n d i as p 的代谢产物，对h i v 逆转录酶具有抑 制作用，同时对d n a 聚合酶也有一定的抑制作用，但是它不干扰机体正常 细胞的代谢，有望成为新的抗h i v 药物。k e l l e t i n i na 是从海洋腹足动物 b u c c i n u r nc o m e u m 中分离得到的化合物，对人t 细胞白血病病毒i 型有抑制 作用，能抑制细胞d n a 和r n a 的合成，降低病毒转录水平，但不影响蛋白 合成。 微藻硫酸多糖是海洋微藻产生的胞外多糖【3 ，能够干扰h 1 v 病毒吸附 和渗入细胞，阻断病毒与靶细胞结合，并可与h 1 v 形成无感染能力的多糖- 病毒复合物，激活和改善机体的免疫系统，抑制h i v 的复制而发挥抗h i v 作用。s a e 就是一种从海洋藻类中提取的硫酸多糖。它是病毒逆转录酶的特 异性抑制剂，不仅可以抑制h i v 的逆转录酶，而且对其他病毒的逆转录酶同 样有抑制作用。当它的浓度为2 1 0 3 单位m l 时，对病毒逆转录酶活性抑制 率高达9 2 以上。 c y a n o v i r i n - - n 是从蓝细菌n o s t o ce l l i p s o s p o r u m 中分离到的一种h i v 灭活蛋白，由1 0 1 个氨基酸构成，n i c 已经通过大肠杆菌基因工程表达成 功。在极低浓度下，就能完全消除多种临床分离和实验的h i v 一1 株的感染 第一章概述 性，可望成为一种新的抗a i d s 的有效制剂耻刚。 与抗肿瘤活性化合物相比，它的研究基础弱了一些，但是随着海洋技术 的发展，它也必将得到更大的发展。 1 2 3 作用于神经系统和心血管系统的活性化合物 作用于神经系统和心血管系统的活性化合物主要有酯质、糖类、苷类、 氨基酸类、多肽类、萜类、甾类及非肽含氮类。 a t x - i i 是b e r e s s ，丁1 9 6 6 年从槽状海葵( a n e m o n i as u l e a t a ) 分离出来的多 肽。经实验证明，它对心脏表现为讵性肌力作用，对神经细胞及心肌细胞动 作单位的时程和不应期有延长作用，并能提高心肌细胞动作电位的幅度，从 而成为第三类抗心律失常药物的候选者| 4 。 d e h m e 等人于1 9 7 3 年在头足类动物麝香峭中发现具有高效降血压作 用的天冬酰胺4 1 1 麝香峭素衍生物肼类化合物，该物质在试管内有促进血 管壁的纤维蛋白分解的活性。从a n i s o d o r i sn o b i l i s 中分离d o r i d o s i n e 属于 核苷类化合物，实验研究表明，该化合物可减慢心率和减弱心肌收缩力，舒 张冠脉血管，增加冠脉流量，因此具有持续的降压作用。 藻酸双酯钠( p s s ) 即藻酸丙酯硫酸酯钠，是在褐藻酸钠分子的羟基及羧 基上，分别引入磺酰基及丙二醇基所形成的双酯钠盐。临床研究表明，该药 对缺衄性心脑血管疾病及高血脂粘率具有良好的临床效果，目前已研制出其 替代品甘糖酯口。 张偬从海洋珍珠贝中提取研制成的“珍珠贝胶囊”，其主要有效成分是氨 基多糖类化合物，药理研究表明，该药对家兔动脉粥样硬化具有显著的防治 作用，对实验性高脂血症大鼠和血瘀型大鼠具有显著的治疗作用。该药目前 己进入临床评估阶段，有望开发成一种治疗动脉粥样硬化的创新中药。 另外，在水母类的刺丝囊中发现了具降血压作用的多肽类水母毒素( s e a n e t t l ev e n o n n ；从南海鳞灯芯柳珊瑚提取的三丙酮胺c r a a ) 具有明显的降压 作用和抗心率失常作用：从短指多型软珊瑚提取的喹啉酮( a u i n o t o n e ) 有增加 脑血流量、抗心率失常、缓解心肌缺血等作用；从海带提取的褐藻氨酸 ( 1 a m i n i n e ) 具有抗肾上腺素作用，己应用于临床作降压药；龙虾的血淋巴中 发现了可激活溶血活性的血球抗凝集因子：从多种海洋生物中制取的海洋肝 素具有较好的降血压、抗血凝、改善微循环等作用，并正试用于临床；粘性 甲壳素( e h i t o s a n ) 、陶氏太阳海星酸性粘多糖( s d a m p ) 、刺参酸性粘多糖 ( a j a m p s ) 等也具有显著的降胆固醇和抗血凝作用。由褐藻淀粉磺化制成的 9 第一章概述 单合成物一褐藻淀粉硫酸酯( l s ) 可防止动脉粥样硬化，是治疗高脂血症、冠 心病的良药。 在岩沙海葵中发现的岩沙海葵毒素1 4 “o a l y t o x i n ，p t x ) ，它以特殊的 作用方式作用于细胞膜，使细胞膜增加对n 矿、k a + 、c a 2 + 的通透性，是目前 作用最强的血管收缩物质。从岗比毒甲藻( g a m b i e r d i s c u st o x i c u s ) 中分离到 的西加毒索( c t x ) 是一种脂溶性高醚类化合物。它通过作用于n a 通道，增 加钠对膜兴奋时的