（高分子化学与物理专业论文）新型生物粘附荧光共聚酸酐的制备与性能研究.pdf

渐；工大学硕士学位论文 摘要 聚酸酐是一类具有良好生物相容性、生物粘附性并具有表面降解特点的高分 9 9 o 子材料。在我们课题组以往的研究中发现具有+ 一“c c h ，c h 2 c 叶结构的聚( 对一羧乙 基甲酰氨基苯甲酸酐) ( p c e f b ) 当聚合度2 时具有荧光特性。聚7 , _ - - 醇( p e g ) 是美国f d a 批准的可用于人体的水溶性聚合物，在生物医药领域中已有广泛应 用。通过p e g 链段引入与酸酐的共聚得到荧光共聚酸酐，不仅可以调节共聚酸 酐的亲疏水性，还可能提高材料的粘附性能和生物相容性。另外由于共聚物链段 中p c e f b 具有独特的荧光特性，有可能通过荧光显微镜等手段跟踪这类材料在 体内的转运机制。因此对这类共聚物的研究值得展开。 本文的工作主要包括两部分： 第一部分：共聚荧光聚酸酐的合成、表征及荧光性质的研究 对氨基苯甲酸和p e g 分别与丁二酸酐反应制各二酸单体，采用熔融缩聚法 制备了不同p e g 分子量、不同p e g 含量的p c e f b p e g 荧光共聚物。1 hn m r 和m 证实了单体、预聚物与其嵌段共聚物的结构。p c e f b p e g 共聚物具有独特 的荧光特性和良好的降解特性，共聚物荧光的发射波长依赖于不同的激发波长， 其强度与p e g 分子量、p e g 含量、聚合物浓度和溶剂极性等因素有关。p e g 的 引入加速了聚酸酐的降解，改善了其脆性。共聚物在p h 7 4 和p h 5 8 条件下降解 时间分别为4 7 天和7 一1 5 天，均比p c e f b 降解时间短，同时所有样品均呈现表 面降解的特点。这些特性使得这类新型的线性荧光共聚酸酐有可能成为便于检测 的药物控释载体。 第二部分荧光共混微球的生物粘附性能表征 采用o w 、o o 乳液溶剂挥发法制各了p c e f b p e g p l a 和p l a 、 p ( f a ：s a ) 2 0 ：8 0 共混微球。随共混微球中p c e f b - p e g 共聚物含量的增多，微球 表面变粗糙，且微球碎片增多。荧光显微镜观察显示当共混微球中p c e f b p e g 浙江大学硕士学位论文 共聚物含量仅为2 0 时，共聚物微球在紫外激发波长下也能观察到清晰的蓝色荧 光微球图象( 体外) 。采用翻肠法考察了参比材料p l a 、p ( f a ：s a ) 2 0 ：8 0 与 p c e f b p e g 系列共聚物的共混微球的生物粘附比例。结果表明微球生物粘附比 例受聚合物结构、p e g 含量、共聚物含量、微球制备方式以及微球降解时间等 影响。随共聚物中p e g 含量的增多，共聚物含量的增多、微球降解时间的延长， 微球的粘附比例增大。o o 法制备的共混微球相对于o w 法制各的共混微球有较 高的生物粘附比例。上述结果表明p c e f b p e g 系列共混微球具有较好的生物粘 附性能，有望长时间粘附在肠粘膜上实现定位给药并加以荧光跟踪。 关键词：p c e f b p e g 共聚物，荧光聚酸酐，生物粘附材料 浙江大学硕士学位论文 a b s t r a c t p o l y a n h y d r i d e s h a v e b e e nu s e di nb i o m e d i c a lf i e l d w i d e l y f o rt h e i r g o o d b i n - c o m p a t i b i l i t y a n dv a r i a b l e d e g r a d a t i o np r o p e r t i e s i n o u rf o r m e rw o r k ，w e o b t a i n e dan o v e lf l u o r e s c e n t p o l y ( p 一( c a r b o x y e t h y l f o r r n a m i d o ) b e n z o i ca n h y d r i d e ) 999 ( p c e f b ) w i t ht h e s t r u c t u r e o f + “。“f “z 。叶p o l y ( e t h y l e n eg l y c 0 1 ) ( p e g ) i s a w i d e l yu s e dh y d r o p h i l i cm a t e r i a l st od e v e l o p t h ep r o p e r t i e so fo t h e rm a t e r i a l s i nt h i s p a p e r , p e gs e g m e n t sw e r ei n t r o d u c e di n t om a i n c h a i no faf l u o r e s c e n tp o l y a n h y d r i d e t om o d u l a t ei t sp h y s i c a la n db i o a d h e s i v e p r o p e r t i e s o u rw o r ki n c l u d e st w op a r t s p a r t 1 p r e p a r a t i o n ，c h a r a c t e r i z a t i o n a n db i o d e g r a d a t i o nc h a r a c t e r i s t i c so fn o v e l f l u o r e s c e n tp o l y a n h y d r i d e sc o n t a i n i n gp o l y ( e t h y l e n eg l y c 0 1 ) p - a m i n o b e n z o i ca c i da n dp e g w e r er e a c t e dw i t hs u c c i n i ca n h y d r i d et oo b t a i n d i a c i dm o n o m e r s t h ep c e f b p e g c o p o l y m e r s w e r e p r e p a r e db y m e l t p o l y c o n d e n s t i o no f d i a c i dm o n o m e r s c h a r a c t e r i z a t i o no ft h ec o p o l y m e r sb yi ra n d hn m rc o n f i r m st h e i rs t r u c t t l r e s i tw a sa l s of o u n dt h a tt h ee m i s s i o nw a v e l e n 幽o f t h ep o l y m e r sd e p e n d so nt h ee x c i t a t i o nw a v e l e n g t h t h ef l u o r e s c e n c e i n t e n s i t yo f c o p o l y m e r s v a r i e sw i t ht h ep e g m w jp e gc o n t e n t ，c o n c e n t r a t i o na n dt h ep o l a r i t yo f s o l v e n t s i nv i t r o d e g r a d a t i o n t e s ti n d i c a t e dt h a ti n t r o d u c t i o no fp e gs e g m e n t a c c e l e r a t e dt h ed e g r a d a t i o nr a t eo ft h e s ec o p o l y m e r s a l lt h es a m p l e sp r e s e n tt h e s u r f a c ee r o s i o np r o p e r t i e s p a r t 2 p r e p a r a t i o n o fb l e n d m i c r o s p h e r e s a n de v a l u a t i o no ft h e i rb i o a d h e s i v e p r o p e r t i e s 浙江大学硕士学位论文 p c e f b - p e g p l ab l e n dm i e m s p h e r e sa n dp l a ，p ( f a ：s a ) 2 0 ：8 0m i c r o s p h e r e s w e r ep r e p a r e db yo i li nw a t e r ( o w ) a n do i lm o i l ( o o ) s o l v e n te v a p o r a t i o nt e c h n i q u e s w i t ha l li n c r e a s eo f c o p o l y m e rc o n t e n t ，t h em i c r o s p h e r es u r f a c eb e c o m e sr o u g h e r , a n d t h e f r a g m e n t s i n c r e a s e s f l u o r e s c e n c e p h o t o g r a p h s o ft h e c o p o l y a n h y d r i d e s m i c r o s p h e r e s c o n f i r mt h a tt h e r n i c r o s p h e r e s c a l lb eo b s e r v e dw i t ht h ee x c i t a t i o n w a v e l e n g t ho f3 6 0 n t o t h ee v e r t e di n t e s t i n a ls a cp m c e d u r ew a su s e dt oe v a l u a t et h e b i o a d h e s i v e p r o p e r t i e s o fm i c r o s p h e r e s t h ec o p o l y m e rm i c r o s p h e r e sh a v eb e t t e r b i o a d h e s i v e p r o p e r t i e s t h a np c e f ba n d p ( f a s a ) 2 0 ：8 0m i e r o s p h e r e s w i t h a n i n c r e a s ei np e ga n d e o p o l y a n h y d r i d e c o n t e n ta n dt h ee l o n g a t i o no f d e g r a d a t i o nt i m e ， t h eb i n d i n gp e r c e n to fm i c r o s p h e r e sa l s o i n c r e a s e d m i c r o s p h e r e sp r e p a r e db yo l o h a v eh i g h b i n d i n gp e r c e n tt h a no w s u c hc h a r a c t e r i s t i c so ft h e s ec o p o l y a n h y d r i d e sm a ym a k et h e mu s e f i f la sv i s i b l e m a t r i c e sf o rd r u g d e l i v e r y k e y w o r d s ：p c e f b p e gc o p o l y m e r ；f l u o r e s c e n t p o l y a n h y d r i d e ；b i o a d h e s i v e m i c r o s p h e r e s 浙江大学硕士学位论文 第一章文献综述 第一节聚酸酐药物控释材料 1 1 前言 b u c h e r 和s l a d e 在1 9 0 9 年首次合成了聚对苯二甲酸酐( p t a ) 等芳香酸酐 的忆上世纪3 0 年代c a r o t h e r s 和h i l l 2 1 制备了一系列的脂肪族聚酸酐，因其具 有良好的成纤性能和机械强度而试图用于纺织，但由于聚酸酐相对聚酯太易水解 而放弃。在5 0 年代后期c o n i x l 3 j 合成了含双( 对羧基酚氧基) 烷基系列的芳香族聚 酸酐( p c p a ) ，发现其抗水解能力较好，并有较好的成膜、成纤性能。 二十世纪八十年代m i t 的l a n g e r 等 4 】在开发新型生物可降解医用高分子材 料时注意到酸酐键易于水解的特性，合成了一系列不同降解性能的聚酸酐，试图 得到表面溶蚀型聚合物以取代本体降解型的聚酯及表面降解型的聚原酸酯，率先 开展聚酸酐在药物控释方面应用的研究。从这之后，这个领域的研究重新受到重 视，现在已经证明这类聚合物具有良好的生物降解性和生物相容性。不同性能的 聚酸酐用作药物控制释放材料的开发研究屡有报道，有的已经获得美国食品与药 物管理局( f d a ) 批准临床应用【“】。 1 2 聚酸酐的分类 酸酐按其主链结构可分为常规聚酸酐、聚酯酸酐、聚醚酸酐、聚氨酯酸酐和 聚酰胺酸酐( 或聚酰亚胺酸酐) 等。由于二酸单体的种类不同，聚酸酐的加工性 能、力学性能和降解速率都有很大的区别。其结构如下所示： 十邑啦苏骷丢 十。o o c r c 0 0 c 。咕 常规聚酸酐 聚酯酸酐 浙江大学硕士学位论文 十。o o o r o c h c 。卜 1 。cn c o o r o o c h c 。 常规聚酸酐包括脂肪族、芳香族聚酸酐以及它 f 1 的共聚物 及p ( s a c p p ) 、p ( f a d s a ) 等。 1 2 1 常规聚酸酐 聚酰胺酸酐 聚氨酯酸酐 主要有p s a 、p c p p 常规聚酸酐指的是脂肪族、芳香族聚酸酐以及它们的共聚物，如p s a ，p c p p 以及p ( s a c o c p p ) 等。线性脂肪族聚酸酐易结晶，较脆，不能完全表面降解， 通过其与芳香二酸共聚，克服了相应均聚物的一些不足，制得包括疏水性、机械 强度和降解性能等综合性能均优于相应均聚物的共聚酸酐。但p ( s a c o c p p ) 为 无规共聚物，脂肪链段区降解较快，芳香组分含量越来越高，最终导致非线性降 解。为此，l a n g e r 等7 】合成了脂肪芳香二酸单体，然后进行均聚，得到一类新 型聚酸酐，结果表明这种聚酸酐降解速度均一。 p ( f d a c o s a ) 是另一类具有较好生物相容性的聚酸酐，己获得批准用于临床 试验，目前在骨髓炎的治疗方面得到应用罔。 1 2 2 共聚酸酐 聚酸酐的降解速率和药物释放性能可以通过与其它不同单体共聚改变聚酸 酐主链上的酸酐键密度及共聚物组成来调节【9 j 。由于酸酐键比其它化学键( 如酯 键、酰胺键、原酸酯键等) 的水解速率快，以水解速率较慢的酯键、酰胺键等部 分取代酸酐键，聚酸酐的降解速率会降低。 j 2 2 i 聚酯酸酐 h a r t m a r m 等合成了一系列聚酯酸酐，由于酸酐键比酯键的水解速率快， 以水解速率较慢的酯键部分取代酸酐键，聚酸酐的降解速率会降低。卓仁禧等【“1 合成了一系列脂肪族聚酯酸酐并研究了其降解和药物控释性能，结果表明，脂肪 族聚酯酸酐具有较低的熔融温度( 约7 0 ( 2 ) ：体外降解速率随单体中次甲基数增 多而降低。 1 2 2 2 聚酰( 亚) 胺酸酐 l a n g e r 等1 1 2 1 将机械、热性能优良的酰亚胺基团引入聚酸酐主链中，得到既保 2 浙江大学硕士学位论文 持良好降解性能，物理性能又有所改善的一类新材料： 这类聚酸酐也呈线性降解，其最终降解产物和原料样，为无毒、生物相容 的氨基酸和癸二酸。小分子药物在聚酰亚胺酸酐中以恒定速度释放，可见，聚酰 亚胺酸酐是一类较为理想的表面降解材料盼”】。 l223 聚醚酸季静聚酰胺酸习聚氨酯酸辱于，含磷聚酸酐 a l b e r t s s o n 等【l6 】首次合成了主链中含聚7 , - - 醇的聚醚酸酐，合成步骤为：( 1 ) 将聚乙二醇端羟基转化为端羧基。( 2 ) 将十二烷二酸、端羧基聚7 , - - 醇转化为酸 酐预聚物。( 3 ) 酸酐预聚物共缩聚。结果表明在聚合物主链中引入聚乙二醇嵌段 降低了聚合物的结晶。h a r t m a n n 等 1 7 - 2 0 1 合成了一系列聚酯酸酐，聚酰( 亚) 胺 酸酐，及聚氨酯酸酐。傅杰等【2 l l 通过熔融缩聚和成了主链含磷酸酯键的共聚酸 酐，由于共聚酸酐主链中引入了疏水单体，其释放速率较为平稳。蒋宏亮等 2 2 - 2 3 i 通过熔融缩聚制备了具有荧光特性的聚酰胺酸酐p c e f b ，并进一步通过熔融缩 聚法和溶液缩聚法制各了荧光聚酸酐与癸二酸以及n y l i r n i d o g l y c i n e ( q m a g l y ) 的共聚物，结果发现共聚物仍具有与p c e f b 相类似的荧光特性。 1 2 3 共混聚酸酐 用两种已知是生物相容、无毒的可降解高分子进行共混，可以根据实际需要， 在短时间内，简单便捷地按照某种比例，配制具有预定的物理、机械和降解性能 的共混物。选择适当的聚合物，改变共混体系组分的比例，即可对降解速率进行 调控列1 。邱利焱等 2 5 】对溶液混合法制备的聚磷腈聚酸酐共混物的相容性和水解 行为进行了研究发现两者部分相容，聚酸酐的引入加速了共混物的降解。唐爱军 等口6 1 对聚酯聚酸酐共混体系的降解和药物释放行为发现，由于聚酸酐的存在， 改善了药物的相容性，共混体系中聚酸酐含量越多，体系释放越快。c h a n 等2 7 】 将通过熔融缩聚制备的癸二酸酐与p e g 共混，当p e g 含量低于1 0 时，共混物 部相容性较好，p e g 的引入改善了聚酸酐的结晶性，且玻璃化温度降低，当p e g 含量高于2 0 后，则出现了相分离现象。 1 3 聚酸酐的合成 聚酸酐的合成方法包括主要环状酸酐的开环聚合及二酸单体的缩合聚合两 一3 - 浙江大学硕士学位论文 种。 1 3 1 开环聚合 早在c a n o t h e r s 等”1 研究脂肪族聚酸酐时，就发现线性酸酐与环状的二元酸 酐在较低的温度下形成聚酸酐。开环聚合主要是由己二酸酐水解开环聚合或是通 过辛酸亚锡催化开环聚合，得到的分子量在1 0 0 0 5 0 0 0 之间。利用此法还可以将 己二酸酐和l a 、c l 进行共聚。但是其他环状酸酐如琥珀酸酐、戊二酸酐等未能 实现开环聚合。l u n d m a r k 等1 的研究表明辛酸亚锡催化环己酸酐聚合时，在起 始阶段作为引发剂使酸酐开环，之后辛酸亚锡作为链交换反应的催化剂使高分 子量的聚酸酐和低分子量的酸酐达到平衡。r o p s o n 等。1 将己二酸酐在三异丁基 铝催化下，进行活性开环聚合，并制备得到了己二酸酐与e 一已内酯嵌段共聚物。 利用此法还可以将己二酸酐和l a 、c l 进行共聚。但是其他环状酸酐如琥珀酸酐、 戊二酸酐等未能实现开环聚合。 1 3 2 缩合聚合 其他聚酸酐多采用缩合聚合，这又包括熔融缩聚和溶液缩聚法。 1 3 27l 熔融缩聚法 熔融缩聚法制备的合成过程为将二酸单体在过量乙酸酐中回流使其转化为 二酸与乙酸酐的混合酸酐，以此为预聚物在高温高真空下脱去乙酸酐后即得到聚 酸酐。如下图所示： o i i p i i 删。a n h y d r i d e宵冒曰 a c e u c | | i| | h o c r c o h 鬲百五_ c h 3 d o c r 亡。亡c h 3 ，曰臂、杉 十c o o d o m b 的研究表明预聚物制备时须控制回流时间，回流时间长则预聚物分子量增 大，熔点高，这导致力聚酸酐的分子量降低，另方面不利于预聚物和其他预聚 物的共聚；聚合时预聚物纯度、聚合温度、聚合时间和体系真空是影响聚合物分 子量的关键因素。一般聚酸酐的熔融聚合在1 8 0 、1 0 。m m h g 下进行了2 h 。d o m b 等1 还考察了一些催化剂对缩聚的影响，这些催化剂包括金属盐、稀土金属氧化 物、金属烷基氧化物、有机金属及含铁化合物，发现醋酸钙、稀土金属氧化物和 乙级锌做催化剂，能在较短的时间内获得更高分子量的聚酸酐，另外非均相催化 浙江大学硕士学位论文 剂的粒度、催化剂的浓度等对分子量也有较大影响。 1 3 。2 2 溶液聚台 l a n g e r 等5 1 在八十年代后期应用此法制备含热不稳定或高熔点单体链节的 聚酸酐，以避开熔融聚合需要高温聚合的缺点。他们分别用熔融缩聚法，脱氯化 氢法，脱氯化氢及脱水偶合法三种方法合成了聚酸酐，三种方法中熔融聚合所得 的分子量最高，其他两种方法所得分子量要低很多。 i j 323 光气或殁光气法 为进一步克服溶液聚合所得酸酐分子量低的缺点，d o m b 等【3 1 2 】采用光气或 二光气为偶联剂，以交联聚乙烯基吡啶为氯化氢吸收剂进行溶液缩聚，所得分子 量比用其它偶联剂高，见下式： h o o c r c o o h + c o r c o o c o r 。一c i c o r 。c o c l + b a s e h c i 二元羧酸的羧基通过光气或双光气偶合，生成聚酸酐。虽然反应只有一步， 操作简单，但是光气和双光气毒性极大，在实际合成中基本不被采用。 i 3 。2 4 酰氯羧酸酰化法 通过二元酰氯对二元羧酸的酰化反应，生成聚酸酐。此类反应条件温和， 特别适合于热稳定性差的聚酸酐的合成。但合成原料酰氯与羧酸只能按摩尔比 l ：l 的严格配比进行反应。由于羧基的反应性比胺、醇、巯基低，因此合成的 聚酸酐分子量较小，机械强度较差。d o m b 等用该法由酰氯与氨基酸反应，一 步合成了聚酰胺酸酐。 k r i c h e l d o r f 等。”将二酰氯与三甲基氯硅烷化的羟基酸在高温下脱去三甲基 氯硅烷得到聚酯酸酐并发现了此类聚合物的溶致液晶现象。如下图所示： c i c 。c o c i + m 钆s ：。c o o s i m e a 惹麓 一一 斗c 。 c o 卜 n 1 3 3 光聚合 光聚合是f hk r i s t i s ，a n s e t h 3 5 1 等提出的，通过此法获得了具有高强度的聚酸 酐网络。 其优点有： 5 浙江大学硕士学位论文 1 光聚合可以进行体内原位成型，可以控制聚合反应的时间与空间，而且只需 在室温条件下就有较好的聚合速率。 2 交联化的聚合物可以不改变材料的主骨架就能控制材料的物理机械性 能。 3 所得表面融蚀型的聚酸酐网络降解时间可控，而且保持了聚合物的完整性。 1 4 聚酸酐的性能 1 4 1 机械性能 聚酸酐一般较脆，机械性能差。s t a u b i 等【36 l 提出一种普适方法以提高其机械 性能：通过将酰亚胺键引入聚合物的主链，以提高聚合物分子间的吸引力，从而 提高了材料的机械性能和热性能。 改善聚酸酐机械性能的另一种方法是光聚合。通过将聚酸酐单体接上多功能 基团，从而制得具有光反应性能和交联能力的聚酸酐，不但提供了加工方面的灵 活性，而且提高了聚合物的机械性能p ”。 1 4 ，2 降解性能 聚酸酐在生物体内外的降解为酸酐键的随机、非酶性水解，体外降解特征为 接近表面融蚀( s u r f a c ee r o s i o n ) 特性吲，这是可生物降解材料使药物以相对持 续恒定速度释放的重要条件；而聚乳酸( p l a ) 、聚羟基乙酸( p g a ) 、聚( 乳酸 羟基乙酸) 共聚物等聚酯的降解为本体融蚀( b u l ke r o s i o n ) ，其控释片剂或药棒 对药物的释放速度不易控制，目前主要用于制各长效缓释微球或微囊注射制剂。 聚酸酐降解特性与单体的亲疏水性有关，单体亲水性大则所得聚合物降解 快。脂肪族聚酸酐可以在几天内降解完毕，而某些芳香族聚酸酐则需要数年时间 才能降解完毕。通过改变两组分比例，就可以改变融蚀速度，从而获得不同的靶 向释放时间，如p ( c p p s a ) 的疏水性单体c p p 在p ( c p p s a ) 中的比例从o 到 1 0 0 ，其完全降解时间从几天变为几年。 对于聚酸酐的降解研究较多的是p s a 和p ( s a c o c p p ) 。现已证实 p ( s a c o c p p ) 为表面降解性材料，但由于链段亲疏水性和酸性强弱的不同，s a 链段降解速度较c p p 链段快，是的这类聚合物降解速度不均一【3 舛。为克服这个 缺点，d o m b 等h o 】人合成了一系列脂肪族芳香族交替的聚酸酐材料，发现此类 6 浙江大学硕士学位论文 材料的降解速度恒定，t a b l e 3 分别为不同组成共聚物的降解速率，可以看出聚酸 酐的降解速率和单体的亲疏水性相关，单体亲水性越大所得降解速度越快。 l a n g e r 等人利用多种手段对p ( s a c p p ) 共聚物的降解机理进行了详细研究。 m a t h o w i t z 等【4 1 用电镜观察了这类聚酸酐材料降解时的形态的变化，发现材料在 降解过程中可以形成溶致或熔致液晶结构，这种有序、致密结构使得材料的水渗 透性降低，从而表现出很好的表面降解特性。 t a b l e3e r o s i o nr a t eo fd i f f e r e n tp o l y a r t h y d r i d e s 蒋宏亮等 4 2 】将聚乙二醇( p e g ) 片断引入聚酸酐主链时，得到p ( s a p e g ) 和 p ( t m a p e g ) ，发现随者s a 含量的增加。前者的降解周期在3 天至3 星期的范围， 说明p e g 的引入会大大促进聚合物的降解。 l e o n g 等”1 1 研究了聚酸酐降解的p h 依赖性，发现聚酸酐在酸性条件下降解受 到抑制，而在碱性条件下降解加速，可能的原因是降解产生的二酸单体使材料内 部环境呈现酸性抑制了聚酸酐的内部降解，因而呈现表面降解的特性药物在 p ( s a c p p ) 中释放速度不仅与共聚物的组成有关，还与制剂的制备方式有关，对 于挤出成型的制剂，药物的释放可保持与聚合物降解同步；对熔融压制成型的制 剂，药物的释放则先于聚合物的降解，研究还发现在超声波作用下，聚酸酐的降 解加速，同时药物的释放速度比不用超声波时提高了6 倍。采用溶剂挥发法、喷 雾法制备的聚酸酐微球中药物的释放明显快于聚合物的降解1 。 14 3 生物相容性与生物粘附性 体外研究表明“，p ( c p p - s a ) 的细胞毒性较低，无致畸和致突变。在体 内，p ( c p p s a ) ，p ( e d a s a ) 分别植入动物皮下或骨组织，植入部位周围只有 极轻微的局部炎症反应，无严重致炎、致热、致突变和致畸等病变，动物无异常、 全身和神经系统毒性。这表明聚酸酐在生物体内具有良好的生物相容性。 m a t h i o w i t z 等“”考察了聚乳酸( p i a ) ，p ( s a - c o c p p ) 与p ( f a c o s a ) 微 球对肠道组织的生物粘附作用，他们发现载药微球口服后生物利用度提高了，这 7 浙江大学硕士学位论文 主要是由于微球在接触到体液后很快降解，表面产生大量酸性基团，与肠粘膜上 的粘蛋白通过氢键相互作用而产生较强的生物粘附作用，可在胃肠中停留较长时 间。c h i c k e r i n g 掣4 9 1 制备了一系列微球，其中p ( f a ：s a ) 2 0 ：8 0 和p ( f a ：s a ) 5 0 ：5 0 微球显示了良好的生物粘附性( 见t a b l e1 ) ，其与粘膜的分离断裂力大于 p l a 、p l g a 微球，略小于p s 微球。胃肠道内的粘膜会不断的生长脱落，这使 得传统的亲水性粘附材料3 4 小时便会脱离粘膜层，失去效用。而聚酸酐材料 的表面不断降解，使其有可能重新粘附在粘膜上。本课题组蒋宏亮等卫3 合成了 新型的自发荧光聚酸酐材料，为深入进行“可视化”地研究聚酸酐粘附材料打 下基础。 1 5 聚酸酐在生物医药领域的应用 聚酸酐以上种种优良特性使其成为一类有优异性能的药物控释材料。目前聚 酸酐主要用于药物的控制释放3 。制剂形式包括埋植剂、微球剂等。给药途径有 皮下注射、皮下埋植和口服等，主要用于肿瘤治疗、骨伤治疗及植皮缝合等方面。 另外，通过光聚合合成的聚合物网络具有优良的软组织相容性，聚( 酸酐一酰亚 胺) 在组织工程中有广泛应用，可以作为细胞培养的载体。 1 5 1 癌症治疗 上世纪8 0 年代末，b r e m 等。”率先开展了b c n u p ( c p p s a ) ( s a ：c p p = 8 0 ：2 0 ) 控 释片g 1 i a d e l 瘤内给药治疗复发恶性脑胶质瘤的研究。在对大量临床试验结果反 复论证后，f d a 于1 9 9 6 年比准g l i a d e l 控释片用于治疗复发多形性胶质母细胞 瘤( g m b ) ，这是近2 0 年来美国推出的第一个治疗脑癌的可生物降解聚合物新剂 型3 。 w a l t e r 等”。在对大鼠的9 l 脑胶质瘤模型的研究发现，t a x o l 与p ( c p p s a ) 组成的瘤内局部控释片显示出较好的抗癌活性，能明显延长大鼠的生存期，与对 照组相比，治疗组的生存期是对照组3 1 倍。 1 5 2 慢性骨髓炎的治疗 慢性骨髓炎是难医治的一种骨科疾病，且复发率高。l a u r e n c i n 等”1 采用压 模成型法，制备庆大霉素一p ( c p p s a ) ( s a ：c p p = 5 0 ：5 0 ，含1 0 g e n t a m i c i n ) 药棒 ( 3 r a m 5 m m ) ，阻金葡菌建立大鼠骨髓炎模型，进行局部抗感染治疗治疗，通过 8 浙江大学硕士学位论文 延长给药时间和提高病灶局部药物浓度来改善治疗效果，取得了比珠链更好的疗 效。n e ls o n 等。”对大白兔骨髓炎手术切除后，以熔融成型法制备了庆大霉素一 p ( e d a s a ) ( e d a ：s a = 5 0 ：5 0 ，含2 0 g e n t a m i c i n ) 聚酸酐药棒局部治疗也获得了很 好的治疗效果。由于聚酸酐在体内可降解，因此药物释放完毕无需二次手术。目 前，庆大霉素一聚酸酐药棒( 3 m i n x1 2 r a m ) 薪剂型s e p t a c i n 用于骨髓炎的治疗在 美国己经进入临床研究脚1 。 1 5 3 其它应用 m a t h i o w i t z 等“”发现以p ( s a f a ) 为主要控释材料制备的胰岛素一聚酸酐纳 米微球口服制剂对高血糖大鼠有明显的降糖作用。此外，还发现p ( s a f a ) 纳 米微球口服制剂能挟带质粒d n a 进入循环系统，这些发现为肽类和基因药物的口 服给药这一难题，开辟了新的可能途径。 1 6 结语 聚酸酐在生物体内可降解，降解特征为表面融蚀，在合适的载量范围内，药 物释放速度接近零级。通过聚酸酐与其它单体的共聚可以制备降解速度和药物释 放速度可调的共聚物。同时聚酸酐材料在体内外均具有良好的生物相容性和生物 粘附性能，细胞毒性小。大多数药物与聚酸酐组成的控释体系具有良好的稳定性。 作为一类新型药物控释材料，已成功的应用于恶性脑胶质瘤局部给药化疗，且在 多种疾病的治疗中显示出良好的应用前景。随着组合化学( c o m b i n a t o r i a l c h e m i s t r y ) 新方法应用于生物可降解高分子材料的合成设计l ”l ，以及适应医药领 域对聚酸酐材料性能的新要求，将有更多结构和性能更完善的聚酸酐材料被合成 出来并加以应用。 参考文献 1 b u c h e rj e ，s l a d e w c ，j ：a m c h e m s o c 1 9 0 9 ，3 1 ：1 3 1 9 2 c a r o t h e r sw ha n dj wh i l l j ：一m c h e m s o e 1 9 3 2 ，5 4 ：15 7 9 3 c o n i x a m a c r o m o ，c h e m 1 9 5 7 ，2 4 ：7 6 4 r o s e nl i b ，c h a n gj ，l a n g e rr e ta 1 b i o m a t e r i a l s 1 9 8 3 ，4 ：1 3 1 9 浙江大掌硕士学位论文 5d o m ba j l a n g e rr 户。咖s c i p a r t a p o o c hc h e m 1 9 8 7 ，2 5 ：3 3 7 3 6 l a n g e r r ，n a t u r e i9 9 8 ，3 9 2 ：5 7 o o m baj g a l l a r d oc fa n dl a n g e rr m a c r o m o l e c u l e s ，1 9 8 9 ，2 2 ：3 2 0 0 8n e l s o nc l ，h i c k m o ns gs k i n n e rr a j o r t h o pr e s 1 9 9 7 ，1 5 ( 2 ) ：2 4 9 9 d o m b a j ，l a n g e rr p o l y mm a t e r s c ie n g , 1 9 8 6 ，5 5 ：7 4 6 1 0 p i n t h e r pa n d h a t m a n n m m a k r o m o l c h e mr a p i d c o m m u n1 9 9 0 ，1 1 ：9 0 3 li 胡运华，卓仁禧。席等学按船学学掘1 9 9 7 ，1 8 ：1 8 8 8 12 s t a u b l i a r o ne a n d l a n g e r r ，a mc h e m s o c 1 9 9 0 ，1 1 2 ：4 4 1 9 1 3 s t a u b l i a ，m a t h i o w i t z ea n d l a n g e r r e ta 1 m a c r o m o t e c u l e s1 9 9 1 ，2 4 ：2 2 8 3 1 4 u h r i c h k e g u p t a aa n d l a n g e r r e ta 1 m a c r o m o l e c u l e s ，1 9 9 5 ，2 8 ：2 1 8 4 1 5u h r i c h k e t h o m a s i ta n dl a n g e r re t a l j ：p o l y ms c i 1 9 9 7 ，6 3 ：1 4 0 1 1 6 a l b e r t s s o n a c a n d l u n d e r m a r ks b r i t e o t y m 1 9 9 0 ，2 3 ：2 0 5 1 7p i n t h e r pa n d h a t m a n n m m a k r o m o l c h e mr a p i d c o m m u n 1 9 9 0 ，1 1 ：9 0 3 18 h a r t m a n nm a n ds c h u t zv c h e m 1 9 8 8 、2 8 ：4 4 0 1 9 h a n m a n n ma n ds c h u l zv m a k r o m o l c h e m 1 9 8 9 ，1 9 0 ：2 1 3 3 2 0 h a r t m a n n m ，g e y e r a ，p i n t h e r p ，e t a l j m s p u r e a p p l c h e m 1 9 9 3 ，a 3 0 ( 1 ) ：9 0 2 1 傅杰，卓仁禧，范昌烈。蔚菩学技留学 壤，1 9 9 7 ，1 7 ：8 1 3 2 2 j i a n gh l ，z h uk j ，d a il j p o m 加t 2 0 0 1 ，5 0 ：1 2 3 j i a n gh l z h uk j ，b i o m a t e r i a l s 2 0 0 2 ，2 3 ：2 3 4 5 2 4 d a v i e sm c ，s h a k e s h e f f k m ，w i l l i a m sp m e ta 1 m a c r o m o l e e u l e s , 1 9 9 6 ，2 9 ：2 2 0 5 2 5 邱利焱，朱康杰。，寿分子 勺职2 0 0 1 ，5 ：6 6 0 2 6 唐爱军，贺晓晖，李福绵。府_ 分子 缎，1 9 9 6 ，4 ：4 8 6 2 7 c h a nc k ，c h ui m b i o m a t e r i a l s , 2 0 0 3 ，2 3 ：2 3 5 3 2 8 l u n d m a r ks ，s t o l i n gm j m a e r o m o l s c i 1 9 9 1 ，a 2 8 ( i ) ：1 5 2 9l u n d m a r ks ，a l b e r t s o na c j m a c r o m o l 品1 9 8 8 ，a 2 5 ( 3 ) ：2 4 7 3 0 d o m b a j ，l a n g e r r j p o l y m & # p a r t a ，1 9 8 7 ，2 5 ：3 3 7 3 3 1 d o m bj a a n d l a n g e r 艮j = e o l m s c l ：1 9 8 7 ，a2 5 ：3 3 7 3 3 2 d o m ba j ，r o ne ，l a n g e rr m a c r o m o l e s ，1 9 8 8 ，2 1 ：1 9 2 5 3 3 d o m b a j ，m a t h i o w i t z e ，l a n g g e r k j p a l m s c i , p a r t a 1 9 9 1 ，2 9 ：5 7 1 3 4 k r i c h e l d o r f h r , m a c r o m o l c h e m r a p i d c o m r a u n , 1 9 9 0 ，1 1 ：2 6 7 1 0 一 浙江大学硕士学位论文 3 5 a n s e t hk s ，s h a s t r iv r a n dl a n g e r r ，n a t u r eb i o t e c h n o l o g y 3 6 s t a u b l i a ，r o n ea n d l a n g e r rj ：a m c h e m s o c 1 9 9 0 ，1 1 2 3 7 a n s e t hk s ，s h a s t r iv ra n dl a n g e rr ，n a t u r eb i o t e c h n o l o g y 3 8 l e o n gk w ，b r o t tb c ，l a n g e rr j b i o m e d m a t e rr e s1 9 8 5 3 9 m a t h i o w t ze ，s a i l t z m a nw i v l ，l a n g e rre ta 1 ：a p p l p o l y m 4 0d o m bj ，m a c r o m o l e c u l a r s ，1 9 8 8 ，2 1 ：1 9 2 5 1 9 9 9 1 7 ：1 5 6 4 4 1 9 1 9 9 9 1 7 ：1 5 6 1 9 ：9 4 1 s c i1 9 8 8 3 5 ：7 5 5 4 1 m a t h i o w t ze ，j a c o bj ，c h i c h e r i n gde ta 1 m a c r o m o l e c u l a r s ，1 9 9 3 ，2 6 ：6 7 5 6 4 2 j i a n gh l ，z h uk j p o l y mi n t 1 9 9 9 ，4 8 ：4 7 4 3 l e o n gk w ，k o s tj ，m a t h i o w i t zee ta 1 b i o m a t e r i a l s 1 9 8 6 ，7 ：3 6 4 4 4 m a t h i o w i t z e ，s a l t z m a n w m ，d o m b ae ta i ，j a p p l p o l y m s c i 1 9 8 8 ，3 5 ：7 5 5 4 5 l e o n g kw a m o r e p d ，m a r