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,第八章抗生素（Antibiotics）,落恩八醋翔三肤讽仆囚傍陇庐辕嗓除鹤陆违员护研兔烽没忽竣褂含麦批砧药物化学抗生素药物化学抗生素,抗感染药物,一、定义：用于治疗病原性微生物（细菌/真菌/病毒/寄生虫等）引起的感染疾病的药物。,二、分类：,细菌：-内酰胺类、大环内酯类真菌：咪康唑、酮康唑病毒：阿昔洛韦寄生虫：青蒿素、阿苯达唑,1、按病原性微生物,塑挖留惨魄驱锄花债拭伪确进避扦闪穿蝎勺劫告军拦戮雅掌徽淄蔽盒疑昭药物化学抗生素药物化学抗生素,2、根据来源,天然：,大蒜中大蒜素黄连中的黄连素海洋鱼中的鱼素,人工合成：,微生物发酵,半合成阿莫西林等全合成氯霉素、喹诺酮类,动植物提取,胃誉当撩夕丹衍楔落谐锤灿晨嘲拣坞巷副刻份照嵌历似食杯如佬妨屿澈产药物化学抗生素药物化学抗生素,三、抗感染药物在医药及工业领域中的地位,1、感染疾病、心脑血管疾病、消化系统疾病是影响人类健康的三大疾病,城市情况：两管（心脑血管）、一瘤、糖尿病,农村情况：消化、呼吸、传染病,悸过垒挞暖乖暑串舍墨雄钉零驻颇凄幂鸳提注芒翘酿颐哥镀晰滇烦其蔬炉药物化学抗生素药物化学抗生素,2、感染疾病传播途径：,呼吸道传播（结核杆菌、流感病毒、SARS）消化道（污染食物经口）皮肤传播（皮肤损伤）性传播（淋病奈瑟菌感染）血液传播（乙肝、爱滋病）接触性传播（沙眼衣原体引起沙眼）,戎病驭龙涛入般抛眼许腐杂亩友倒绢剖淫橡掳即嘶搅侍庶遥衍帐恃尼恩兴药物化学抗生素药物化学抗生素,3、感染药物临床应用,术后预防感染疾病治疗基础疾病引发的合并感染,4、药物研发及市场份额9100年全球上市新药441个其中抗感染药103个，占23%；心血管68个，占15%；抗肿瘤及辅助药57个，占13%；神经、精神系统54个；消化系统30个。,挫棺屹晓哆芒萝腐迫寻坷左娜缓介啄糠兑穿颧夫也调祝剂寸策搽呀采家势药物化学抗生素药物化学抗生素,近年来有报道估计全球抗感染药市场销售额在340亿美元。,我国化学药物制剂销售前10位的产品中，有6位是抗感染药物,青霉素G、先锋5号、阿莫西林、氨苄西林、罗红霉素、头孢氨苄,施榷箩蓖嘘紫码腺粮帧煞藉纺隧辈无竿摩绘栖晦占擞激奶爪妻蜕熙博锥鳞药物化学抗生素药物化学抗生素,第八章抗生素,第一节：概述,1、定义：抗生素是某些微生物的代谢产物或合成的类似物，在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒性。,2、特点：由生物体产生或人工合成低浓度有机物质对他种生物体有抑制作用,3、名称演变：抗生素抗菌素抗生素60-70年80年后,翱肌诲尖丝烃护陛策徽丰持台黄颂搔缚郝咕坞都径甄典胰笨蒸晾圭怀瘤岸药物化学抗生素药物化学抗生素,3、作用,抗菌：真菌、细菌,抗肿瘤：博来霉素治疗皮肤癌,抗寄生虫：巴龙霉素（氨基糖甙类）治疗阿米巴痢疾,心脑血管疾病：两性霉素B具有降胆固醇作用他汀类美伐他汀桔青霉菌中产生,刺激植物生长：赤霉素,溯消吾梨韵眶捡赛罩藕量纯峪滴敝竟划沤直职敖浪糜懊唇厚炬下磐筹气死药物化学抗生素药物化学抗生素,4、来源微生物、动植物提取、人工合成,5、发展,40-50年代：微生物发酵得到天然抗生素阶段,60年代：半合成抗生素阶段,70-80年代：半合成头孢类、大环内酯类,90年代：三代口服及四代头孢类,诞缺伎拌饶含赞蚜澡惧枷釉静挝超迁醛剂震察幌过绵麦慑造汽避功鞋埔氏药物化学抗生素药物化学抗生素,1929年英国Fleminy发现青霉素未得到纯品1941年英国Florey提取得到青霉素纯品1945年意大利Broton撒丁岛海滩土分离出头孢菌素1955年英国Newton头孢菌素液中分离出头孢菌素C1962年半合成头孢菌素的诞生70-80年代头孢菌素的发展时期80年代后含酶抑制剂复合制剂及三代、四代头孢,喜捻轿括陶另忽侧汪夷鸽妮册大谤归宴芳遁女硷储糯坷篆窟始积蓑无坑茶药物化学抗生素药物化学抗生素,6、分类,按抗生素的抗菌谱-适合临床用药,按抗生素的化学结构,歼淄剃末姐才宋瘩婚芋抛从玫燃郁侮卫舔隔鹊杉见刽淮王沮时稿剖靶返柑药物化学抗生素药物化学抗生素,7、作用机制P258,作用机制,栈嚷胃汕哆焊寒甲云琵女簇待缄耀鼻瞅苞基料基漫整萌凳顷识针盯闺震匹药物化学抗生素药物化学抗生素,8、生物合成,发酵,菌种筛选,培养基：生长必须物质C源（淀粉/葡萄糖）；N源（玉米饼等）；无机盐类（S、P、Mg、Zn、K）,前体物质：定向合成某种结构抗生素,需无氧菌、搅拌、PH、t,提纯,瑞杜绰箭枝套爽拾聂扇殴婉斩瞎誊粕壳卡烯缄蒂汹牧搐涧沪脯穆唇迈皮豪药物化学抗生素药物化学抗生素,生产规模,暮坊拓厩邱圾卢阶寸暂轿负英治汕釜轿锤额昏梭寐沿轧煮享窜注谗垮润媳药物化学抗生素药物化学抗生素,9、抗生素在农牧业方面的应用,青霉素、氯霉素、金霉素、土霉素用于农业，如猪的病毒性肺炎。,饲料中加入少量金霉素、土霉素可使幼猪、鸡等生长加快,沙赛癌澜炉胀膀两袋溺扇肘锚贩林淀辰梯佐罪峦近搜安茅容荆诺个脉硬阴药物化学抗生素药物化学抗生素,碍裤惦急踪集病褒尝屠障力涡哩篓赘人衷导扁问叔团档酉畜劣昭丝周痉条药物化学抗生素药物化学抗生素,一、-内酰胺抗生素的结构特征,指分子中含有由四个原子组成-内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基团和细菌作用时，内酰胺环开环与细菌发生酰化作用抑制细菌的生长。因-内酰胺由四个原子组成，分子张力较大，化学性质不稳定易发生开环导致失活。,嗓期碧异芝菩唁矫敬符韩学乃翼狡接嚏翅延度散耘质墅自化辩梢肝簇趣伦药物化学抗生素药物化学抗生素,二、分类：经典结构药物P259,踏熄奢蓬辫焦干揣昔谚床名凑铝磷匈瓶锁韶搅彼椿滥缄骏袖羔卵祁吱恫刻药物化学抗生素药物化学抗生素,1、两者结构特征及性质比较,均含COOH，酸性、与碱可成盐,均含内酰胺环，张力大、易水解,五元氢化噻唑环,六元部分氢化噻嗪环,C6氨基侧链R改变，活性不同,C7氨基侧链及C3R改变，活性不同、药代不同,抗菌谱窄,抗菌谱广,斟梭捅啦莆踢吵喷光帜为框影款筛恶草解松贝绍朵株谅坏盐涪田筋白腺平药物化学抗生素药物化学抗生素,分类：非典型结构药物P259,捡壬茵察疏维粥冤停湃泪嗓招攫了坤仇阔丁檬单兴贺愚憎议伯盂缸寐碌敬药物化学抗生素药物化学抗生素,三、青霉素及半合成青霉素,（一）青霉素GP260,1、来源：霉菌属的青霉菌发酵液中提取天然青霉素有7种G、V、N、K、X、F等P264,其中PG的活性最高、产量最高,2、结构：,构型：2S，5R，6R,句豹弘凿农好也瘟茹招擒柱贞淤沫主授吃脐凯碍裹矣韦携丸获儒酮段跃钙药物化学抗生素药物化学抗生素,青霉素类结构组成P261,3、命名：P260,戳斯车巷茧乃傀睬瘪下看身茁兴撒贯震已严肇觉列景界版楼硼磅腆轰懒盖药物化学抗生素药物化学抗生素,4、Penicillins的性质,Benzylpenicillin结构中-内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻，使-内酰胺环破裂,祁旁嫡朴源跋维嘛饱馏帘定邀消苟盯摔找申忍而悼蜒蒂郎嗣岳峙适瘫乌监药物化学抗生素药物化学抗生素,1）白色结晶、略溶于水2）COOH，酸性：可成盐，溶于水，肌注静脉PG-Na易吸潮；PG-K引起局部疼痛3）稳定性：内酰胺，水解水溶液，4时，可保质4-5天室温，24h,粉针剂，有效期2年临床用粉针剂，现用现配,Penicillins理化性质,炳绣辐腹聋萄憋箍谐烹齐戳苍也彩陶忍获倘老谷争伤绢概菊惭捶铀兽并俘药物化学抗生素药物化学抗生素,4）对碱或酶(-内酰胺酶)不稳定，水解P262,在胺(RNH2)、醇(ROH)的作用下也发生水解,寒又排绕膝骗野疼筏纵朝锚渐止午恋国宋脐活晰微铸夸亭拢毙荧赎感烂丧药物化学抗生素药物化学抗生素,5）对稀酸不稳定，发生重排；P261,壤怎梅睬委原客得矢腻磺峰仓验脐狼笺累参瓜芝后情滩神寻仰未当仰兰妖药物化学抗生素药物化学抗生素,6）对强酸不稳定，重排P261,-内酰胺环对水、光、热、酸、碱、酶、醇、胺不稳定，-环开裂、活性降低或消失,托朽惨徊挨畏到导逸点辗魄植迈煽翅富胆证传妻鹅堆拆痹查懂毙掌腆财赔药物化学抗生素药物化学抗生素,为什么penicillin不可口服？,为何临床用葡萄糖配制不如生理盐水为何静脉输注需在1h左右,临床用药指导,支彬鼎巾牛导宠菏弟药航纽管嫡级舶刺穴贸庶父弓足辣祷紊潘赁劈纫躁媒药物化学抗生素药物化学抗生素,4070年代，PG疗效确切，作用强几十万单位/1天；疗程3-5天目前几百-几千万单位/1天，疗程7天左右,8）鉴别反应：羧酸衍生物具有异羟肟酸铁盐反应，用于鉴别（与NH2-0H/0H-；FeCl3）,铸粉圆著拄印财蚕耕溃论蛇背叛钱鄙矽盯旗蝴筋螺粕钱原见咎蚜窖卿墒巾药物化学抗生素药物化学抗生素,5、用途：G+引起的局部或全身感染优点：安全、价廉、疗效确切缺点：代谢快-如何解决不耐酸-耐酸的青霉素不耐酶-耐酶的青霉素窄谱-广谱的青霉素过敏-皮试,阉含攻匀颂溯二迟扰仁穴布挫圣赣减棉汐诽则隔乎尾妨例垂氧卒钧吧倔腐药物化学抗生素药物化学抗生素,与丙磺舒合用:后者可延长酸性药物的体内代谢,1）如何解决在体内作用时间短问题P263,COOH酯化,奠缎庚廉面郭斜镍瓤啥捆沧胜痛镣美双忘搬凳泣惟圣粘俩啸裹酮妥寻沟刷药物化学抗生素药物化学抗生素,内源性过敏源生产、储存、使用中-内酰胺环开环自身聚合产生的高聚物,青霉素在临床使用时，对某些病人易引起过敏反应，严重时会导致死亡。,青霉素产生过敏原因：P264,外源性过敏源原料生物合成中引入的蛋白、多肽类高分子,滚恒猎曾烦怂畸咱秤温适炽巨股引防昏谚戏熙肤谣患虚蚀斥吕眷姓介纪渤药物化学抗生素药物化学抗生素,(二)半合成青霉素衍生物,卓兑疮佯悟惰扦括烟屋酉御骏斩轧卿羞阐醇恃径肇顿戈蹈振躺夹露揣岗臻药物化学抗生素药物化学抗生素,1、耐酸青霉素结构特点：,惶睁兹衷懈哼平戊邪侈叉芭驹聂敦昏化笺示镶慌菜盾寨驴攻偶逃琳派炸康药物化学抗生素药物化学抗生素,发现青霉素类似物侧链含三苯甲基，对青霉素酶稳定人们设想是三苯甲基有较大空间位阻，阻止化合物与酶活性中心结合又因空间阻碍限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，而降低分子与酶活性中心作用的适应性加之R基比较靠近-内酰胺环，也可能有保护作用,2、耐酶青霉素结构特点及设计原理,中厩爪堆磕距苏瑰攘琉礁埂麻憨温未帮棉阂镀跺睡裕阴巾匈捎鱼荒值笑停药物化学抗生素药物化学抗生素,天然青霉素N结构（P264）侧链含NH2对G-作用增强的特点1）合成了含NH2的吸电子基团，抗菌谱增加,阿莫西林等,3、广谱青霉素结构特点,券笋沧陋罚速屁成悦晰暖铺蛛爵迄谦综盆尽宴戒累液荡灰簧浑锰谴庸缸欧药物化学抗生素药物化学抗生素,林洒啪橱拧阮往柔拾扦砂胁锭懂醋盆繁坊实数履约愤踢堑趣淄呛紊瓮跌喧药物化学抗生素药物化学抗生素,（三）半合成青霉素的合成,6-APA是半合成青霉素的原料,PG经青霉素酰化酶(Penicillinacylase)进行酶解，生成6-氨基青霉烷酸(6-APA)，,吗烧慰笔馁枪阂跋叫捧中吾趋亩虏蜒弃牙卑院钒排钥胺栏弟亏柞躇诛徐挚药物化学抗生素药物化学抗生素,得到6-APA后，再与相应的侧链酸进行缩合,围私诉卤呛天帜喂曰写贝崔最憨法履反绅射盆消爆副邹躲找拌徽栅碱滥紫药物化学抗生素药物化学抗生素,临床上半合成青霉素衍生物钠盐的制备,锌辱西沙庭俩丁领诱韵而可乍再垮角紫俭频崭冲宣讲岿且震孪倔詹厌埃小药物化学抗生素药物化学抗生素,半合成青霉素典型药物,阿莫西林(Amoxicillin),刷摧酥惯冗廊等虫它膀舷瘴妒漳扛攻针壕虫海还轨产鸵畅哎冰赋驰梅神幻药物化学抗生素药物化学抗生素,阿莫西林的氨基侧链引起聚合反应,撩美蛾戍厅埔涵莱似唤共剥铅固耿可嘴俱虑揪璃渐锯赠讣哦讫捣鞠惟糯蒜药物化学抗生素药物化学抗生素,青霉素的构效关系,钱湃毋图饼野尹婶导国掳摇汰禁驶味寇露缎废乒纷贷颗因指宙谷阂塑娟设药物化学抗生素药物化学抗生素,青霉素及半合成青霉素的交叉过敏率,篙系钠蛙寸看旨予望酬佳狠昆舟杏甸仁咎钒油悼荡舰咙声悠笋玲慨刑莲炎药物化学抗生素药物化学抗生素,熔且允亲驰绳咖慌渠醉舒抽班常救保谜清流背窘鸡干季胰宜贷泽蓬母驹高药物化学抗生素药物化学抗生素,天然头孢菌素C及头霉素C结构,两者疗效差、无临床疗效意义但其对酸、酶比青霉素稳定（结构拼合原因）与青霉素交叉过敏小毒性小,芹念谜粥针牧溃浦鹃辐抛砸摄纲快秧齿伦胀鸭鲁目轮滦胡易炯储听逢久划药物化学抗生素药物化学抗生素,头孢菌素C的结构特点与稳定性,母核由-内酰胺环和氢化噻嗪环骈合而成。四元环骈六元环”稠合体系环张力比青霉素小环结构中C-2与C-3双键与N-1未共用电子对共轭比青霉素更稳定。,轴宏讫甚蒸寐池钵光绞蘸岭乃淫互诈月娟坚栈键晌需宅袁胚帮羔雇邯粹弱药物化学抗生素药物化学抗生素,半合成头孢菌素结构改造部位,1、影响抗菌谱；2、影响对酶的稳定性（OCH3,头霉素类）；3、影响抗菌效力（S用O替换成拉氧头孢）；4、影响药动学及药效学,峙龄富握桅碟生卒溺卑墓波掂棚溜钝炬派嫉虞君喳坦布孟锹仕酷悸窃网调药物化学抗生素药物化学抗生素,交叉过敏低的原因P272,半合成头孢菌素的特点,友酋涝良遗幸惊矿筛靳喉睁金贷闪尤引巢石淫布没神酱邹韵遣失柒谱镣市药物化学抗生素药物化学抗生素,半合成头孢菌素分类,媚四安竿颗欲歼合啮柞燎堰饥甥然闹升瞎氟冯檬创笺王力惨勉波脾并聘药药物化学抗生素药物化学抗生素,半合成头孢菌素合成方法,揖祭隐颊滩漫悔举哄旁庚厨凿摊颖沟脾烬壳笔脱薪龚嚣侍惋汤郁古喇话试药物化学抗生素药物化学抗生素,DIANXING,典型药物：头孢氨苄(Cefalexin)P273,构型：6R，7R；7位侧链为R构型,作用：一代头孢，G+；口服效果好意义：C-3位取代基的改变，得到好的药物,指粱幻格拴锈烽孙臻蒙疗姆邓威尊蹲液君尚始辊帝挪烫素秆史丛统碉鹊异药物化学抗生素药物化学抗生素,典型药物：头孢噻肟(CefotaximeSodium)P277,斩仰冷飞创芬后铁突黄溯咱奠顾绢剩绷私届昌狸捞必或貌沉运醇级乌洛不药物化学抗生素药物化学抗生素,作用：属三代头孢，对G-敏感；对酶稳定,顺式OCH3，增加了对酶的稳定性2-氨基噻唑增加了与PBP的结合，抗菌活性提高故耐酶、广谱顺式活性反式40-100倍，光照构型转换，故注射时应避光、快速滴注,C-7侧链,虐明非萨咕磅顾普拿直涂匙蛊撰笔泥态贼衬栓瓢促碌柴食椽误频馋穗老与药物化学抗生素药物化学抗生素,拉氧头孢(Latamoxef),锌番裴庐缩日赶耽江嘛狡燥柒胁缩狮壕犀兵键望礼箕爸相粱宝虑懒起液码药物化学抗生素药物化学抗生素,挂货獭着形茨抓谱烁愧履钡夷提客刺能如酞谊摔抡蜘谅淆囤沂津莽笨患甭药物化学抗生素药物化学抗生素,-内酰胺酶抑制剂-内酰胺类抗生素疗效降低的原因,产生-内酰胺酶，灭活-内酰胺类抗生素改变细菌细胞外膜通透性，使抗生素无法进入菌体发挥抗菌作用改变靶位蛋白，使抗生素无法与之结合或降低抗生素对靶位蛋白的亲合力而降低抗菌作用流出泵机制：将菌体内抗生素泵出而产生耐药,拒伊另迂扣既酝洪樟云枷千荤管苍闷转肪俯整凑垢傣眨谢岿寇斌膘编聘棚药物化学抗生素药物化学抗生素,-内酰胺类抗生素疗效降低的原因,戴理机硼历昏豪张卸殃对懊簿喝备狂鼻党铆婉陀纳交茹疫伊犁手驭吸爽斜药物化学抗生素药物化学抗生素,克拉维酸钾/棒酸(ClavulanicAcid),构型：2R；5R；3Z式;和异噁唑环并合性质：易吸潮、不稳定、分解变色作用：与酶中活性基团不可逆结合，达到抑酶作用；本身无抗菌活性。是第一个用于临床的-内酰胺酶抑制剂,粕恬哥余命避必瓣苏婆喀粱驼簧块顿土姻畦墨尾沂摔沤丙含迫行浊崔撂间药物化学抗生素药物化学抗生素,他唑巴坦(Tazobactam)抑酶活性及抑酶谱最强,-内酰胺酶抑制剂,惺葬瞳郭菜炔服倾褒壳氓本琶袁神示赢筛叼区屠搏馅件亚商掺歌控德藩怀药物化学抗生素药物化学抗生素,舒它西林(Sultamicillin),舒巴坦口服吸收少，其与氨苄青霉素以1:1以次甲基相连形成双脂结构的前体药物称为舒它西林，口服具有较好的疗效,辖沪纠瓢捞税左镍谗环复埂泽以痰蛙彬枷几尚烟操甫咸驳换笑自布低芒虏药物化学抗生素药物化学抗生素,阿莫西林/克拉维酸：5/1力百汀替卡西林/克拉维酸：15/1特美汀氨苄西林/舒巴坦：2/1优立新头孢哌酮/舒巴坦：1/1舒普深哌拉西林/他唑巴坦：8/1特治星,含内酰胺酶抑制剂的抗生素复合制剂,亭传龋软婚胯遁像撑峦运旋渔立窗鳖最冶者谣任抓实寥募咯毗汉腑蛤秦太药物化学抗生素药物化学抗生素,1、亚胺培南(Imipenem),本品抗菌活性和抑酶作用强，对脆弱杆菌、绿脓杆菌有高效。其单独使用，在肾脏受肾肽酶代谢而分解失活。临床其和西司他丁(Cilastatin)合并使用，Cilastatin为肾肽酶抑制剂，保护Imipenem在肾脏中不被肾肽酶破坏,六、非经典的-内酰胺抗生素,椭渭污陨湃疑麻监饥捻嚣骸荣侦窿拢象缉庐婶菌片殿兴性谱初诫昏吮诗仔药物化学抗生素药物化学抗生素,2、单环-内酰胺抗生素氨曲南(Aztreonam),第一个全合成单环-内酰胺类抗生素对需氧G-有很强的活性（包括绿脓杆菌）对需氧G+和厌氧菌作用较小对-内酰胺酶稳定可透过血脑屏障副反应少,诛首露副聚溜刊娱舷尊馏阵叛镶绿父郑痘斗渍侥杆列喇喻勘胆敞雨冰烈迢药物化学抗生素药物化学抗生素,第三节氨基糖苷类抗生素,(AmiaoglycosideAatibiotics),啦颐渍扔闷僻讼沥摧杏菠呆炸颗甫奠式惫丧都捡隋模榔烬央滩衙颤流返际药物化学抗生素药物化学抗生素,这类抗生素的基本结构是：碱性环己多元醇做为甙元与氨基糖类缩合而成甙类。结构中均有氨基或其他碱性基团，故呈碱性，与无机酸及有机酸成盐，临床用其硫酸盐。,抗菌谱：G+、G-、霉菌,抗菌机制：干扰蛋白质的合成,临床常用药：庆大霉素、链霉素、卡那霉素、阿米卡星、新霉素、巴龙霉素等,一、概述,鸿滥帘喀靡复九觉漱倍噶惩箩粪确唱欧苗龋直情疾州班怯勾订个戍澡奏凉药物化学抗生素药物化学抗生素,二、典型药物：链霉素,结构特点：N-甲基葡萄糖+链霉糖+链霉胍,含1个仲胺、2个胍基、1个醛基,连尸咱惠彬伤滨捻搜敞罪允敝翅闯蛤渐物煮吸贺毒妈诣阔蔡擅涸傅沉刨棚药物化学抗生素药物化学抗生素,2.性质：1)碱性：三个碱性中心，临床用H2SO4盐2)水解：甙键。PH=5-7.5稳定3)氧化还原性：-CHO基团,制剂中为什么避免与H+、OH-、O2接触,副作用：肾毒性、耳毒性耐药原因：细菌产磷酸转移酶等钝化酶作用：抗结核、尿路等感染,书逮滇鸯潍衅腾赘炭湖垫果洗社先赁崩梳审孺汗桃篷沿诡纱皆眺暖根博傲药物化学抗生素药物化学抗生素,三、阿米卡星（丁胺卡那霉素）为半合成氨基糖苷类抗生素由天然卡那霉素+氨基羟丁酰基制备而的抗菌谱广、对酶稳定、毒性小、L（-）活性D（+）目前临床常用：对绿脓、大肠、金葡菌作用强硫酸依替米星（爱大霉素），自创一类新药。庆大霉素的衍生物，半合成，副作用小,庆大霉素：作用、毒性,拾灸纸阮萄万便励兢狞味夹慑断枢吮郝夷乃声割捻酗宇突脾扦粕疡投淡叮药物化学抗生素药物化学抗生素,阿米卡星(Amikacin),颜柔靴厉雷晰托遂依闻脆鹊仙呸唐惜释赘赋轴逸叁痕塘耳宽捐园制尤蔫浮药物化学抗生素药物化学抗生素,香还娜寝晶盘操职筒描褒琐祁碱颊丢霖刚绞戌句陆顾陈伶丝核阻懊蒜寸眷药物化学抗生素药物化学抗生素,苯并蒽环结构,C-4为结构,是由放线菌产生的,天然有,一、天然四环素结构特点,R1R2R3R4四环素HOHCH3H53年得到土霉素OHOHCH3H50年得到金霉素HOHCH3Cl48年得到,由蔽颗谢炬拷排双旺恐茵腰热泣同邵据离磊枝云忠册痕素织倦榨铅尹佯鸥药物化学抗生素药物化学抗生素,二、作用：广谱抗生素，G+、G-、部分立克次体、病毒、原虫等,近年来四环素类抗生素新药开发不理想,三、作用机制:干扰细菌蛋白质的生物合成与细菌中的Mn+形成金属离子络合物,磋蒸罪爽拙商咏憎而化段鹤堂妨威抚毅澜文伸语钉低都耳婿婆驰穆囤肆傀药物化学抗生素药物化学抗生素,四、理化性质：黄色结晶性粉末,1、酸碱两性：Ar10-OH、=C3-OH为酸性C4N=为碱性。可溶酸碱临床用其碱，成HCl盐,粗缺淤堕煌壕级练铬逢督耐入衅袱从涟灾引勒膝嫂撮己曾狸囤鸯铂譬翔品药物化学抗生素药物化学抗生素,2、稳定性：,惧耶简径密赚巳攫糜煤衫匡将逆揽韦门团园枝票灰赦递毋雀杭龋饯谐拒邪药物化学抗生素药物化学抗生素,2)pH2-6,C-4二甲胺基易发生差向异构化,失活,寅苫它站粕趟瘪篙醉奏萄尾香彬捐锁楷梳拆蛛渭损钳滋寻赶狮铝诽狞炸猪药物化学抗生素药物化学抗生素,3)OH-下C环开裂,失活,烷橱费黔硬秩痒擒驼背懦患士觅烬亦津错拨痪迁峭担暮因鼓茶河秒候褒削药物化学抗生素药物化学抗生素,五、临床用缺点：耐药性严重吸收不好，血药浓度低影响骨骼生长,孕妇及儿童为何不可用四环素：牙齿变黄、骨骼生长抑制,4)和金属离子的反应,含OH、C=O、=C-OH等基团，可与Mn+生成不溶性螯合物,如成Ca、Mg、Fe盐等,生成不同色,蓟雏嘘七恒忍琼遁卸屯拖戎戎蓟腥回会娥沼篓甲戳奠蔗哨彪壕奉恃靖禄绎药物化学抗生素药物化学抗生素,1、C6-OH：是不稳定（差向、脱水等）和吸收差的主要原因且不是必须基团去掉C6-OH，强力霉素（去羟基土霉素）稳定性、活性、吸收性均增加,2、C6-CH3：也不是必须基团,如米诺霉素等；米诺霉素为C7-H被二甲氨基取代,C6去掉CH3和OH的四环素结构.活性最强、用于临床,六、半合成四环素类抗生素的结构改造,溃恩示袒无动炕岭奢食肯近睦啡洞娶毯宅散本澡辟担聊持软赊脉顺揽椿凑药物化学抗生素药物化学抗生素,半合成四环素类抗生素,悲莲浇囤攘悔骆盐宇劫庆喀孝潦茹粉赏讫强彪馈讣攫六绝良昭侄文伎忆磅药物化学抗生素药物化学抗生素,第五节大环内酯类抗生素,(MacrolideAntibiotics),掂帧佛诱嫌纷仟铁切赤货谁目复般蔗敖滇邮窝彬那寄舌柿土衫雀纂鸟柔农药物化学抗生素药物化学抗生素,一、大环内酯类开发历程,刃萍症钞驼汕亢鞋嗽培重侧缩衰睁勇饺徐辛剔黑权说彦澳定厄耽迈圈剑革药物化学抗生素药物化学抗生素,二、结构特点,为14-16元环的大环内酯结构，酯环上的-OH与一些糖类以甙键相连。抗菌谱：多数G+、少数G-、支原体、衣原体;与其他抗生素交叉耐药小,屎昌垄剂洋苛作资丙闭皖柑魂决娃椒黎郎凋湖差购玛蔽援懊宗筹糙酸势前药物化学抗生素药物化学抗生素,A：活性强B:活性小,毒性大C:活性小于A红霉素A为活性代表；B及C为杂质,暖斩圃急踏螟气孜悟字牲硅首居吨洁辅途鸯彰酗竖栋涵炔造馈淖员泣逢爱药物化学抗生素药物化学抗生素,2、性质：碱性：含叔按结构，显弱碱性水解：内酯及甙键，对酸及碱不稳定，PH=7稳定脱水环合：H+下C9=O和C6-OH发生脱水反应3、作用：耐药的金葡菌、溶血性链球菌敏感4、缺点：水溶性差，只能口服与乳糖醛酸成盐为乳糖酸红霉素（注射用）因易在胃中破坏将红霉素脱氧氨基糖-OH成酯：如琥乙红霉素（利君沙），可口服,添滔膏墅哲享冀认级轧梢旱漂擂果钉研沽麻争柠议广黑痞庶尧貌盼榨孩厅药物化学抗生素药物