（应用化学专业论文）δ环戊内酯以及其衍生物的合成研究.pdf

6 环戊内酯以及其衍生物的合成研究 摘要 6 环戊内酯以及其衍生物作为重要的有机中间体，可用于生产纤维 ( 聚酯) 、医药材料以及植物保护剂。本文采用尿素过氧化氢( u h p ) 与环 戊酮经b a e y e r v i l l i g e r ( b v ) 氧化法制得6 环戊内酯。对合成条件进行 研究，其中包括制备氧化剂u h p 时的投料比、产物u h p 稳定性和干燥 方式以及氧化反应的投料比、溶剂、反应时间、温度、催化剂。制备 u h p 过氧化氢与尿素最佳投料比为2 ：l ，加入n a h 2 p 0 4 能增加u h p 的 稳定性而采用冷冻干燥u h p 可以提高其过氧化氢的含量。氧化反应中 当n 垃氯氯：ng 戊_ = 1 4 ：l ，使用碳酸二甲酯( d m c ) 为反应溶剂，在4 0 温 度下反应一天，并使用f e 2 0 3 催化反应，此时6 环戊内酯的收率最高为 1 9 4 9 。 由于环戊内酯的收率不高，对这个反应历程进行研究。通过h p l c 、 i r 以及h n m r 等分离分析手段，分析尿素、过氧化氢以及环戊酮之 间的反应产物，推测其整个反应历程。得出以下结论，反应开始是u h p 在d m c 中释放出过氧化氢，过氧化氢与环戊酮发生氧化反应生成6 一环 戊内酯，一部分6 环戊内酯与尿素继续反应生成酰脲类化合物，因而导 致6 - 环戊内酯收率较低。 虽然化学法可合成6 环戊内酯，但是生物酶法合成6 环戊内酯具有 一定的工业应用，因此探索以粘质沙雷氏菌产酶催化环戊酮氧化反应 合成6 环戊内酯的条件。考察培养基组成以及菌体培养方式对粘质沙雷 氏菌产酶的影响，结果是采用环戊酮为唯一碳源、蛋白胨为氮源生长 的粘质沙雷氏菌产生的酶能在过氧化氢的存在下，醋酸为中间介质时 对环戊酮有一定的降解作用，但是还没有发现有环戊酮单加氧酶的酶 活性。 环戊内酯衍生物6 戊内酰胺可用于合成小环内酰胺类药物，本文合 成6 戊内酰胺路径为环戊酮一环戊酮肟一6 一戊内酰胺。分别考察反应温 度、投料比以及催化剂因素，在合成中间体环戊酮肟的最佳反应条件 是：反应温度为3 5 ，环戊酮与羟胺的原料比为l ：1 2 ，醋酸钠为催化 剂。在环戊酮肟重排制备6 戊内酰胺最佳反应条件是：反应温度为 1 3 0 ，7 0 硫酸为催化剂，6 戊内酰胺的收率为6 6 3 。 关键词：6 环戊内酯；环戊酮；尿素过氧化氢；粘质沙雷氏菌；环戊酮 单加氧酶；6 戊内酰胺 t h ep r e p a r a t i o no fd e l t a - v a l e r o l a c t o n ea n di t sd e r i v a n t a b a s t r a e t 6 v a l e r o i a c t o n ea n di t sd e r i v a n t sa r ei m p o r t a n ti n t e r m e d i a t e su s e di n t h ep r e p a r a t i o no ff i b r e ( p o l y e s t e r ) ，p h a r m a c e u t i c a lm a t e r i a la n dc r o p p r o t e c t i o nr e a g e n t i nt h i sp a p e ri tw a ss y n t h e s i z e db yc y c l o p e n t a n o n e a n du r e a h y d r o g e np e r o x i d e ( u h p ) i nt h eb a e y e r - v i l l i g e r ( b v ) o x i d a t i o n s o m ef a c t o r sw e r ee x a x i m e d ，s u c ha st h ep r o p o r t i o n m e n to ft h es t a r t i n g m a t e r i a l s ，t h es t a b i l i t yo fu h pa n di t sd r y n e s sm o d e ，t h es o v l e n t ，t h e r e a c t i o n t i m e ，t h er e a c t i o nt e m p e r a t u r e a n dt h e c a t a l y s t i n t h e p r e p a r a t i o no fu h p ，t h eo p t i m a lp r o p o r t i o n m e n to fp e r o x i d eh y d r o g e na n d u r e aw a s2 ：1 。n a h 2 p 0 4c o u l di m p r o v et h es t e a d yo fu h pa n dt h ef r e e z i n g d r y i n gw a sag o o dm e t h o dt oi n c r e a s et h ec o n t e n to fp e r o x i d eh y d r o g e ni n u h p 5 - v a l e r o l a c t o n ew a ss y n t h e s i z e d b y 1 4m o lu h pa n dl m o l c y c l o p e n t a n o n ei nt h ed m ca t4 0 a n df e 2 0 3a sc a t a l y s t a n dt h ey i e l d o f6 一v a l e r o l a c t o n ew a s19 4 8 i nt h ef i r s td a yo ft h er e a c t i o n d u et ot h el o w e ry i e l do f6 v a l e r o l a c t o n e i t si m p o r t a n tt os t u d yt h e w h o l ec o u r s eo ft h er e a c t i o no fu h pa n dc y c l o p e n t a n o n e h p l c ，i ra n d h - n m rw e r eu s e dt o a n a l y z et h ec o n f i g u r a t i o no ft h ep r o d u c t s t h e c o n c l u s i o nw a st h a tt h ef i r s ts t e pw a st h er e l e a s eo fh 2 0 2f r o mu h pi n d m c ，6 一v a l e r o i a c t o n ew a sp r o d u c e di nt h eo x i d a t i o no fc y c l o p e n t a n o n e a n du h pa n ds o m ep a r to f6 一v a l e r o l a c t o n er e a c t e dw i t hu r e aw h i c h r e s u l t e di nt h ed e s c e n to ft h ey i e l do f5 - v a l e r o l a c t o n e t h o u g h8 - v a l e r o l a c t o n ew a ss y n t h e s i z e db yt h ec h e m i c a lt e c h n o l o g y ， b u tt h eb i o s y n t h e s i sw a sa na t t r a c t i v ew a yt op r o d u c e8 - v a l e r o l a c t o n e i n o r d e rt o b i o s y n t h e s i zs - v a l e r o l a c t o n e ，f e r m e n t a t i v e c u l t u r em e d i ao f s e r r a t i am a r e e s e e n w a s s t u d i e d t h o u g h c y c l o p e n t a n o n e m o n o o x y g e n a s e ( c p m o ) w a sn o t a s s a y e d ， b u t c y c l o p e n t a o n e w a s d e c o m p o s e dt os o m ee x t e n ti nt h ec o e f f e c to fh 2 0 2 ，a c e t i ca c i da n dt h e e n z y m e w h i c hw a sp r o d u c e d b y s e r r a t i am a r c e s c e na n ds e r r a t i a m a r c e s c e nw a si n c u b a t e di nt h ef e r m e n t a t i v ec u l t u r em e d i ai nw h i c h c y c l o p e n t a o n ew a st h ec a r b o n es o u r c ea n dp e p t o n ew a st h en i t r o g e n s o u r o e t h ed e r i v a n to f6 - v a l e r o l a c t o n e5 一v a l e r o l a c t a mw a su s e dt o s y n t h e s i z et h ed r u g sw i t ht h ea n n u l e tl a c t a m i nt h i sp a p e r ，t h es y n t h e s i s r o u t eo f8 - v a l e r o l a c t a mw a f t c y c l o p e n t a n o n e +c y c l o p e n t a n o n eo x i m e _ 6 。v a l e r o l a c t a m t h e p r o p o r t i o n m e n to ft h es t a r t i n gm a t e r i a l s t h e r e a c t i o nt e m p e r a t u r ea n dt h ec a t a l y s tw e r ee x a m i n e d c y c i o p e n t a n o n e o x i m ew a s s y n t h e s i z e db y 1 m o l c y c l o p e n t a o n e a n d i 2m o l h y d r o x y l a m i n ea t3 5 a n ds o d i u ma c e t a t ea st h ec a t a l y s t 8 - v a l e r o l a c t a m w a ss y n t h e s i z e di nt h eb e c k m a n nr e a c t i o no fc y c l o p e n t a n o n eo x i m ea t 13 0 ca n dt h ec a t a l y s tw a s7 0 h 2 s 0 4 t h ey i e l do f8 - v a l e r o l a c t a mw a s 6 6 3 k e yw o r d s ：8 - v a l e r o l a c t o n e ；c y c l o p e n t a n o n e ；u r e a h y d r o g e np e r o x i d e ： s e r r a t i am a r c e s c e n ；c y c l o p e n t a n o n em o n o o x y g e n a s e ；8 - v a l e r o l a c t a m 插图清单 图2 1u h p 与环戊酮氧化反应结果的g c 图1 5 图2 2 氧化反应的转化率与收率时间变化图1 7 图3 1 反应液中过氧化氢含量变化图2 3 图3 2 连续七天取样的反应液h p l c 结果2 3 图3 3 反应最终结果的h p l c 分离结果2 4 图3 4 氧化缩合物与环戊酮以及环戊内酯标准品的红外图谱2 5 图3 5 尿素与环戊酮的反应结果h p l c 分析2 6 图3 6 尿素与环戊酮反应液以及环戊酮紫外全波长扫描图2 6 图3 7 反应液中过氧化氢含量变化图2 7 图3 8u h p 与环戊酮反应液h p l c 结果2 8 图3 9 环戊酮与u h p 反应后的滤饼重量变化图2 8 图3 1 0 环戊酮与u h p 反应后滤饼的红外图谱2 9 图3 1 l 环戊酮与u h p 反应后滤饼h n m r 图3 0 图3 1 2u h p 与环戊酮反应历程图3 1 图4 1 环戊酮水溶液标准益线3 6 图4 2 号第一天h p l c 分析结果图3 6 图4 3 连续六天酶反应环戊酮含量变化图3 7 图4 4 不同离子反应2 8 0 n m 紫外吸收变化图3 7 图4 5 共代谢的酶液与环戊酮反应紫外吸收变化图3 8 图4 6 在不同培养基中菌的生长曲线3 9 图4 7 无机盐生长菌液扫描图3 9 图4 8 共代谢培养液h p l c 分析结果4 0 图4 9 在不同营养培养基中菌生长曲线一4 l 图5 1 戊内酰胺反应物的g c 分离图4 5 图5 2 戊内酰胺的红外光谱4 6 表格清单 表1 1 原料售价表5 表2 1 所用仪器及产地1 l 表2 2 所用药品及规格1 2 表2 3 过滤前后尿素过氧化氢的熔点测试1 3 表2 4 不同干燥方式对过氧化氢含量的影响1 5 表2 5 不同反应原料配比的反应结果一1 6 表2 ，6 不同反应溶剂的反应结果1 6 表2 7 氧化反应温度对收率的影响1 8 表2 8 不同催化剂对反应结果的影响1 9 表3 1 所用仪器及产地2 i 表3 2 所用药品及规格2 l 表4 1 所用仪器及产地3 3 表4 2 所用药品及规格3 3 表4 3 环戊酮单加氧酶酶活检测结果4 0 表5 1 所用仪器及产地4 3 表5 2 所用药品及规格4 4 表5 3 不同反应温度对环戊酮肟收率的影响4 7 表5 4 浓硫酸的浓度对反应的影响4 8 表5 5 不同的反应温度对反应结果的影响4 8 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及 所取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外， 论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得 盒起王些太堂或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一 同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并 表示感谢。 学位论文作者签名： 缸斗 签字e t 期：a 刀年参月 r 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解盒罂三些盔堂有关保留、使用学位论文 的规定，有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允 许论文被查阅和借阅。本人授权金胆王些盔堂可以将学位论文的全部 或部分内容编入有关数据库进行检索。可以采用影印、缩印或扫描等复印 手段保存、编入学位论文。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 学位论文作者签名： 书斗导师签名：啦塑昌 签字日期冲 6 月 j ；日 签字日期：伊叩年 月，弓日 学位论文作者毕业后去向： 工作单位： 通讯地址： 电话： 邮编 致谢 三年的硕士学习生涯即将结束，回首这几年的求学生涯，心 中涌起一些感慨，但更多的是感激之情。 首先要感谢我的导师尤亚华老师，本论文的研究工作是在她 的全程指导下完成的，她作为一名资深的分析一线工作人员，对 实验要求精益求精、刻苦的求学精神以及务实的科研态度使我终 身受益。她的不倦教诲和富于启发性的引导为我打开了科学研究 的大门，对我今后的学习和工作产生深远的影响。除学术研究上 的言传身教，尤老师还给予学习和生活上的热心关怀。在此谨向 恩师致以最衷心的感谢和最崇高的敬意! 特别感谢姚日生教授，他在精细有机合成方面给予我大量的 指导。姚教授渊博的学识、严谨的治学态度、活跃的学术思想和 求真务实的科学精神为我树立了一个优秀的科学和教育工作者的 典范，将使我终身受益。在此谨向姚老师表示最由衷的谢意! 感谢本实验室的其他老师以及所有同学，他们为实验室创造 了积极进取、团结协作、和谐愉快的科研氛围，在工作和生活中 给了我许多帮助和鼓励，使我顺利完成论文工作。感谢他们这一 路上很多的包容、安慰、关心和用心，这份如同兄弟姐妹般的情 谊会永远留在我的心底。感谢所有教诲和帮助过我的老师，以及 陪我在合肥工业大学度过美好光阴的同学。 程丹 2 0 0 7 0 5 第一章概述 1 引言 6 环戊内酯( 6 v a l e r o l a c t o n e ) 又名四氢0 【毗喃酮( t e t r a h y d r o 吨- p y r o n e ) 、四氢香 豆灵( t e t r a h y d r o c o u m a l i n ) 。c a s5 4 2 2 8 - 9 ，分子式：c 5 t t s 0 2 ，分子量：1 0 0 1 2 ， 熔点冰点1 2 5 ，沸点2 1 8 - 2 2 0 c ( 7 6 0m m h g ) ，1 1 3 - 1 1 4 0 3 1 4m m h g ) , 8 8 ( 4m a t h g ) ，d 2 0 4 为1 0 7 9 4g m l ，折光率为1 4 5 6 0 - - 1 。4 5 9 0 ( 2 0o c ，5 8 9r i m ) ，闪 点为1 1 2 ，是种无色或浅黄色的液体，冷却则凝固。5 环戊内酯对皮肤及眼 睛都有一定的刺激作用。可以与乙醇和乙醚混溶，微溶于水，静置时易聚合成若 干高分子的聚合物，与氢氧化钡作用生成4 羟基正戊酸的钡盐，与氢溴酸作用生 成4 溴正戊酸【”。5 - 环戊内酯作为一种有机中阅体，可用予生产纤维( 聚酯) 、药 用材料以及植物保护剂。 2 合成的方法研究现状 目前，在实验室中成功合成出6 环戊内酯有多种方法，所用的原料有1 ，5 - 戊 二醇、环戊酮、6 氯戊酸、四氢呋喃、2 ，5 二羟基吡喃、6 一羟基戊醛、2 丁烯酸甲 酯、仪呋喃醛、l ，5 戊二醛、1 羟基戊酸等。 1 9 3 5 年，m s t o l l 和a r o u v 6 报道扣羟基戊酸与苯磺酸在苯溶液中回流反应 制得扣环戊内酯f 2 】。反应式如下： h 0 洲乎。 +h20 式( 1 1 ) 1 9 4 6 1 9 4 7 年间，j o h ng m ，b r e m n e r 等人报道在脱氢催化荆的催化作用反 应温度在1 8 0 - 2 3 0 之间，1 。5 戊二醇氧化反应生成6 - 环戊内酯。而催化剂是未 还原的铬酸亚铜在4 0 0 煅烧3 小时得到的一种脱氢催化剂吲，其反应式如下； o h o m o h 1 9 5 0 年，c u r t i sw s m i t h 报道l ，5 戊二醛可以通过使用lm m o l 戊二醛分批加 入到c c h ，在0 0 2 5m o l 异丙醇铝催化作用下反应一夜后，减压蒸馏得到8 4 6 环戊内酯f 4 l ，反应式如下 “+ o - ( m e 2 c 西h o 职) 3 a if i o w 8 h 2。黜+ 驴c c l 4 2 5 3 0 h 嚣嚣掣 + h 2 0 式( 1 3 ) 1 9 5 7 年，m a s a i c h i 等人报道直接用5 0g a c o ( c h 2 h 与3g n a c n 在5 0 m l 四 氢呋喃溶液中回流反应8 小时，精馏得到的产物是2 6g a c o ( c h 2 ) 4 c n ，再用6 0 m l 6 0 h 2 s 0 4 溶液中1 0 0 加热6 小时，油层中的产物中得到4 0 59 6 环戊内酯 【5 】，反应式如下 o c - + 0 晶 n a c 一 a + 彳隶 a iaco(ch2)4 n a c n a o o ( c h l 2 ) 4 c n 4 - 1 0 0 c 6 0 h 2 s 0 4 式( 1 - 4 ) 1 9 5 9 年，印度的s k 8 h a t t a c h a r y y a 和d k n a n d i 报道四氢呋喃与一氧化碳 反应生成6 环戊内酯，但是反应比较苛刻，需要在高压高温条件下进行 6 1 。反应 式如下 o o n i ( c o ) 4 ，n i c l 2 + c o 面丽 式0 - 5 ) 1 9 6 1 年，s h i n z a b u r oo k a 报道2 2 0 温度下活化过后的催化剂催化2 0 9 6 - 羟 基戊醛在2 3 0 生成1 6 5g l 。5 - 戊二醇，生成的1 , 5 - 戊二醇继续反应得到6 - 环戊内 酯，收率达到7 6 r j ，其反应式如下 o h 八八o h ! 兰竺h 。n n x 。h 2 3 0 式( 1 - 6 ) 1 9 6 2 年，j f a l l b e 和k k o r t e 报道可以使用不饱和羧酸酯经醛化反应生成内 2 。 酯【s 1 ，其反应式如下： o h 3 c 八几。，c h 3 0 。，仑。 式( 1 7 ) 1 9 6 2 年，a s a h i 公司报道1 3 6 59 6 氯戊酸在水溶液中与4 0g 苯酚在中性条 件下反应，真空蒸馏得到6 环戊内酯f 9 】，反应式如下： 式( 1 8 ) 用上述原料合成出6 环戊内酯的实验中，大部分反应条件比较苛刻，需要在 高温高压条件下进行，有的需要经过多步反应才能实现6 环戊内酯的合成，影响 了产物的收率，因此在实际工业生产应用中并不占有优势。而以环戊酮为原料， 经b a e y e r - v i l l i g e r 氧化反应一步合成制得6 环戊内酯，这种方法具有工业大规模 生产的潜力。其一是这个反应是一个经典的有机合成反应，只要一步反应就可以 完成。其二是由于b a e y e r - v i l l i g e r 氧化反应在反应前后能保持化合物的立体专一 性，因此一直是有机合成化学中研究的热点，人们在研究这一反应时一般以环戊 酮等简单的环酮为模型展开氧化剂、催化剂等方面的研究。因此在合成6 环戊内 酯的众多方法中，这一合成反应研究最为广泛，以环戊酮为原料经b a e y e r - v i l l i g e r 氧化反应制得6 环戊内酯的合成路线最为成熟。 1 8 9 9 年，b a e y e r 和v i l l i g e r 用当时最强的氧化剂过氧硫酸将薄荷酮氧化成相 应的内酯，此后将在开链酮或环酮分子中插入生成相应的酯或内酯的反应称为 b a e y e r - v i l l i g e r 氧化反应。因为在反应过程中包含一个基团从碳原子向氧原子的 迁移，所以这一反应又称为b a e y e r - v i l l i g e r 重排反应，这是一种分子内重排。自 从这一反应被发现以来，它为由酮合成酯及内酯类化合物带来了极大的方便。 s t m k 【i l l 总结归纳出这一反应的几个优点：( 1 ) 当分子中有其它官能团存在时，这 些官能团可不受影响，比如：用过酸作氧化剂时不饱和酮的b a e y e r - v i l l i g e r 氧化 反应中，氧化只发生在羰基基团上，两碳碳双键( 与羰基不共轭的) 不受影响；( 2 ) 根据不同迁移基团的迁移特性可有效地控制反应的立体化学，当然也有一些例 外，例如在双环体系中，各种各样的立体电子效应也能影响氧原子插入的区域选 择性；( 3 ) 如果发生迁移前后其绝对构型保持不变；( 4 ) 反应中可应用的氧化剂和 催化剂较多【i o l 。 i l g r i e g e e 对以过氧酸做氧化剂的b a e y e r - v i u i g e r 反应的机理进行了深入的 研究【1 1 1 ，其反应机理一般表示如下式1 - 9 3 吱+ 。( 一h 牛y 一 稿卅一。0 3 、。一。如 吼 h o 叶卅h o r o # 。可 式( 1 9 ) 首先是过氧酸对酮羰基加成，然后是酮的t , 位基团迁移至氧上而完成，并且 认为发生迁移的基团r 与离去基团r 2 c 0 2 。处于平面反式的构象，即c r r i e g e e 规则， 不对称酮发生b a e y e r - v i l l i g e r 反应时，电子效应起主导作用( 立体电子控制) ，稳 定正电荷能力越大的基团越优先迁移，其顺序为叔烷基 环己基 仲烷基 苄基 苯基 正烷基 环戊基 甲基。 酮类化合物可被过酸( 如过苯甲酸、间氯过苯甲酸、邻过苯二甲酸、过乙酸、 过硫酸、过二硫磺酸和过三氟醋酸等) 氧化，在羰基旁边引入一个氧原子，进而 转化成相应的酯，收率一般较高。过氧化氢或它与醋酸、六氟丙酮合用也是种 有效的试剂。反应中加入少量硫酸、过氯酸或对甲苯磺酸作为酸性催化剂，可以 加快反应进行，缩短反应时间。反应温度一般在1 0 4 0 之间，温度过高易使 过酸分解【1 2 1 。 在上世纪4 0 年代就有人通过b a e y e r - v i l l i g e r 氧化反应氧化环戊酮一步生成 环戊内酯【n 1 ，当时所用的氧化剂是过氧化三氟乙酸等有机过氧化酸，由于有机 过氧化酸价格昂贵且反应过后产生的副产物有机酸污染环境，后处理需要大量的 碳酸钠等碱性试剂，无疑增加生产成本，因此并没有在工业上得到应用。本人也 曾在实验室用过氧化苯甲酸为氧化剂，环戊酮为原料成功的制备出环戊内酯，由 此可见通过b a e y e r - v i l l i g e r 氧化反应途径合成6 环戊内酯方法是可行的。到了八 十年代后，人们将目光投向了清洁、绿色的氧化剂过氧化氢，用过氧化氢做氧化 剂时环戊酮的转化率较低且选择性较差，研究人员开始研制出大量的催化剂来提 高反应的转化率以及相应内酯的收率，能有效加快反应的催化剂有过渡金属的氧 化物、分子筛、酸性树脂等【1 4 j 【1 5 】【1 6 1 。同时研究的氧化剂还有分子氧即氧气，分 子氧做氧化剂环戊酮的转化率极低且选择性更差，研究人员发现在反应体系中加 入醛做共氧化剂，使用催化剂如铁离子、镍的复合物、金属复盐等【1 7 1 8 】1 1 9 1 可以 有效的提高环戊酮的转化率及6 环戊内酯的收率。上世纪六十年代初，出现了命 名为b a e y e r - v i l l i g e r 单氧化酶( b v m o ) 的一类酶可以作为该反应的催化剂，实现 了用生物法合成环戊内酯。生物酶法催化生成环戊内酯及其他的内酯具有立体选 择性高、转化率高等优点，但工业上大规模的应用还需要有能稳定使用该类酶的 方法，并需要采取有效的手段减少辅助因子回收体系的消耗i 2 0 j 。目前，还有入 用6 羟基1 己烯为原料合成6 环戊内酯等( 2 l j ，但这些方法也仅仅是初步研究， 4 没有b v 法合成环戊内酯研究成熟，同时原料、实验室条件等方面也限制了这 些合成方法的应用。 另外，b a s f 公司已经具备生产6 环戊内酯资格，但其实际生产路线未能得 知，根据其公司生产卜环丁内酯路线可以推测其生产6 环戊内酯以l ，5 戊二醇为 原料合成出来的。 在实验室可用来合成6 环戊内酯的原料虽然比较多，但是以大规模工业生产 考虑，环戊酮、1 ，5 戊二醇以及1 ，5 戊二醛是市场比较常见的化工原料。从原料 价格方面考虑，环戊酮的价格便宜，具体售价见下表 表1 1 原料售价表 对以这三种原料合成环戊内酯的合成操作条件进行比较，l ，5 戊二醇为原料 需要的高压条件，在实际工业生产中需要特殊的耐高压设备，这无疑增加了生产 成本，而戊= 醛除了纯度不能到达要求而且性质不稳定不易保存。因此，选择采 用环戊酮为原料合成6 环戊内酯。 3 以6 环戊内酯原料发生的反应及其应用 环戊内酯是一种化学性质相当活波的有机中间体，它能发生如下反应： 3 1 水解反应 o 环戊内酯 3 2 烷基化反应 o 1 ) b - l i b r ( 1 0 e q u i v ) - 2 0 。c , 3 0 m 骝 2 ) r 2 x ( 1 o e q u i v ) 7 b c ，1 6 h o 1 1 = 1 2 式( 1 1 1 ) 通过烷基化反应，环戊内酯用来制备重要的药物中阃体如有生物活性的内酯 衍生物或香料，其中以环戊内酯为母核的烷基取代化合物作为香料在国内生产市 s 场上是空白，有很高的研究价值。 3 3 与w h t i n g 试剂来合成重要的有机中间体洲 3 4 还原反应 堋呲呦。e 一咖取+ 斋b f 3e t 2 0 0 ， l| | 式( 1 - 1 3 ) 环戊内酯发生还原反应生成的2 。3 二氢呋喃，可用于合成前列腺素类药物米 索前列酵和促使子宫收缩的药物地诺前列素的合成中1 2 5 】。 3 5 以环戊内酯为其中之一原料合成光学活性的环烯醚和( - k ) q u e b r a e h a m i n e ，这 些结构是天然生物活性物质及其衍生物。( + ) q u e b r a c h a m i n e 是一大类有生物活 性的天然三元环化合物口6 l 。合成这些化合物的一个基本的中间体就是环戊内酯， 以合成第一个化合物为例： o o c o c 1 0 h 2 1_ e 沙c o c l o h 2 1 式( 1 1 4 ) 3 6 环戊内酯与腈在三氟乙酸酐的存在下生成2 , 4 一双取代的吡喃【2 ，3 一d 】嘧啶，表 现出抗菌活性可以用做杀菌剂。如果在这个吡喃嘧啶环上再接有一个查耳酮 单元就可以用做除草剂。 6 。 r = c 2 h 5 r = ( c h 3 ) 2 c r 2 c h 3 ( c h 2 ) 7 i 己- c h 3 s r = c 毋1 5 r = 4 一c 1 - 1 3 c 6 h 4 r = 4 一c h 3 0 c 6 h 4 r = 3 ，4 ( c h 3 0 ) 2 c 6 h 3 2 - r c n 几f 2 0 c h 2 c 1 2 r 4 5 4 0 5 0 4 8 6 0 5 4 9 0 8 3 式( 1 t s ) 3 7 以6 戊内酯和环己胺为原料合成了抗血小板聚集药物西洛他唑的重要中间体 n 环己基5 氯丁基一l h 四氮唑，选择了合适的相转移催化剂及安全的叠氮试 剂并获得较高的收率幽】。 n a n 3 衍f 一 + n n o h n 火一 、 o h 一 n 飞，c i 、n 式( 1 - 1 6 ) 3 86 戊内酯与三氟乙酸乙酯发生酯缩合反应生成( z - - - - - 氟乙酰基- 6 环戊内酯，这 种化合物在氟化学研究中具有重要的跨学科作用并具有广泛的应用价值鲫。 7 。 c f 3 c o o e t m e o n a n a o h c i 百矿 c f 3 弋+ i h 3 0 + o i d m s o l 一 hr t o f 3 式( 1 1 7 ) 3 98 - 环戊内酯经乙酰化反应后得到一种8 - 二羰基化合物，这种化合物是一种很 有价值的有机合成中间体【3 0 1 。 o 一审 ( n = 1 ) ( n _ 2 ) l 式( 1 1 8 ) + 7 b 4 3 3 1 0 均聚酯的制备 环戊内酯容易发生开环聚合反应，大量的研究集中于高分子材料的改性，特 别是在医药领域和液晶材料领域。首先，6 - 环戊内酯自身可以发生聚合反应，而 8 q 。 r 且反应一般都是自发进行的，产生高分子量的聚酯，这个反应是可逆的。因为这 类酯一般是由不饱和反应产生的，所以它们自身结合反应是异环体系的来源。这 种六元环异环酯普遍存在于自然界的化合物中，而且与自然界的聚合物密切相关 ( 糖类和多糖类，哌嗪二酮类和多肽类) ，因此这种内酯的聚合物是一种可生物降 解的大分子材料。 3 1 1 聚交酯的制备 环戊内酯与其它内酯( 如环己内酯) 开环聚合生成的聚交酯，具有可生物降 解、柔软性好、透明等优点，在医疗上可以用来处理各种伤口，具有较好的被吸 收能力、黏附性强等优点i n 】，例如6 - 环戊内酯与聚( r s ) b 羟基丁酸( p h b ) 的共聚 物是由( r s ) p - 丁内酯b l ) 和6 环戊内酯( 5 - v l ) 单体在四异丁基二铝化嗯烷催 化作用下聚合而成的，这种聚合物与聚丙烯的性质相似，容易在自然界降解可以 开发成为一种环保型的塑料口2 】：环戊内酯与其它的化合物聚合生成的高聚物具 有一定的机械强度和生物活性，可用来生产外科手术上用人体可吸收的缝合线 1 3 3 1 。环戊内酯与乳酸或乙二酸聚合生成一种聚合物，用于药物或农药的缓释1 3 4 1 。 环戊内酯与环氧化合物反应生成螺环类的原酸酯，将它加入到光敏树脂中可 以减少这种树脂的缩水现象，增强硬度、热焊的热稳定性、透明度、粘性和抗酸 碱及有机溶剂的作用【3 5 】。聚乙烯醇与环戊内酯开环形成的聚酯物，这种聚酯具 有良好的密闭性，同时有优良的可塑性、伸展性、灵活性及环境兼容性，可以用 作食物、药品的包装材料【3 6 】。环戊内酯形成的聚合物与液态的酸酐反应生成的 环氧树脂固化剂增强了它的弹性、韧性和电的有关性质。环戊内酯与芳香族二胺 经氨解作用制备出芳香族氨盐，芳香族氨盐经缩聚后生成氢键缔合的芳香族和脂 肪族的聚酰胺酯，这些高聚物是压玻璃、热稳定性的成型材料、可以合成一种具 有光学活性物质是液晶材料的原料 3 7 1 。 环戊内酯的聚合物还可用于人体局部皮肤上，如防晒霜、化妆用品等，可合 成出种药水用于改性木制材料，制备出一种树脂用于电器表层的涂料，还可以 作为用于电化学中电容器的非水性电解液。 3 1 2 其它用途 另外，用环戊内酯合成e p o t h i l o n e a 和e p o t h i l o n e a b ，这是一类细胞微管解 聚抑制剂。其抑制癌症细胞的增长能力比紫杉酚还好。e p o t h i l o n e b 的体内抗肿 瘤，甚至对于对多种药物都有耐受性的胂瘤类型都有抑制作用1 3 s j 。环戊内酯作 为其中之一原料来合成抗生育药物( + ) p h o i b o x a z o l e 【3 。还可以与d ( 3 ，4 二氧亚 甲基) 苯乙胺、溴丙酮反应可生成粗榧碱i 加】。由于环戊内酯的结构是六元环状化 合物，具有很大的环张力，利用环戊内酯具有高的表面张力特性，以其做溶剂来 合成寡聚核营和寡聚肽1 4 1 1 。 9 4 市场以及发展前景 从上述方面来看，环戊内酯具有广泛的应用前景。早在2 0 世纪3 0 年代就在 实验室合成成功，但6 - 环戊内酯的合成以及存储过程由于其稳定性和安全等方面 的原因，产品质量技术要求高，难度大。目前在国内环戊内酯研究尚在初始阶段； 在国外也只有巴斯夫等几家世界著名的化工大企业生产，目前市场需求均须进口 满足，市场前景广阔。国外环戊内酯的售价为8 7 5 1 1 0 美元，l o o m l 。近年来， 随着6 环戊内酯用途的不断扩大，市场需求也逐渐加大。特别是近年来其聚合物 的生物降解性在环保和医用方面的应用前景，使6 - 环戊内酯作为单体的合成研究 愈加重要。因此，6 - 环戊内酯合成的研究，不但技术上能填补国内空白，且具有 巨大经济前景。 5 本课题研究的目的、内容及意义 环戊内酯的合成分为化学合成和生物合成两种途径。因此本课题研究的内容 包括以下几个方面： 1 化学合成中，使用固体形态的过氧化氢即尿素过氧化氢为氧化剂氧化环戊酮 b a e y e r - v i l l i g e r 反应合成6 环戊内酯。通过对其合成工艺进行研究，得出最佳 的合成条件，为实际工业生产提供条件。 2 借助相关的分析手段还对尿素过氧化氢与环戊酮的整个反应历程进行研究与 分析，从丽希望为提高收率6 环戊内酯提供相关的理论依据。 3 利用本实验室现有的菌株( 粘质沙雷氏菌) 对环戊酮进行生物降解实验，以期 望得到一种b a e y e r - v i l l i g e r 氧化酶，使其用于生物酶法经b a e y e r - v i l l i g e r 氧化 反应合成6 环戊内酯。 4 合成一种6 环戊内酯的衍生物6 戊内酰胺，采用的方法是环戊酮生成环戊酮 肟后再经b e c k m a r m 重排反应得到戊内酰胺，对其反应的工艺条件进行研究， 得到最佳的合成条件。 1 0 第二章尿素过氧化氢h p ) b v 法合成6 环戊内酯 1 引言 纵观b a e y e r - v i l l i g e r 氧化反应的发展历史，可以发现其发展过程分为两个阶 段：第一阶段是传统的b a e y e r - v i l l i g e r 氧化反应。这一阶段的氧化剂一般是过氧 酸。由于这些氧化剂的制备需要高浓度的双氧水，而高浓度的双氧水在运输和处 理中存在许多危险，因此在工业上这种方法已经被排除。在后一阶段的发展中， 主要目的是研究第一阶段b a e y e r - v i l l i g e r y 氧化反应氧化剂的替代物，来弥补过 酸氧化，一般使用较为清洁的过氧化氢或者分子氧；直接用有机，无机化合物催 化氧化【4 2 】。 使用过氧化氢做氧化剂，由于市售的过氧化氢是3 0 水溶液，容易在反应体 系中引入较多的水分，这使得生成的6 环戊内酯发生水解降低收率。因此采用过 氧化氢的一种固体结合物作为氧化剂可以避免大量水引入反应体系中，尿素过氧 化氢傲为过氧化氢的一种固体复合物，可以满足无水实验操作要求，因此可用于 b a e y e r - v i l l i g e r 氧化反应中。 尿素过氧化氢又名过氧化尿素、过氧化氢尿素、过碳酸胺，是过氧化氢和尿 素的加合物。尿素为l e w i s 碱，h 2 0 2 为l e w i s 酸，二者混合，发生加合反应， 其反应方程式如下： c o ( n h 2 ) 2 + 1 - 1 2 0 2 = c o ( n h 2 ) 2 h 2 0 2式( 2 1 ) 尿素过氧化氢性质不稳定，在有痕量的重金属等活性催化剂的存在下迅速分 解：同时尿素过氧化氢在空气中极易吸湿，加速分解【4 3 1 。由于实验中使用的尿 素过氧化氢是自己在实验室制备的。稳定性、含氧量以及干燥方式都是研究的内 容。同时使用u h p 做氧化剂不仅需要研究催化剂，还要研究反应时间、反应温 度以及溶剂等因素。 因此，在这一章中主要介绍的是研究u h p 的制备工艺条件以及将其做氧化 剂，进行b a e y e r - v i l l i g e r 氧化反应合成6 环戊内酯的工艺条件研究。 2 实验仪器及药品 表2 1 所用仪器及产地 仪器名称规格及产地 常规玻璃器皿 电磁加热搅拌器 温度指示控制仪 旋转蒸发仪 红外光谱仪 微机熔点仪 气相色谱仪 天津市天玻玻璃仪器有限公司 j b 乙一1 2 h 上海大普仪器有限公司 w m z k - - - 0 1 上海大普仪器有限公司 r e 5 2 a a 上海亚荣生化仪器厂 p es p e c t r u m - 1 0 0 w r s 2 ，上海精密科学仪器 g c 7 8 9 0 f 型上海天美科学仪器有限公司 表2 2 所用药品及规格 药品名称规格及产地 尿素 环戊酮 3 0 双氧水 磷酸二氢钾 二氯甲烷 碳酸二甲酯 碘化钾 重铬酸钾 淀粉 无水硫酸镁 四乙基溴化铵 甲酸 聚乙二醇4 0 0 硫酸 化学纯合肥化学试剂厂 化学纯中国医药集团上海化学试剂公司 分析纯宿州化学试剂厂 分析纯广东汕头市西陇化工厂 分析纯中国化学试剂有限公司