细胞因子ppt课件

细胞因子Cytokine,1,细胞因子概念,由机体各种细胞分泌的具有调控细胞生长分化、调节免疫功能和生理活性并参与病理反应的小分子蛋白质。,2,细胞因子研究历史,1957年，发现干扰素（IFN）1969年，提出淋巴因子（lymphokine）的概念1974年，定名细胞因子（cytokine）近十余年,细胞因子发展迅猛,现已发现几十种细胞因子，并形成研究细胞因子的专门学说细胞因子学,3,细胞因子的种类,4,1、白细胞介素(Interleukin,IL)2、集落刺激因子(Colonystimulatingfactor,CSF)3、干扰素(Interferon,IFN)4、肿瘤坏死因子(Tumornecrosisfactor,TNF)5、趋化因子(Chemokine)6、生长因子(Growthfactor),5,白细胞介素(Interleukin,IL)国际统一命名的、介导白细胞间相互作用的细胞因子，包括IL-1IL-26集落刺激因子(Colonystimulatingfactor,CSF)刺激造血细胞形成细胞集落,参与造血功能的细胞因子称为集落刺激因子,如GM-CSF,G-CSF,M-CSF,Epo,Tpo,等,6,7,干扰素(Interferon,IFN)抵抗病毒的感染,干扰病毒的复制的细胞因子，包括IFN,IFN,(I型);IFN(II型)肿瘤坏死因子(Tumornecrosisfactor,TNF)可直接诱导肿瘤细胞凋亡的细胞因子,包括TNF,TNF(LymphotoxinLT）,FASL,CD70L,CD30L,CD40L,OX40L,TRAIL(TNFrelatedapoptosis-inducingligand)等,8,趋化因子(Chemokine)具有趋化作用的细胞因子,能吸引免疫细胞到免疫应答局部,参与免疫调节和免疫病理反应。分为CXC,CC,C,CX3C亚家族生长因子(Growthfactor)对各种细胞具有促生长作用的细胞因子，如表皮生长因子，胰岛素样生长因子，血管内皮细胞生长因子等。转化生长因子-(transforminggrowthfactor-)目前发现至少有25种，是一类对免疫细胞及上皮细胞有广泛抑制作用的细胞因子。,9,表7-8：人CXC家族趋化因子的来源及作用的靶细胞,10,表7-9。CC家族趋化因子的来源及作用的靶细胞,11,12,细胞因子的产生,13,正常细胞如活化的淋巴细胞、活化的单核/巨噬细胞、NK细胞、成纤维细胞、上皮细胞、内皮细胞等。,14,15,肿瘤细胞如Jurkat细胞、骨髓瘤细胞等。基因工程技术从工程细胞如大肠杆菌、酵母菌等产生重组细胞因子。,16,细胞因子结构与功能特点,17,1、小分子蛋白，单链或双链，多含糖基2、量微而活性强3、通过与细胞因子受体结合而发挥效应4、旁分泌(paracrine)或自分泌(autocrine）;局部、细胞分泌细胞因子仅几天,半衰期很短,短时效应5、一种-多种,多效性,多相性；网络性效应6、生理调节、病理反应；主要与机体免疫调节、造血功能、炎症反应等有关,18,通过与细胞因子受体结合而发挥效应,19,旁分泌(paracrine)或自分泌(autocrine）,20,多相性、网络性效应,21,细胞因子受体,22,免疫球蛋白超家族（IgsF）造血细胞因子受体超家族（HCKRsF）趋化因子受体超家族（ChRsF）TFN受体超家族（TNFRsF）IFN受体家族,23,结构特征膜外区均序列同源、结构相似于EpoR,即膜外N端含4个高度保守Cys,近膜侧含1个Trp-Ser-Xaa-Trp-Ser(WSXWS)的基序,成员a.IL-2R,、IL-3R、IL-4R、IL-5R、IL-7R、IL-9R、GM-CSFR、EpoR；均含1个EpoR区b.IL-6R、IL-11R、G-CSFR、G-CSFR、gp130均含一个IGSF和1个EpoR区c.LIFR,含2个EpoR区d.CNTFR,含1个IGSF区和1个EpoR区GPI连接受体,造血细胞因子受体超家族,24,免疫球蛋白超家族（IgsF）,结构特征胞外均有一个或多个Ig样结构域成员按结构和信号转导途径不同分为以下类型：a.IL-1RtI(CD121a)、IL-RtII(CD121b);胞外含3个C2样区,胞内有丝氨酸/苏氨酸磷酸化位点b.IL-6R链(CD126)、gp130(CD130)、G-CSFR；胞外N端含1个C2样区，近膜侧含EPO结构域，胞外区还含2-4个纤粘连素结构域，胞内含酪氨酸磷酸化位点c.M-CSFR(CD115)、SCFR(CD117)、PDGFR、FGFR；胞外5个Ig样区,在近膜侧为1个V样区，余均为C2样区二聚体，胞内含PTK,25,TNFR超家族,结构特征：a.I型跨膜蛋白，存在膜型和分泌型二种活性形式b.同源序列:胞外区有1-6个由富含半胱氨酸的基序形成“配体结合区域”；胞内同源序列即“死亡结构域”c.功能形式：稳定三聚体成员TNFRI/II、LFR、Fas、CD27、CD30、CD40、CD134、CD137/4-IBB、LNGFR、TRAMP、DR2、DR4、DR5、DcR2、DcR1、OPG,26,27,趋化因子受体超家族(ChRsF),结构特征属于有7个穿膜区的G蛋白偶联受体G-bindingproteincoupledreceptor,G-PCR)。又称7个穿膜区受体超家族。成员a.CXCR1-4b.CCR1-8c.CX3CR,28,29,表7-10：CC家族趋化因子受体及与其相作用配体,MCP-1,MCP-3,MCP-5,MIP-1,MIP-1,RANTES,30,细胞因子受体共同链,两个或更多细胞因子受体亚单位组成异聚或多聚体形式，包括一特异性配体结合（链,低亲和力受体）和一个参与信号转导链（链，高亲和力受体）。,31,IL-2受体IL-2受体由3条肽链组成，包括（CD25）、（CD122）、（CD132）,32,可溶性细胞因子受体(sCKR),产生方式：大部分为膜受体脱落，如SIL-1R、SIL-2R、sTNFR、sIFNrR、sGM-CSFR、sIL-5R、sIL-6R等小部分为分泌型，如sIL-4R、sG-CSFR、sIL-5R、sIL-6R生物学活性：膜受体正常代谢途径亲和力一般降低细胞因子“转运蛋白”膜受体相应配体“竞争抑制剂”,33,细胞因子的主要生物学效应,34,1、抗感染和抗肿瘤作用2、免疫调节作用、3、参与细胞凋亡4、刺激造血细胞增埴分化5、促进各种细胞的生长和分化6、参与和调节炎症反应7、细胞因子异常可导致疾病的发生,35,细胞因子与临床,36,与疾病：细胞因子及受体缺陷细胞因子过高表达可溶性受体水平升高与治疗：补充和添加阻断和拮抗,37,临床治疗常见疾病,一.感染性疾病二.肿瘤三.移植物的排斥四.血细胞减少症五.超敏反应六.治疗自身免疫性疾病,38,细胞因子抑制剂的临床应用举例可溶性TNF受体治疗类风湿关节炎IL-1受体拮抗剂（IL-1ra）治疗类风湿关节炎DAB389-IL-2免疫毒素治疗T细胞淋巴瘤抗TNF抗体治疗肠道自身免疫炎症,39,细胞因子的基因治疗将细胞因子基因通过invivo或exvivo的途径导入病人体内，通过体内表达细胞因子治疗疾病。例如表达TNF的肿瘤疫苗；表