（应用化学专业论文）以L—酪氨酸为原料合成Tamsulosin.pdf

中文摘要 r 一5 一【2 一【( 2 一乙氧基苯氧基乙基) 氨基】丙基】一2 一甲氧基苯磺酰胺盐 酸盐( t a m s u l o s i n ) 是一种新型高选择性的a l 一肾上腺素能受体阻滞剂，对于治 疗前列腺增生( b h p ) 引起的排尿梗阻等症状具有疗效，而且毒副作用小。本文 报道一种以l 一酪氨酸为起始原料和手性源合成t a m s u l o s i n 的合成路线。 从t a m s u l o s i n 的分子结构逆向合成分析，该分子可由a 和b 两部分分别进 行合成后再进行结合。 首先以l 一酪氨酸为原料制备化合物a 。l 一酪氨酸在过量的乙醇中在 s o c h 的存在下进行酯化反应，生成l 一酪氨酸乙酯。l 一酪氨酸乙酯以b o c 2 0 为保护试剂对其氨基进行保护后，用过量的c h 3 i 为甲基化试剂对其酚羟基进行 甲基化生成n b o c 0 甲基l 广酪氨酸乙酯。再用n a b 1 4 为还原剂将该乙酯还原为 相应的氨基醇。然后，将该氨基醇以c h 3 s 0 2 c l 为磺酰化化剂在c h 2 c 1 2 t e a 中 进行磺酰化反应将其转化为相应的甲基磺酸酯。将该甲基磺酸酯与n a i 进行亲核 取代反应可生成碘化物。得到的碘化物再用n a b t t 4 还原，并且脱除b o c 保护基 可制备出a 一甲基胺。a 一甲基胺再用乙酰基进行保护后，以h s 0 3 c i 为试剂进行 氯磺化反应，再用浓氨水进行反应，制得了乙酰基保护的苯磺酰胺类化合物。最 后，用5 m o l l 的盐酸脱除乙酰基制得r ( 一) 一5 一【( 2 一氨基一2 一甲基) 乙 基1 2 一甲氧基苯磺酰胺( a 部分) 。 另一方面，将邻苯二酚与溴乙烷进行反应生成邻乙氧基苯酚。邻乙氧基苯酚 再在相转移催化剂作用下与l ，2 一二氯乙烷反应可制备出2 一( 2 一乙氧基苯氧 基) 乙基氯( b 部分) 。 最后，将化合物a 和化合物b 在乙腈溶剂中以为催化剂在碱性条件下反 应得到t a m s u l o s i n 。 该合成路线的总收率为6 。 在上述化合物a 的合成过程中需要对b o c 保护基的脱保护，再进行乙酰基 保护。为此，我们又试对起始原料l 一酪氨酸用乙酰基保护合成t a m s u l o s i n 进行 了探索。初步结果表明，整个合成路线虽然减少两步，但其总收率只有2 ，需 要对其合成反应条件进行进一步的研究。 关键词：t a m s u l o s i n ；合成；手性分子；药物；a 一受体阻滞剂 a b s t r a c t ( r ) - 5 - 【2 一 2 - e t h o x y p h e n o x y l e t h y l a m i n o p r o p y l - 2 - m e t h o x y - b e n z e n e s u l f o n a m i - d eh y d r o c h l o r i d e ( d e n o t e da st a m s u l o s i n ) ，i su s e di nt r e a t m e n to fb e n i g np r o s t a t i c h y p e r p l a s i a , ac o n d i t i o nc h a r a c t e r i z e db ye n l a r g e m e n to fp r o s t a t i ct i s s u e ，w h i c h r e s u l t si no b s t r u c t i o no f p r o x i m a lu r e t h r a an o v e lp r o c e s sf o rs y n t h e s i z i n gt a m s u l s i o n f r o mac h i r a lm o l e c u l el - t y r o s i n ew a s r e p o r t e di nt h i sp a p e r c o n s i d e r i n gt h es t r u c t u r a ls i m i l a r i t yb e t w e e nc o m m e r c i a l l ya v a i l a b l el - t y r o s i n e a n dt a m s u l o s i n ，t h i sm o l e c u l a rc a l lb ed i v i d e dt oc o m p o u n daa n dc o m p o u n db ，i n v i e w s o f t h er e t r o s y n t h e i ca n a l y s i s e s t e r i f i c a t i o no fl - t y r o s i n ew i t he t o hi nt h ep r e s e n c eo fs o c l 2f o l l o w e db y n - p r o t e c t i o n w i t hb o c 2 0a n do m e t h y l a t i o no ft h ep h e n o l i c h y d r o x yg r o u p ( c h 3 1 k 2 c 0 3i nd m s o ) a f f o r d e de t h y la - n b o c a m i n o - 4 - m e t h o x y b e n z e n e p r o p i o n a t e i n6 9 y i e l d r e d u c t i o no ft h ee s t e rg r o u pw i mn a b h 4i ne t h a n o lg a v et h e c o r r e s p o n d i n ga l c o h o li n9 3 1 y i e l d m e s y l a t i o n o ft h ef o r m e da l c o h o lw a s e f f e c t i v e l yp e r f o r m e di nc h 2 c 1 2 t e at og i v et h ec o r r e s p o n d i n gm e s y l a t ei n9 6 5 y i e l d t r e a t m e n to ft h eo b t a i n e dm e s y l a t ew i t hn a ii nd m s o a t6 0 a f f o r d c dt h e c o r r e s p o n d i n gi o d i d e si n8 2 y i e l d n a b i - l , r e d u c t i o no ft h ei o d i d e si nd m s o f o l l o w e db yd e p r o t e e t i o no f b o cg a v et h en - m e t h y l a m i n ei n6 1 5 y i e l d t h er e s u l t e d c t - m e t h y l a m i n ew a sp r o t e c t e db ya e e t y lc h l o r i d e ，a n dt h e nw a sc h l o r o s u l f o n a t e db y c h l o r o s u l f o r i ca c i da t 5 - o f o l l o w e db yt r e a t m e n tw i t ha q u e o u sa m m o n i ag i v i n g c o m p o u n da i n5 2 3 y i e l d i no r d e rt op r e p a r ec o m p o u n db ，o - c t h o x y p h e n o lw a sf i r s t l yp r e p a r e db yt h e r e a c t i o no fc a t e e h o lw i t hb r o e t h a n e a f t e r w a r d ，o - e t h o x y p h e n o lr e a c t e dw i t h 1 , 2 - d i c h l o r o e t l u m eu s i n gt e t r a m e t h y la m m o n i u mb r o m i d ea sap h a s et r a n s f e rc a t a l y s t ， g i v i n gc o m p o u n db t h et o t a ly i e l dw a s3 9 f i n a l l y , c o u p l i n gr e a c t i o n so fc o m p o u n da w i t hc o m p o u n dbw e r ep r e f o r m e di n a e e t o n i t r i l eu s i n gk 1a sac a t a l y s t ，a f f o r d i n gt a m s u l o s i ni n4 9 y i e l d t h eo v e r a l l y i e l dw a su pt o8 f b a s e do nl - t y r o s i n e ) a d d i t i o n a l l y , a i t e m a t i v es y n t h e s i su s i n ga c e t y la sl - t y r o s i n ep r o t e c t i n gg r o u p w a sa l s os t u d i e d h o w e v e r , t h eo v e r a l ly i e l dw a so n l y2 y i e l d i ts e e m st h a tf u r t h e r i n v e s t i g a t i o ni sn e e d e di nt h ef u t u r e k e yw o r d s ：t a m s u l o s i n , s y n t h e s i s ，o p t i c a lm o l e c u l a r , d r u g ，w r e c e p t o rb l o c k e r 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得墨鲞盘茎或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名：雄c ；己磊 签字日期：一6 年，月j 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解丞鲞盘堂有关保留、使用学位论文的规定。 特授权墨洼盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名： 签字日期：一年占月f 日= 凭：备 稗嗍铭“日 天津大学博士学位论文前言 创舌 药物对杂质的要求是非常严格的，药物的纯度一般要求在9 8 以上，并且 需要对2 以下的杂质给出明确的性质及其毒副作用。一般对于外消旋体药物来 讲，除了具有明确疗效的异构体外，其对映异构体往往不具有同样的药理作用， 甚至有毒副作用。因此，药物发展的一个趋势就是着重于使用高光学纯度的单旋 体药物。 构成生命体的生物大分子绝大多数均有一定的空问构型，在机体代谢和调控 过程中所涉及的物质一般均具有极强的手性识别能力。因此，外消旋体药物的两 个对映体在体内往往以不同的途径被吸收，从而表现出不同的生理活性和药理作 用。例如，沙利度胺( t h a l i d o m i d e ) 曾经是一种强力的镇痛剂和止吐剂，尤其适合 于妇女的早期妊娠反应中使用，但有些服用该药的孕妇却产下了严重畸形的婴 儿。后来发现其致畸作用主要是由其s - - 异构体引起的，而r 一异构体即使大剂量 的服用也不会引起致畸。近年来，药物化学家普遍对手性化合物的光学异构体有 了新的认识，许多常用的消旋体药物经过重新实验，发现其中只有一个光学异构 体具有疗效，而无效的光学异构体不仅增加了机体的代谢负担，有的甚至会产生 较大的毒副作用。 1 9 9 2 年3 月，美国食品和药物管理局( f d a ) 要求所有在美国上市的消旋体 药物均要说明其中所含的对映体各自的药理作用、毒性和临床效果。1 9 9 7 年7 月，f d a 又发布了手性药物发展的另一条行政指令，对于早期批准上市的消旋体 药物要求用相应成分的手性药物替代，并且要求相应的消旋体药物撤出市场。手 性药物在工业发达国家备受政府的关注，而且也得到了较快的发展。 手性药物的生产主要有以下三种途径：天然产物中提取手性药物。由于生 物体本身特定的生物化学反应可以产生出具有生理活性的单一对映体化合物，因 此，某些手性药物可以直接从天然产物中提取得到，如氨基酸、肽、糖和萜类化 天津大学博士学位论文前言 合物等。外消旋体拆分法生产手性药物。传统的外消旋体拆分包括分步结晶法 ( 对映体拆分) 和非对映体异构体的选择结晶法。分步结晶法是在外消旋体的过 饱和溶液中添加晶种，诱导其中一个对映体从溶液中结晶出来。非对映异构体选 择结晶法是首先将外消旋体与手性试剂形成非对映异构体，再在合适的溶剂中进 行选择性结晶。这个方法在制药工业中有着广泛的应用，尤其是对于共存于相同 晶胞中两个对映体的拆分更加合适。不对称合成手性药物。通过不对称化学反 应立体专一或立体选择性地合成单一对映体是获得手性药物最为直接的方法，主 要有手性源法、手性助剂法、手性试剂法和不对称催化合成法等。手性源法是用 天然手性化合物为原料，在合成过程中不使其手性中心发生消旋化，从而合成出 单一对映体的药物。手性助剂法和手性试剂法需要使用化学计量的手性化合物， 虽然在某些情况下它们可以回收和重复使用，但这些手性试剂比较昂贵，在实际 应用过程中受到一定的限制。不对称催化合成手性药物方法的手性实体为催化 剂，可以是化学催化剂或生物催化剂。选择一种好的手性催化剂，可以使手性药 物的合成更加方便和有效。然而，手性催化剂的开发难度较大，而且其价格也比 较高，但该方法不失为一个有很好发展前景的方法。 前列腺增生( b e n i g np r o s e a t t eh y p c r p l a s s a ) 是常见的老年性多发病。据统计， 5 5 岁男性人群中出现b p h 症者占2 5 ，而6 0 8 5 岁人群中占7 8 。前列腺增 生能够引起排尿梗阻和刺激症状，影响泌尿系统的正常生理功能，使患者产生不 同程度的排尿困难等症状，最终能够导致膀胱及肾功能的损坏，严重地影响了患 者的生活质量和身体健康。排尿梗阻症状与前列腺增生引起的机械性梗阻和平滑 肌张力增加引起的动力性梗阻有关，而排尿刺激性症状与膀胱排出受阻造成的功 能性紊乱有关。这些症状与分布于前列腺、膀胱和尿道近端的n ，一受体密切相 关，因此，可以采用n 。一受体阻滞剂来减轻括约肌的紧张程度和前列腺的增生程 度。然而，在人体的心血管和神经系统中也分布有a 一受体，因此导致患者在服 用常规的a 一受体阻滞剂时，会出现血压变化和头晕乏力等副反应。为了避免这 些副作用，人们通过药理研究筛选出能选择性地作用于前列腺的ot 一受体阻滞 剂，使其对治疗b p h 具有选择性，而对人体的其他系统作用较小。t a m s u l o s i n 属 于第三代缓解b p h 症状的nl 一肾上腺素能受体阻滞剂。它对下尿道平滑肌oj 一受体的选择性阻滞作用明显优于现在临床上普遍使用的其他几种药物，而且不 天津大学博士学位论文前言 良副反应比较少，并且药效作用的时间长。临床的应用已经证实一日口服一次 t a m s u l o s i n 就可以改善排尿障碍，对前列腺增生引起的排尿困难、夜间尿频和残 尿感等症状显示出优良的改善效果。研究还表明，左旋t a m s u l o s i n 的药理功效明 显高于其消旋体。因此，积极研究和开发左旋t a m s u l o s i n 的合成方法，为广大前 列腺增生患者解除疾苦，具有重要的社会效益和经济效益。 本文首先对文献报道的t a m s u i o s i n 的合成路线进行了综述，对其合成方法进 行了探讨，并对不同的合成路线进行了比较。纵观存在的问题，主要是合成路线 比较繁琐，总收率较低，而且较为普遍地使用了昂贵的化学试剂，尤其是要得到 较高光学纯度的左旋t a m s u l o s i n 需要用到具有光学纯度的较难合成的中间体，而 该中间体的合成需要用手性化合物为拆分试剂对其消旋体进行拆分，或用手性化 合物进行手性合成，使其合成成本增加。在分析现有的合成方法的基础上，我们 拟定了以天然手性l 一酪氨酸为手性源进行t a m s u l o s i n 的合成，整个合成路线所 用到的化学反应不涉及到手性中心，使手性中心的绝对构型得到了保持，最终完 成了左旋t a m s u l o s i n 的合成，中间产物及最终产物的结构经核磁共振、红外光谱、 熔点和旋光等分析手段进行了表征和确认。在完成全合成的基础上，对合成方法 和路线以及合成中所涉及到的化学反应等问题进行了较为深入的探讨。 t a m s u l o s i n 是治疗前列腺增生的较好药物，对于其左旋t a m s u l o s i n 进行全合 成研究具有重要意义。用廉价和易得的l 一酪氨酸为原料合成左旋t a m s u l o s i n 尚 未见文献报道，该合成方法具有反应步骤少、原料易得、不使用昂贵的化学试剂 和手性拆分试剂和得到的产品纯度高等优点，具有一定的理论意义和应用价值。 天津大学博士学位论文第一章文献综述 第一章文献综述 1 1u l 一受体阻滞剂 肾上腺素能受体( a d r e n e r g i cr e c e p t o r ) 是能够与去甲肾上腺素 ( n o r e p i n e p h r i n e ) 或肾上腺素( e p i n e p h r i n e ) 结合的受体总称。肾上腺素能药 物是作用于肾上腺素能的药物。去甲肾上腺素和肾上腺素在机体应激时，由神经 末梢释放，作用于肾上腺素能受体而产生效应。肾上腺素能神经系统对于调节血 压、心率、心力、胃肠运动以及平滑肌张力等方面起着重要作用n 1 。肾上腺素能 受体属于g 蛋白偶联受体，可分为o 、b 两大类。现代药理学研究表明，n 一受 体可分为o l 和o2 两种受体，o i 一受体又可以分为o 】a d l b 和a l d 三个亚型。 在人体下尿路组织中，a 一受体主要是al 一受体，a2 一受体含量很少。目前发 现al 一受体的三种亚型在下尿路各个部位的分布密度并不一致。在前列腺和尿 道组织中，o 。一受体的三种亚型均有表达。研究表明，在正常的前列腺细胞中 o l a o l b ：l d 的比例为6 3 ：6 ：3 1 ；然而在前列腺增生( b p h ) 患者的前列 腺组织细胞中的比例为8 5 ：1 ：1 4 。尿道中也有大量的。厂受体，其中l a 一受 体表达最多。前列腺和尿道组织中的1 7 1l 一受体兴奋时，可以引起前列腺和尿道 的平滑肌收缩，从而加重b p h 患者的排尿困难等症状o 。 肾上腺素能神经释放的去甲肾上腺素作用于前列腺平滑肌nl 一肾上腺素 能受体时可以使前列腺平滑肌紧张。b h p 患者的尿道总压力的5 0 0 4 0 ，是由ni 一 肾上腺素能神经调节的肌紧张引起的，这样使分布于前列腺的n 。一肾上腺素受 体密度增加，并且主要集中于基质。ol 一受体的兴奋增强了前列腺平滑肌的紧 张性，致使前列腺尿道闭合，压力增高，尿道的阻力增加，形成了前列腺增生症 的尿路梗阻1 4 。在六十岁以上的男性人群中，患有前列腺增生疾病的人群约占5 0 以上。该病可以导致尿频、尿急、尿滞后和尿不净等症状，严重的甚至导致尿 堵塞、不能排尿和肾损坏等，严重地影响了患者的生活质量和身体健康。目前， 临床上的非手术治疗前列腺增生较为有效的药物是采用n 一受体阻滞剂。生理和 药理学的研究证明 5 1 ，前列腺肌细胞可以通过a - 一受体刺激平滑肌收缩，引起张 天津大学博士学位论文第一章文献综述 力增加，造成排尿梗阻等症状。a 一受体阻滞剂可以有效地松弛前列腺、膀胱颈 和尿道的平滑肌张力，缓解排尿困难症状，缓解膀胱逼尿肌的不稳定收缩，因而 可以迅速缓解b p h 的症状。对于慢性前列腺炎患者，d 一受体阻滞剂可以降低前 列腺及尿道的平滑肌张力，降低最大尿道内压和尿道闭合压，减小尿路的功能性 梗阻，减少尿液的反流，缓解尿频、尿急等症状，改善排尿功能”。 q 一受体阻滞剂用于临床治疗前列腺增生疾病始于1 9 7 6 年。c a i n e 首先使 用非选择性的a 一受体阻滞剂酚苄明来治疗b p h 患者。然而，最初使用的d 一 受体阻滞剂的副作用比较大，约有1 0 的患者因为不能耐药而被迫停药，约3 0 的病人出现头晕、头痛、心悸、直立性低血压和乏力等副反应，而且停药后反 跳现象比较严重。近年来，随着研究的不断深入，该类药物已经被选择性的a 。 一受体阻滞剂所替代“一。 选择性的al 一受体阻滞剂的代表药物主要有：短效的a1 一受体阻滞剂，如 哌唑嗪( p r a z o s i n ) 、阿呋唑嗪( a l f u z o s i n ) 和r e c1 5 2 7 3 9 ；长效的q1 一受体阻 滞剂，如特拉唑嗪( t e r o z o s i n ) 和多沙唑嗪( d o x a z o s i n ) ，其分子结构如图1 1 。 选择性的al 一受体阻滞剂的共同副作用是导致患者体位性的低血压和眩晕。例 如，用特拉唑嗪治疗b p h 的研究发现，以每天1 0 m g 的剂量进行治疗时，头晕、 无力和体位性症状的发生率分别为7 1 、7 1 和5 7 ，这些副作用的发生可 能与n1 b 一受体亚型同时被阻滞有关o 。 高选择性的ol 一受体阻滞剂坦索罗辛( t a m s u l o s i n ) 对。卜受体的亲和性 是其对o2 一受体亲和性的5 4 0 0 2 4 0 0 0 倍。而且，t a m s u l o s i n 能够选择性的阻 滞oi a 一受体亚型，而不阻滞ol b 一受体亚型( k i ，oi a = o 1 3 n m ，l q oi a = 1 9 2 n m ， nl b a1 a = 1 4 8 ) 1 。在尿道、膀胱颈部以及前列腺组织中存在的nl 一受体主要 为al 一受体亚型，因此t a m s u l o s i n 对尿道、膀胱颈部以及前列腺平滑肌具有高 选择性的阻滞作用，其抑制尿道内压上升的能力是抑制血管舒张压上升能力的 1 3 倍，因而引起患者体位性低血压的发生率极低，副作用也极小。t a m s u l o s i n 的有效剂量为o 2 o 4 r a g ，每日口服一次。它能够比较明显地降低b p h 患者的排 尿梗阻和刺激性症状，耐受性好，而且药效作用持续时间长，未发现直立性低血 压和血压下降等副作用。它既可以松弛尿道平滑肌又可以缓解逼尿肌的收缩亢 进，是临床上治疗b h p 疾病较好的药物1 ”。 天津大学博士学位论文第一章文献综述 哌瞪幸( p r a z o s i n ) o 坦索罗辛( t a m m l o s m ) 图1 - - 1 选择性的o1 一受体阻滞剂药物的结构 s c h e m e1 - 1t h es t r u c t u r eo f s o m es e l e c t i v eb l o c k e r so f ai - r e c e p t o r s 6 天津大学博士学位论文第一章文献综述 坦索罗辛( t a m s u l o s i n ) 是一种苯磺酰胺的苯氧乙胺类衍生物，其分子结 构中具有一个不对称碳原子和一个仲胺基团。它的化学名称为5 - 2 - 2 - ( 2 - 乙 氧基苯氧基) 乙基 氨基 丙基 2 甲氧基苯磺酰胺盐酸盐，它的英文名称为 5 一【2 一 2 - ( 2 - e t h o x y p h e n o x y ) e t h y l 】a m i n o 】p r o p y l - 2 - m e t h o x y - b e n z e n e s u l f o n a m i d e h y d r o c h l o r i d e 。从结构上来讲，它与已知的a 一受体阻滞剂的结构类型不同，属 于新型高效、高选择性的al 一肾上腺素能受体拮抗剂。它的al 一肾上腺素能拮 抗性是现代普遍用于临床的特拉唑嗪( p r a z o s i n ) 约1 0 倍效力。对该类磺酰胺的 苯氧乙胺类衍生物的构效关系研究表明，这类物质对a1 一肾上腺素能拮抗作用 的e d 5 0 ( 半治疗指数) 比较普遍地高于目前临床上所用的o1 一肾上腺素能拮抗 剂，其中尤以t a m s u l o s i n 对ol 一肾上腺素能拮抗能力最强，其选择性也最好“。 由于t a m s u l o s i n 分子结构中存在手性碳原子，因而t a m s u l o s i n 有混旋体、 右旋体和左旋体三种形式。动物试验结果表明，混旋体对n 一肾上腺素能受体 的亲和性比左旋体小1 5 倍，而对o1 一肾上腺素能受体亚型的选择性则无显著的 差别。混旋体对大鼠降血压作用的敏感性比其左旋体低1 8 倍，且最大降压作用 无显著差别。由此可见，左旋体要比混旋体的药效要强“。1 9 9 2 年日本的山之 内制药株式会社选用其左旋体盐酸坦索罗辛( r ( 一) t a m s u l o s i n h c i ) 上市。 为了制得光学纯度的左旋t a m s u l o s i n ，我们在比较现有的合成路线的基础上，尝 试以手性l 一酪氨酸为起始原料和手性源，经过一系列的化学反应合成了左旋 t a m s u i o s i n 。 1 2t a m s u l o s i n 的合成 最早的专利报道合成t a m s u i o s i n 的方法是用r ( 一) 5 【( 2 氨基2 甲基) 乙 基】2 - 甲氧基苯磺酰胺( i i ) 与2 - ( 2 - 乙氧基苯氧基) 乙基溴( 1 2 ) 在乙醇溶剂中 回流1 6 h 后，得到t a m s u l o s i n 粗产品( 碱形式) 。然后，粗产品经过柱色谱的分 离纯化，再用氯化氢的乙醇溶液处理可制得其盐酸盐，收率为3 6 8 。合成反应 方程式如图1 - - 2 。 天津大学博士学位论文 第一章文献综述 “n o ，2 。$ 胍n h 2 + c i 瓮d 詈 h 2 n 0 2 s c h ，o t a m s u l o s l n 图l 一2t a m s u l o s i n 的合成( 1 ) s c h e m e1 - 2t h es y n t h e t i cs e q u e n c eo f t a m s u l o s i n ( 1 ) 该合成方法虽然简便易行，但反应时间比较长，而且投料时昂贵的原料1 1 需两倍过量于廉价原料1 2 ，造成了比较大的浪费，并且产品的收率也较低。此 外，粗产品杂质含量也较高，对其进行分离纯化时需要用到柱层析分离技术，使 其应用受到一定的限制。后来，有人f 川以甲醇为溶剂，用1 4 3 摩尔的1 1 和0 8 2 1 31 4 摩尔的1 2 进行反应合成t a m s u l o s i n ，用高效液相色谱分析合成产物的组成。实 验结果表明，在合成产物中t a m s u l o s i n ( 碱形式) 的含量为7 8 o ，未反应的原 9 峨 认6 皤 天津大学博士学位论文第一章文献综述 料1 1 和原料1 2 的含量均为0 8 ，而且还可以同时检测到三种副产物( 结构 1 3 、1 4 和1 5 ) ，其中化合物1 3 含量为4 2 ，化合物1 4 含量为5 9 ，化合 物1 5 含量为7 9 。由此可以看出，尽管反应时所用原料1 1 是过量的，但仍有 部分原料1 2 与产物t a m s u l o s i n ( 碱形式) 进一步发生串联取代反应生成了副产 物1 3 和1 4 。而副产物1 5 可能为原料1 2 自耦联的产物。因此，如何避免串联 副反应是提高产品纯度和收率的关键问题。 2 0 0 3 年，h a j i c e k i ”】采用了不同的碱性催化剂和不同的溶剂进行上述的合成 反应，选用的原料摩尔配比接近1 ：l ，在不同的溶嗣及碱性催化剂情况下该合成 反应的主要实验结果如表1 一l 。从表1 一l 可以看出，采用在非质子极性溶剂中 和在碱的存在下进行该合成反应，产率有所提高。其中选用d m s o 或d m f 为溶 剂和采用碳酸钠为碱性催化剂时的产品收率较高。 表1 1 不同碱及溶剂条件下合成t a m s u l o s i n 的实验结果 t a b l e 1 - 1t h er e s u l t so f d i f f e r e n ts o l v e n t sa n db a s e so nt h es y n t h e s i so f t a m s u l o s i n 为了避免副反应的发生，提高产品的纯度和简化产品纯化方法，文献中报道 了其他几种t a m s u l o s i n 合成路线。一般地讲，这些合成路线是用其他原料代替原 料1 2 ，以此来避免t a m s u l o s i n 进一步发生串联亲核取代反应生成副产物1 3 和 1 4 ，从而提高了合成反应的效率。但是，这些合成方法较为普遍地增加了合成 反应的步骤，使合成过程变得较为繁琐，所用原料的制备也比较困难，而且还使 用了价格较高的化学试剂。 t a k a s h i 1 6 】报道了通过r ( ) - 5 1 ( 2 氨基- 2 甲基1 乙基 - 2 甲氧基苯磺酰胺与 2 - ( 2 乙氧基苯氧基) 乙醛进行缩合反应合成t a m s u l o s i n 的方法，其合成路线如图 天津大学博士学位论文第一章文献综述 l 一3 。首先，将邻乙氧基苯酚在d m f 溶剂中和n a h 作用下与溴代缩乙醛进行亲 核取代反应。反应完毕后，倒入冰一水混合物中，再用乙酸乙酯进行萃取，减压 蒸发去溶剂可制得1 6 。然后，1 6 溶于丙酮中，加入6 m o l l 的盐酸室温下搅拌 反应2 h ，再用乙醚进行萃取，脱去溶剂后可制褥2 4 2 乙氧基苯氧基) 乙醛( 1 7 ) 。 1 7 再与原料1 1 在甲醇溶剂中进行缩合反应可以制得亚胺( 1 8 ) 。最后，再将制 得的亚胺粗产物用p t 0 2 a 1 2 或n a b h 4 h c l 为还原剂进行还原。反应完毕后，过滤 掉催化剂，产物用甲醇进行重结晶，可制得t a m s u l o s i n 成品，其总收率以昂贵原 料1 1 计算约为5 2 。该合成方法采用的原料1 7 不稳定，难以长期保存。而且 合成原料1 7 经历了三步化学反应，其制备过程较为麻烦。 q 爻 * y 螂些 fm o c 地 q x 谱拼” 1 7 i 1 p t 0 2h 2 n a b h 4 ，h c i拼。次。 图1 - - 3t a m s u l o s i n 的合成( 2 ) s c h e m e1 - 3t h es y n t h e t i cs e q u e n c eo f t a m s u l o s i n ( 2 ) 为了克服上述合成方法中用醛和原料1 1 通过缩合反应制取t a m s u l o s i n 的缺 点，w 0 2 0 0 5 0 5 1 8 9 7 t 1 刀对该合成方法进行了改进，采用了酯和原料1 1 进行缩合 反应来合成t a m s u l o s i n 。一般地讲，酯和胺进行缩合反应比较困难，产品的收率 比较低。但是，在文献【1 7 仲采用了合适的催化剂作用下，使酯和胺的缩合反应 能够以较高的收率进行。 天津大学博士学位论文 第一章文献综述 b r c h 2 c o o c h 3 型- 二 双二h 2 邺n o z s 纂。= i 洲2 “2 吼n 0 2 八s 鏊吼“爻的 l o 图l 一4t a m s u l o s i n 的合成( 3 ) s c h e m e1 - 4t h es y n t h e t i cs e q u e n c eo f t a m s u l o s i n ( 3 ) 先将邻乙氧基苯酚在甲苯中与氢氧化钾水溶液进行回流，蒸发掉水份后，再 加入溴代乙酸甲酯的甲苯溶液，在室温下搅拌反应2 h ，用水洗涤后，蒸去溶剂 可制得原料1 9 。然后，将原料胺1 1 溶于t h f 中，再加入催化剂a i h ( i s o - b u t y l ) 2 ( d i b a l - h ) 对原料胺1 1 进行活化处理，以利于缩合反应。随后，加入原料1 9 的甲苯溶液，在室温下搅拌反应1 6 h ，再经分离纯化后可以制得缩合产物1 1 0 ， 产率为7 7 。缩合产物1 1 0 在t h f 溶剂中用硼烷一二甲基硫醚为还原剂加热回 流反应5 h 。反应完毕后，蒸发掉溶剂，再加入氯化氢的乙醇溶液进行中和，经 过分离纯化后可制得t a m s u l o s i n 的盐酸盐，收率为9 2 。上述缩合反应合适的 催化剂是三价铝试剂，如a i h ( i s o - b u t y l ) 2 、a ( c h 3 h 、a i ( c 2 h 5 ) 3 、a i ( c h 3 ) 2 c 1 、 a l ( i s o - p r o p y l ) 3 和a 1 c 1 3 对催化该缩合反应均有效。还原反应一般采用硼试剂为催 化剂，最好的催化剂是硼烷一二甲基硫醚或红铝( s o d i u m b i s ( 2 m e t h o x y e t h o x y ) a l u m i u md i h y d r i d e ) 。反应的溶剂一般选用非质子溶剂，如t h f 、c h 2 c h 、甲苯 和苯等。该合成方法的主要缺点是用了价格较高的铝试剂和硼试剂，而且在制备 h 一 ” 竺珊 珊一 天津大学博士学位论文 第一章文献综述 的原料1 9 中常含有1 0 的邻乙氧基苯酚不易除去，也在一定程度上影响了产品 的收率和纯度。 t a k a h i r o l l 8 1 又报道了另外一条合成t a m s u l o s i n 路线，其合成策略见图1 - - 5 。 该合成路线的主要特点是：首先合成原料1 1 2 ，再将原料1 1 2 与邻乙氧基苯酚 反应，避免了采用原料胺( 1 1 ) 与卤化物进行缩合反应而有可能发生的串联副 反应，从而提高了产品的收率。 h 肼毗 9 1 1 + 吣o “些! 竺 m h n “r h “拼”r o 射+ 1 1 2 h 肼丫旨 ”n ”r o 1 1 2 r r ” 趴砒 “2 吼n 0 2 s 黍“炎妇 1 1 3 h l a h h c i t a m s u l o s i n 图1 - - 5t a m s u l o s i n 的合成( 4 ) s c h e m e1 - 5t h es y n t h e t i cs e q u e n c eo f t a m s u l o s i n ( 4 ) h a 原料a 一甲基胺( 1 1 ) 与2 溴代乙酸在正戊酸酰氯和三乙胺的作用下反应生 天津大学博士学位论文第一章文献综述 成1 1 1 ，然后以h s 0 3 c i 为磺化试剂进行氯磺化反应，得到的氯磺化产物再与浓 氨水进行反应可制得取代苯磺酰胺( 1 1 2 ) 。制得的1 1 2 再与邻乙氧基苯酚进行 缩和反应可生成1 1 3 。1 1 3 再用l 认l h 4 为还原剂进行还原反应去掉羰基，然后 用h c i 的甲醇溶液处理可制得产品t a m s u l o s i n 。总收率可以达到6 7 。可以看 出，该合成路线的反应步骤仍然比较多。 h a m 1 9 l 专利报道了对原料1 1 进行酰化反应合成t a m s u l o s i n 的方法。其合成 路线如图1 6 。该合成方法的特点是采用了酰化反应进行二个分子片断的连接， 反应比较容易进行，而且副反应比较少，也得到了比较高的产品收率。 岬趴飞 0 i 。弋 1 1 + 1 1 订e a 一疆“沏 h n “如 图1 6t a m s u l o s i n 的合成( 5 ) s c h e m e1 - 6t h es y n t h e t i cs e q u e n c eo f t a m s u l o s i n ( 5 ) 其中，原料1 1 4 可通过以下反应进行制备。 i ，1 4 天津大学博士学位论文第一章文献综述 将原料q 甲基胺1 1 与原料1 1 4 在四氢呋喃中以三乙胺为缚酸剂进行n 一酰 化反应生成中间产物1 1 5 。然后，将1 1 5 在t h f 中以l 认l m 为还原剂进行还原 反应去除羰基可以生成1 1 6 ，再将1 1 6 用氯化氢的甲醇溶液进行中和可生成 t a m s u l o s i n ，总收率为7 2 。该专利还用1 1 7 与1 1 直接进行缩合反应也制得了 t a m s u l o s i n ，其产品收率与上述的合成方法相近，但需要用n 甲基吗啉为缩合反 应的催化剂。这个合成路线虽然简单易行，但原料1 1 4 不容易获得，尤其是要 想得到较高的t a m s u l o s i n 收率，所用的原料1 1 7 或其酰氯1 1 4 要求比较高的纯 度，而获得较高纯度的1 1 7 及1 1 4 是比较困难的。 2 0 0 4 年，k o n a k a n c h i 2 0 设计了一条可以避免副反应，提高产品纯度的另外 一条合成路线，如图1 - - 7 所示。采用该路线合成t a m s u l o s i n 时，产品收率以昂 贵原料1 1 计算为5 8 ，合成的产品纯度可以达到9 9 8 。该合成路线是先将原 料a 甲基胺1 1 与芳香醛反应使其转化为亚胺，亚胺再与卤化物进行取代反应生 成季铵盐。这样可以有效避免采用原料1 1 直接与卤化物1 1 9 进行反应而产生伯 胺的二烷基化副产物1 3 ，因此得到了比较高的收率和产品纯度。 原料1 1 和芳香醛在以甲苯为溶剂和乙醇为带水剂的情况下加热回流进行脱 水反应。反应完毕后，蒸发掉溶剂，粗产物重结晶后可制得s c h i f f 碱1 1 8 。然后， 1 1 8 在正丁醇中与1 1 9 发生亲核取代反应生成季胺盐1 2 0 ( 1 0 0 1 0 5 ( 3 ，4 h ) 。 再将季胺盐1 2 0 加水回流2 h 可以水解为1 2 l ，1 2 l 用碳酸钾的水溶液中和至p h 为9 1 0 ，再用乙酸乙酯进行萃取，萃取液蒸发去除溶剂后可制得t a m s u l o s i n ( 碱 形式) 1 1 6 。1 1 6 用氯化氢的甲醇溶液进行中和，冷却后，析出的固体进行过滤 可制得t a m s u l o s i n 。 在该合成路线中，芳香醛可使用苯甲醛、对羟基苯甲醛、对甲氧基苯甲醛和 4 - - 氟苯甲醛等。在脱水反应中，以带水剂带出接近或达到理论量的水时，可认 为脱水反应已经完成。季胺盐1 2 0 水解时又生成的芳香醛可通过蒸馏的方法或 用溶剂( 如二氯甲烷) 萃取的方法进行回收利用。 与上述的几种合成路线对比，该合成路线没有使用易燃和昂贵的化学试剂， 而且不需要催化氢化的还原设备。但该合成路线仍显得比较长，而且收率也不是 很高。 天津大学博士学位论文 第章文献综述 辨毗 + 1 d i - h t o j p 8 臃” a 吼 。 ，】8 + _pii 8 h 2 u 丁_ i p 8 岬弋 l li i a 、 1 1 9 1 1 8 h 丁 1 1 6 h m 加一 t m m u l o 商n 贮h ，o h ，o c h 3 ，ex - = i c i ，b r , i 图1 - - 7t a m s u l o s i n 的合成( 6 ) s c h e m el 一7t h es y n t h e t i cs e q u e n c eo f t a m s u l o s i n ( 6 ) 一1 5 审 天津大学博士学位论文 第一章文献综述 由于以上几条合成路线均比较长，合成过程比较繁琐，合成的原料不易获得， 产品收率也不高，2 0 0 4 年。s u h a s t 2 1 1 采用了在k h c 0 3 存在下以为催化剂， 取十5 - 【( 2 一氨基- 2 甲基) 乙基 - 2 甲氧基苯磺酰氨( 1 1 ) 与易得的反应