（化学工艺专业论文）手性中心的诱导合成及其催化.pdf

摘要 本文以( 2 氯苯基) 环戊基甲酮为起始原料，通过胺化制得1 ( 2 氯苯基) 1 环戊基 甲胺。然后以( $ ( + ) 扁桃酸和去氢枞酸为拆分试剂，通过分步结晶拆分得到光学纯的 ( d 一( 一) 一1 ( 2 氯苯基) 一l - 环戊基甲胺和( r ) 一( + ) 1 ( 2 氯苯基) 1 一环戊基甲胺，并选择合适的 溶剂培养出其盐酸盐单晶，利用x 射线衍射数据分析确定了其绝对构型。 俾) ( + ) - 1 ( 2 氯苯基) 1 环戊基甲胺与十二种潜手性的1 一( 2 羟基5 甲基苯基) 烷基 酮、1 一( 2 一羟基3 ，5 二甲基苯基) 烷基酮、1 ( 5 氯2 羟基苯基) 烷基酮及1 ( 3 ，5 一二氯2 羟基苯基) 烷基酮反应转化为相应的亚胺，再用硼氢化钠诱导还原，制得十二种手性 氨基烷基酚配体( ( 尺，尺) 6 a 1 ) ，收率为7 5 2 8 9 2 。将氨基烷基酚转化成相应的酰胺， 通过手性h p l c 对酰胺的测定确定相应手性配体的d e 值为8 9 o 9 9 2 。 将其中的四种手性配体2 - ( ( 1 r ) - 1 - 似) ( 2 氯苯基) 环戊基甲基】氨基) 乙基) 4 甲 基苯酚( ( r 尺) - 6 a ) 、2 - ( ( 1 r ) 一1 一 ) - ( 2 - 氯苯基) 环戊基甲基】氨基) 丙基) 一4 一甲基苯酚 ( ( r ，尺) - 6 b ) 、4 一氯一2 - ( ( 1 r ) - 1 一 【( r ) - ( 2 - 氯苯基) - 环戊基- 甲基】氨基) 乙基) 苯酚( ( r ，r ) 一6 j ) 和 2 ，4 一二氯一6 - ( ( 1 r ) 一1 一 【俾) - ( 2 一氯苯基) - 环戊基一甲基】氨基) 丙基) 苯酚( ( r ，r ) 6 k ) ，选择合适 的溶剂培养出单晶，利用x 射线衍射技术测定了单晶的非氢原子的坐标及各向同性 位移参数、键长与键角参数、单晶的3 d 结构与单晶的晶群立体俯视图。通过对以上 一系列单晶的x 射线衍射数据分析确定了新手性中心的绝对构型为r 构型。利用 r m l 半经验计算法对每一个不对称诱导反应的两种过渡态进行量化计算，比较两种 过渡态能量的高低，推导出优势产物的绝对构型，从而为绝对构型的确定提供了理论 依据。 将手性配体( r ，r ) 6 a 1 应用于苯甲醛与二乙基锌的不对称加成反应，取得了 4 3 9 9 0 5 的收率和8 7 6 7 8 的e e 值。本文考察了催化剂用量、反应温度及反应 时间对催化效果的影响。研究发现随降低反应温度并不能提高反应的对映选择性；催 化剂用量增加，产物的化学收率和e e 值都有所增加。优化后的反应条件为：催化剂 用量1 0 m 0 1 ；催化反应时间4 8 h ；反应温度2 0 。 本研究中各种中间体及最终产物的结构均通过i r 、1 h n m r 和元素分析得以鉴定。 关键词：手性不对称诱导二乙基锌对映选择性 i i i a bs t r a c t 1 一( 2 c h l o r o p h e n y l ) 一1 一c y c l o p e n t y l m e t h a n a m i n ew a ss y n t h e s i z e df r o m ( 2 - c h l o r o p h e n y 1 ) ( c y c l o p e n t y l ) m e t h a n o n e t h e n ( $ 一1 - ( 2 - c h l o r o p h e n y l ) - 1 - c y c l o p e n t y m e t h a n a m i n ea n d ( 尺) 一1 - ( 2 - c h l o r o p h e n y l ) 一1 一c y c l o p e n t y l m e t h a n a m i n ew a so b t a i n e dt h r o u g hr e s o l u t i o nw i t h ( 固- ( + ) - m a n d e l i c a c i da n d d e h y d r o a b i e t i ca c i d ，t h e a b s o l u t e c o n f i g u r a t i o n o ft h e e n a n t i o p u r ea m i n ew h i c hw a sr e s o l v e db yd e h y d r o a b i e t i ca c i dw a sd e t e r m i n e db yt h e s i n g l ec r y s t a lx r a yd i f f r a c t i o no fi t sh y d r o c h l o r o r i d e 似) - 1 一( 2 c h l o r o p h e n y l ) 一1 - c y c l o p e n t y l m e t h a n a m i n e r e a c t e dw i t h t w e l v ek i n d so f p r o c h i r a lk e t o n e sr e s p e c t i v e l yt og i v et h ei m i n ei n t e r m e d i a t e s t h et w e l v ek i n d so fc h i r a l a m i n o a l k y l p h e n o l sw e r es y n t h e s i z e db ys t e r e o s e l e c t i v er e d u c i n gt h ei m i n ei n t e r m e d i a t e s w i t hn a b h 4 a l lc h i r a la m i n o a l k y l p h e n o l sw e r eo b t a i n e di ng o o dc h e m i c a ly i e l d sa n dh i g h d e v a l u e su n d e rm i l dr e a c t i o nc o n d i t i o n s s i n g l ec r y s t a l so f ( r 尺) 6 a ，( 兄尺) - 6 b ，( r 尺) - 6 ia n d ( 冠r ) - 6 kw e r ep r e p a r e d ，a n dt h e i r s t r u c t u r e sw e r ed e t e r m i n e db yx r a yd i f f r a c t i o n t h ea b s o l u t ec o n f i g u r m i o no ft h e i rn e w s t e r e o g e n i cc e n t e r w e r ed e t e r m i n e dt ob erc o n f i g u r a t i o n ，f r o mw h i c ha b s o l u t e c o n f i g u r a t i o n so fc h i r a ll i g a n d ( 足r ) 一6 a 1w e r ei n f e r r e d b yc a l c u l a t i n gt h et o t a le n e r g yo f t h et r a n s i t i o ns t a t ew i t hr m1s e m i - e x p i r i c a lm e t h o d ，t h ea b s o l u t ec o n f i g u r a t i o no ft h en e w s t e r e o g e n i cc e n t e rc a na l s ob ei n f e r r e d t h ec a t a l y t i ca c t i v i t yo ft h ea m i n o a l k y l p h e n o l sw a se x a m i n e df o rt h ea d d i t i o no f d i e t h y l z i n c t o b e n z a l d e h y d e ，r e s u l t i n g i nm o d e r a t et o g o o d e n a n t i o s e l e c t i v i t i e s ( 8 7 6 7 8 e e ) a n dg o o dy i e l d s ( 4 3 9 - 9 0 5 ) t h ee f f e c t i v ef a c t o r ss u c ha sr e a c t i o n t e m p e r a t u r e ，r e a c t i o nt i m ea n dt h ea m o u n t so fc h i r a lc a t a l y s tw e r es t u d i e di nt h i sp a p e r i t w a sa l s of o u n dt h a tt h ee n a n t i o s e l e c t i v i t yo ft h er e a c t i o nw a se f f e c t e dm a i n l yb yc h i r a l c a t a l y s ta n dt h eb u l ko fa r y ls u b s t i t u e n t so nc h i r a lc e n t e r s t r u c t u r e so fa l li n t e r m e d i a t e sa n dt e r m i n a l p r o d u c t sp r e p a r e di nt h i sp a p e rw e r e c o n f i r m e db yi r ，1h n m ra n de l e m e n ta n a l y s i s k e yw o r d s ：c h i r a l i t y a s y m m e t r i ci n d u c t i o nd i e t h y l z i n c e n a n t i o s e l e c t i v e s t e r e o s e l e c t i v i t y v 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立 进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含 任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出 重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到 本声明的法律责任由本人承担。 论文作者签名：必 日期： 筮壁仝：点：兰2 关于学位论文使用授权的声明 本人完全了解济南大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学 校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论 文被查阅和借鉴；本人授权济南大学可以将学位论文的全部或部分内 容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段保 存论文和汇编本学位论文。 ( 保密论文在解密后应遵守此规定) 论文作者签名：叠遣导师签名：耋拯主么日期：五匠：厶。2 7 济南大学硕f j 学位论文 第一章绪论 手性是自然界普遍存在的现象，如氨基酸、糖、生物碱等均为手性分子，许多药 物、食品添加剂、昆虫信息素等也都是手性化合物。手性物质在生命科学研究领域中 起着重要的作用，然而其两个对映体的生化性质常常不相同，有时甚至截然相反，如 镇痛药物萘普生，其s 构型的药效为月构型体的2 8 倍【l 2 】。这就使得医药、农药、 食品添加剂等的生产逐渐向光学纯的方向发展。在过去很长的一段时间内，光学纯的 物质只能靠生物、酶或者拆分的方法获得。近年来，随着新的合成方法i j j 和先进的分 析技术【4 】的出现，人们可以通过不对称反应，直接合成具有某些特定构型的光学纯物 质。 不对称合成是将潜手性单元转化为手性单元，使其产生不等量的立体异构体，也 就是说在手性环境中把非手性原料转化为手性产物。在不对称合成反应中，不对称催 化是获得手性化合物最有效的方法之一。它可由手性催化剂得到大量新的光学活性物 质，与外消旋体拆分法相比，它省去了繁锁的拆分工作，又不像化学计量不对称合成 那样消耗大量的手性试剂，因而受到化学界的广泛的关注。几十年来，不对称催化得 到了迅速的发展。上世纪8 0 年代中期，治疗帕金森病的特效药l - d o p a f 5 1 、农药杀虫 剂除虫菊酯6 1 以及香料三薄荷醇7 1 等的工业化生产取得成功，充分说明了不对称催化 反应具有广阔的应用前景。 自1 9 世纪末f i s c h e r 进行了氢氰酸与糖的加成反应【8 】，得到了不同比例的氰羟基 化合物的异构体，一百多年来，不对称合成有了全面的发展，在手性催化剂的研究领 域出现了各种各样的手性配体。氨基醇就是其中很重要的一种，由于它含有氨基和羟 基两种活性基团，在和金属原子反应生成配合物时，能够较方便地控制配位数和立体 构型，提高配合物的刚性，从而在催化和诱导多种类型的不对称反应中表现出优良的 性能【引。 1 9 7 8 年，m u k a i y a m a 小组发现在过量氨基醇1 的锂盐存在下，二乙基锌与苯甲 醛在0 以下也能以7 6 的产率得到1 苯基1 一丙醇，遗憾的是没观察到任何对映选择 性【l o j 。这是首次发现的配体催化反应。 1 9 8 4 年日本化学家o g u n i 【l l 】等首次用( 回一亮氨醇2 为手性配体，催化二乙基锌 的不对称催化加成反应，得到1 苯基丙醇的e e 值为4 9 o ，这为手性氨基醇催化不对 称合成开创了一个新的时代。 下怍中心的诱导合成及其僻化 c h o + z n e t 2 l i 矿岁也c r c ( 0 h 3 ) 2 h l234 n o y o r i 小组用p 一氨基醇，特别是用环状顺式p 州二烷基氨基乙醇3 和4 ，以 及0 c 位大基团取代的 二甲基氨基乙醇5 ，在2 m o l 量的配体催化下，0 下反应 l h ，就能获得6 0 o 左右的1 苯基1 丙副1 2 】。n o y o r i 认为，氨基醇中羟基和氨基相邻 的手性碳上的手性和空间位阻是必须的，它对不对称催化起到至关重要的作用。基于 上述考虑，n o y o r i 小组设计了著名的d a i b 配体6 【1 3 】，2 m 0 1 配体催化二乙基锌对 苯甲醛的烷基化反应，以9 7 o 的化学收率和9 8 0 e e 值的对映选择性，得到( 固1 苯基1 一丙醇。d a i b 配体的高度的立体拥挤是获得如此好的催化效果的主要原因。后 来d i m i t t o v 等人合成了类似于d a i b 结构的一系列配体7 - 一1 2 | 1 4 - 1 6 1 ，在苯甲醛的不 对称烷基化反应中也取得了8 0 0 - 8 9 0 e e 值。 h 颐? h 3 陟 5678 91 01 11 2 n o y o r i 小组的研究结果很快就引起人们的关注，此后一系列性能优良的手性氨 基醇配体被合成出来，取得了很好的催化效剁1 7 2 3 1 。s o a i 2 4 ，2 5 】等合成了氨基醇配体1 3 和1 4 ，并用来催化二烷基锌对芳香醛和脂肪醛的不对称烷基化，得到了6 1 0 8 5 o 的e e 值。 h p ，h c h 3 乞o h o 八n b - n u 2 1 4 h n o ( 2 2 心 c 盂 济南大学硕一j j 学位论文 我国蒋耀忠等人研究发现， - 二甲基取代的配体1 5 和l6 【2 6 】在甲苯正己烷 ( v = 3 ：1 ) 的混合溶剂中给出了极高的对映选择性( 9 7 0 e e 值) ，甚至部分消旋的配 体0 6 ，8 3 1 e e 值) 也不影响反应的对映选择性( 9 7 o e e 值) 。与n o y o r i 小组报道的 以正己烷作溶剂的结果相比，提高了2 4 0 e e 值，这种以反应介质的改变而大大提高 对映选择性结果在烷基锌对醛的不对称烷基化反应中是不常见的【2 7 , 2 8 】。然而，将1 5 和1 6 中的变为单取代，则大大降低了其立体选择性( 配体1 7 - 2 1 ，6 0 - 7 6 0 e e 值、) 1 2 9 3 。 p h p h 八 m e 2 n o h m e 2 1 51 6 p hp h 乞p 几 r h no h 1 7r = c 6 h i i 1 8r = p h c h 2 1 9r = i p r p hp h r hh 2 0r = c 6 h i i 2 1r = p h c h 2 0 【，q 一二苯基取代的氨基醇能大大的提高烷基锌对醛的烷基化的立体选择性1 2 训。 蒋耀忠等从天然的三氨基酸出发合成了一系列的o 【，0 【二苯基氨基醇2 2 - - - - 2 6 1 3 5 j ，并用 于催化二乙基锌对苯甲醛的不对称烷基化反应。结果表明，这些氨基醇都具有较高的 催化活性，5 m 0 1 的催化剂用量，于正己烷中反应4 h ，收率在3 2 0 一- 9 4 o 。除氨基 醇0 【位具有位阻的双苯基外，b 位的位阻取代基的存在是获得好的立体选择性所必须 的；另外，氮上的二取代会大大提高反应的立体选择性，这与s o a i 小组报道的结果 是一致的f 3 2 】。 n b u h 2 2r = i b u 2 3 r - i p r 2 4 r = c h 3 2 5r j p h c h 2 i b u n 2 6 o h j u a r i s t i 等合成了氨基醇2 7 ，2 8 3 6 1 ，这类氨基醇的氮原子的烷基取代基上有额外 的手性中心，用它来催化苯甲醛的不对称烷基化，只得到了2 o 4 7 0 的e e 值。 后来，s a l v a d o r i 等从扁桃酸出发，合成了氨基醇2 9 3 1 i 3 7 1 ，用2 9 催化苯甲醛 的不对称烷基化反应得n 8 8 o 的e e 值，而用3 0 和3 1 催化时e e 值稍低一些，在 8 0 o 左右。 3 手件中心的诱导含成及j e 催化 2 7 i h 3 p 扒n h 人p h h o x h i p 八h 。 2 8 c h 气 卧：n 入p h i i h o h 3 c i c h 3 p 岭n 八p h h o 2 9 3 03 l 3 2 p e d r o s a 3 引、k o s s e n j a n s i 3 明等合成了具有c 2 对称轴的手性氨基醇3 2 ，3 3 。用3 2 催化- - 7 , 基锌对苯甲醛的烷基化得到t 9 0 0 9 8 0 的e e 值，用3 3 得至1 1 7 9 4 o 的e e 值，它们都显示出极好的催化效果。 c h 3 s o a i 等合成了环状的手性氨基醇3 4 ，3 5 4 0 4 2 1 ，以此催化二乙基锌对苯甲醛的烷 e t e 。t h 渺p h 呲p h三 i亡h2ph(：h2ph c h 2 p h 在不对称催化中的应用研究引起了化学界很大注意，并取得了较好的催化效果 2 4 - 2 8 ； 优越的化学性质2 9 , 3 0 。因此，手性氨基烷基酚的合成越来越受到人们的重视，有关它 4 洲 爻h ) 妒 厂 济南大学硕 j 学位论文 的合成方法及应用研究成为不对称合成的热点之一。 n a s o 等合成了b e t i ib a s e ( 1 ，3 氨基醇或氨基烷基酚) 及其衍生物4 0 一- - , 4 3 t 4 7 1 ，并用 于催化二乙基锌对芳香醛的不对称烷基化反应，得到了9 2 0 9 9 o e e 值。 4 04 l4 z 4 j 1 9 9 8 年，c a r d e l l i c c h i o 等1 4 8 - 4 9 1 根据b e t t i 碱的合成工艺合成了一系列的手性 b e t t i 碱衍生物4 4 a c ，并第一次将它们作为手性配体用于催化二乙基锌对芳香醛的不 对称加成反应中，取得了较好的催化效果，得到了8 7 0 9 9 0 e e 值，为手性氨基烷基 酚催化不对称合成做了开创性的工作。手性4 4 a c 具有良好的催化效果，其中叔胺4 4 b 的催化效果优于伯胺4 4 a 和仲胺4 4 c ，即_ 上取代基越大越有利于提高反应的对映选择 l 生。 1 r 2 o h 4 4 a c4 5 a - c 2 0 0 2 年，j u nl u 等5 0 1 发现手性( 研4 4 a 通过环胺化反应可得到新型的手性氨基烷 基酚4 5 a c ，收率超过9 3 0 ，将4 5 a c 用于催化二乙基锌对芳香醛的对映选择性加 成反应中，取得了7 3 o 9 9 0 e e 值的催化效果，其中配体4 5 a c 中环胺的大小对不对 称还原反应起到关键的作用。 2 0 0 1 年，g i a n n ip a l m i e r i 等【5 l 】首次利用无溶剂m a n n i c h 不对称反应合成了一系 列新型的手性氨基烷基酚4 6 、4 7 、4 8 ，并用于催化二乙基锌对苯甲醛的不对称加成 反应，取得了良好的催化效果。 p h 4 64 74 8 c h 3 下忭中心的诱导合成及j e f ：化 该反应操作简单，且产物通过重结晶即可纯化。但此方法仅限于具有富电子的 芳香酚化合物( 例如2 萘酚、1 萘酚、8 喹啉等) 与光学纯的苯乙胺或其衍生物以及 芳香醛发生m a n n i c h 反应，这就限制了这一反应的推广。 另外手性氨基烷基酚可通过亚胺的不对称还原反应得到，常用的还原试剂是金属 氢化物，例如硼氢化物、氢化铝类试剂以及g r i g n a r d 试剂。但由于氢化铝类试剂活 性强，还原速度快，反应完成前产物外消旋化，因而其立体选择性大为降低。因此亚 胺的氢化还原常用较为温和的试剂，女i j n a b t - 1 4 、z n ( b h 4 ) 2 年i j r 2 m g x 等。 2 0 0 0 年，g i a n n ip a l m i e n 【5 2 】还用n a b h 4 不对称还原亚胺合成了一系列手性氨基烷 基酚4 9 ，将其用于催化二乙基锌对苯甲醛的不对称加成反应，取得了良好的催化效果。 r = e t m e o r ，b u p h 此方法操作简单，本课题组【5 3 巧6 1 采用此法不对称还原亚胺得到以下几种手性氨基 烷基酚，收率都在7 5 o 以上，经手性h p l c 分析，其e e 值均在8 5 0 以上。 o m eb n r m e h 3 c m e r | ! ： r 2m e ，e t ，p r , p h ，b n 综上所述，人们对手性氨基烷基酚配体在二烷基锌对苯甲醛的不对称烷基化方面 进行了大量的研究，而且不断有新的手性氨基烷基酚配体见之于报道，但大多数催化 剂只是对醛特别是对芳香醛的不对称烷基化反应较有效，另外在其它领域的不对称反 应报道较少，因而开发具有广泛的底物适应性的手性催化剂是有待解决的难题。 通过对前人合成的手性氨基醇类配体的研究分析，发现大部分设计成功的手性氨 基醇类配体，都是对氨基部分加以修饰，利用氨基上取代基的立体效应来提高反应的 对映选择性。为了寻找具有广泛的底物适应性的手性催化剂配体，本研究沿着这样的 思路合成了一系列的手性氨基烷基酚( 兄r ) 6 a 1 ，以期在不对称诱导和不对称催化方面 得到较理想的结果，其结构如下： 6 守。仓 h m h砖 济南大学硕1 j 学何论文 r 2 其中：( 1 ) r i = m e ，r 2 = h ，r 3 = m e ，e t ，p h ( 2 ) r 1 = m e ，r 2 = m e ，r 3 = m e ，e t ，p h ( 3 ) r l = c 1 ，r 2 = h ，r 3 = m e ，e t ，p h ( 4 ) r l = c i ，r 2 = c i ，r 3 = m e ，e t ，p h 由于酚羟基的亲核性远远大于醇羟基，从而使得其配位能力有了较大的提高。其 中手性碳和苯环直接相连，有较大的空间位阻，而且还可以通过变化r l 、r 2 、r 3 基 团的大小来改变其刚性结构，提高反应的对映选择性。 7 济南人学硕十学位论文 第二章1 ( 2 一氯苯基) 1 环戊基甲胺合成、拆分及不对称诱导反应 在不对称催化的研究中，设计和开发手性配体及催化体系极其关键。由于氮和氧 原子具有良好的配位能力，能与多种元素结合成络合物，使得含氮和氧的手性氨基醇 配体在不对称催化领域得到了广泛的应用1 5 7 】。 手性氨基醇由于原料来源广泛便于合成，现已作为手性配体和手性助剂被广泛应 用于不对称合成，取得了令人满意的不对称催化效果 5 8 堋】。手性氨基烷基酚和氨基 醇相似，它也是许多药物和生物活性物质的主要成分，而且在某些方面表现出比氨基 醇更为优越的化学性质【6 m 引。最近有报道，手性氨基烷基酚在不对称催化和不对称诱 导反应中取得了令人满意的效果，越来越受到人们的重视m j 。但是自然界中氨基烷基 酚比较贫乏，其合成和拆分也比较困难。因此，寻求用不对称合成的方法来合成手性 氨基烷基酚具有较大的理论价值和应用价值1 67 。 本文以合成拆分得到的光学纯度为1 0 0 的( r ) ( + ) 1 ( 2 一氯苯基) 1 环戊基甲胺( 2 ) 作为手性源，通过诱导还原含羟基的芳香酮( 4 a 1 ) 生成新型的手性氨基烷基酚 r ) 6 a 1 ，通过手性h p l c 测定产物d e 值，来确定其不对称诱导效果，产物的绝对 构型和稳定构象分别通过单晶的x 射线衍射或由r m ls e m i e m p i r i c a l 方法确剧6 8 】。 ( 固一2 l 2 c o n c h c ia q 3 n a o h 1 h c o o n h 4 2 浓h c i 3 n a o h ( + ) - 脱氢枞酸( d a a ) 2 9 2 1 ( s ) ( + ) 一m a n d e l i ca c i d o ( 回( + ) 一扁桃酸 ( s ) - z + ( 尺) - 2 4 a - i5 a - ! 其中： 尺) 一6 a - ! ( 1 ) r i = m e ，r 2 = h ，r 3 = m e ，e t ，p h ( 2 ) r i = m e ，r 2 = m e ，r s = m e ，e t ，p h ( 3 ) r l = c i ，r e = h ，r 3 = m e ，e t ，p h ( 4 ) r 1 = c i ，r 2 = c i ，r 3 = m e ，e t ，p h 2 1 实验部分 2 1 1 主要仪器和试剂 美国b i o r a d f i s 1 6 5 型红外色谱仪、x l 2 0 0 型核磁共振仪、p e r k i n e l m e r 2 4 0 c 型元素分析仪、w z z - 1s 数字式自动旋光仪( d = s 8 9 n m ) 、德国s y k a m 手性高效液相色 谱( h p l c ) 、s i e m e n ss m a r tc c d 型衍射仪( m o i 射线( 九= o 7 1 0 7 3 a ) ，所有数据均经 过l p 因子及半经验法校正) 。 所用试剂均为分析纯。 2 1 29 1 i 诖i 旋1 ( 2 氯苯基) 1 一环戊基甲胺的合成、拆分 2 1 2 1 1 一( 2 - 氯苯基) - 1 - 环戊基甲胺( 2 ) 的合成 1 h c o o n h 4 2 浓h c i l2 ( 2 一氯苯基) ( 环戊基) 甲酮( 1 ) 2 0 8 7 9 ( o 10 m 0 1 ) 和甲酸铵31 5 3 9 ( o 5 0 m 0 1 ) 7 昆合，于 1 7 0 1 8 0 。c 搅拌反应5 h ，冷至室温，反应物用氯仿5 0 m l 萃取，水洗有机相至澄清透 明，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，蒸去氯仿。往残留物中加入9 0 m l 浓盐酸，回 流反应1 h ，蒸去盐酸得固体铵盐。往该固体中加入水5 0 m l ，乙醚洗涤除去不溶物 ( 5 0 m i x 3 ) ，水相用2 0 n a o h 调p h 为1 4 ，乙醚萃取( 5 0 m l x 3 ) 、无水硫酸钠干燥、过 滤，蒸去乙醚。减压蒸馏收集1 0 3 。c 2 m m h g 的馏分，得无色液体( 2 ) 1 6 1 7 9 ，收率为 7 71 。 1 0 济南大学硕i j 学何论文 2 1 2 29 1 灌i 旋1 ( 2 - 氯苯基) 1 一环戊基甲胺的拆分 2 c o r c h c ia q 3 n a o h 1 ( s ) 一( + ) 一m a n d e l i ca c i d - - - - - - - - - - - - - - - - - 2 n a 0 h 僻) ( + ) 一22(33一(一)一2 方法一：取外消旋1 一( 2 - 氯苯基) 1 环戊基甲胺( 2 ) 4 1 9 9 ( 0 0 2 m 0 1 ) ，加入( $ - ( + ) - 扁 桃酸3 0 4 9 ( 0 0 2 m 0 1 ) ，2 0 m l 甲醇溶解，旋转蒸发除去甲醇，得白色固体。用乙酸乙酯 乙醇( v v = 9 ：1 ) 3 0 m l 混合溶剂重结晶，直到其比旋光度不再变化为止，得 ( 固( 一) 2 ( 研( + ) 一扁桃酸结晶2 。1 6 9 ，【a d 2 0 = + 4 7 2 。( c = o 。5 ，2 0 0 m m ，c h s o h ) 。上述结 晶溶于5 0 m l 水后，用2 0 n a o h 溶液碱化至p h = 1 4 ，乙醚萃取有机相，无水n a 2 s 0 4 干燥、过滤，旋转蒸发除去乙醚，得( ) 21 2 5 9 ，收率2 9 8 ， q 】d 2 0 = 4 7 1 。( c = 0 5 ，2 0 0 m m ，c 6 h 6 ) 。 方法二：取外消旋l 一( 2 一氯苯基) 1 环戊基甲胺( 2 ) 4 1 9 9 ( 0 0 2 m 0 1 ) ，加入d a a6 0 1 9 ( 0 0 2 m 0 1 ) ，2 0 m l 甲醇溶解，旋转蒸发除去甲醇，得白色固体。用乙酸乙酯正己烷 ( v v = 7 ：3 ) 3 0 m l 混合溶剂重结晶，直到其比旋光度不再变化为止，得职) 一( + ) 2 d a a 结 晶3 2 8 9 ，【a d 2 0 = + 3 4 4 。( c = o 5 ，2 0 0 m m ，c h 3 0 h ) 。向上述结晶加入5 0 m l6 m o l lh c l 溶液，搅拌，抽滤，滤液用2 0 n a o h 溶液碱化至p h = 1 4 ，乙醚萃取有机相，无水 n a 2 s 0 4 干燥、过滤，旋转蒸发除去乙醚，得( r ) 。( + ) 一21 3 5 9 ，收率3 2 2 a i d 2 0 = + 4 7 1o ( c = 0 5 ，2 0 0 m m ，c 6 h 6 ) 。 向( 尺) - ( + ) 2 中滴加浓盐酸，室温下反应，旋转蒸发得白色固体，用乙酸乙酯乙 醇( v = 5 ：1 ) 混合溶剂重结晶，得到单晶似) - ( + ) 2 h c l 。 化合物( r ) ( + ) 2 h c l 结构表征： i r ( k b r ) c m ：3 4 1 3 ( 球一h ) ，1 6 3 9 ( 芳环u c = c ) ，1 0 8 4 ( o c n ) 。 1 h n m r ( d 2 0 ，8 p p m ) - 7 3 8 - 7 2 3 ( 4 h ，m ，a r h ) ，4 6 1 ( 1 h ，j = 6 4 h z ，c h n h ) ，2 3 5 ( 1 h ， j = 7 2 h z ，c h c 旦c h 2 ) ，1 9 9 - 1 2 4 ( 8 h ，( c h _ 2 ) 4 ) 。 元素分析：测定值( 计算值) c ：7 2 1 5 ( 7 2 2 0 ) h ：3 0 2 ( 3 0 3 ) n ：7 0 8 ( 7 0 2 ) 。 2 1 2 3n - ( 2 氯苯基) ( 环戊基) 甲基】乙酰胺( 3 ) 的合成 2 3 丁悱中心的诱导合成及j 倍化 将外消旋l 一( 2 一氯苯基) 一1 - 环戊基甲胺( 2 ) o 2 1 9 ( 1 0m m 0 1 ) 溶于t h f l o m l ，加入乙酐 o 2m l ( 2 5m m 0 1 ) ，室温搅拌反应7 2h 。蒸去溶剂，加水2 0 m l ，搅拌，过滤，滤饼干 燥，硅胶g 板层析分离( 展开剂：氯仿甲醇( v = 4 0 ：1 ) ) ，得( 3 ) o 2 0 9 ，收率8 0 5 。 o ( 尺) 一( + ) - 2【尺) 一3 ( r ) - 3 的合成过程同上，收率8 1 2 。 手性h p l c 测定e e 值10 0 ( 手性h p l c 环境：以c h i r a l c e lo d hc o l u m n 为手性 柱，以异丙醇正己烷( v v = 1 0 ：9 0 ) 为流动相，流速为o 5 m l m i n ) 。 2 1 3 手性氨基烷基酚( 尺，尺) 一6 a 1 的合成 2 1 3 1 手性氨基烷基酚( 足尺) 6 a 的合成 + 俾) ( + ) 一2 4 a 5a(r,r)-6a 将( r ) - ( + ) - 20 4 2 9 ( 2 m m 0 1 ) 和( 2 羟基一5 甲基苯基) 甲基酮( 4 a ) o 3 0 9 ( 2 m m 0 1 ) 溶于 1 0 m l 甲醇中，室温反应2 4h ，旋转蒸发除去溶剂得到5 a 。 将所得的5 a 溶于1 0 m l 四氢呋喃乙醇( v = 1 ：1 ) ，加入n a b h 40 3 8 9 ( 1 0 m m 0 1 ) ， 冰水浴冷却，搅拌反应至反应混合物为无色，蒸去溶剂，加入水2 0 m l ，滴加稀盐酸 至无气体放出，水解4 h 。滴加1 0 n a o h 溶液调p h 为1 0 。氯仿萃取( 2 0 m l 3 ) ，水 洗有机相至澄清，无水硫酸钠干燥、过滤，蒸去氯仿，即得粗产品0 6 5 9 ，硅胶g 板 层析分离( 展开剂：正己烷7 , 酸乙酯( v = 3 ：1 ) ) ，得( 足r ) 一6 a0 5 9 9 ，收率8 5 4 ，测 其 a 】u = + 1 8 9 ( c = o 5 ，2 0 0 m m ，c h c l 3 ) 。 取1 5 m g ( r ，r ) 6 a ，加入3 m l 正己烷加热溶解，使溶剂缓慢蒸发，得到单晶( 尼r ) 6 a 。 + 24 a 5 a 6 a 2 - ( 1 一 ( 2 氯苯基) 环戊基甲基 氨基) 乙基) - 4 甲基苯酚( 6 a ) 的合成过程同上，收率 1 2 济南人学硕f j 学位论文 8 5 2 。 化合物2 - ( ( i r ) 一1 【( r ) ( 2 氯苯基) 环戊基一甲基】氨基) 乙基) - 4 一甲基苯酚( ( 兄r ) - 6 a ) 的结构表征： i r ( k b o c m ：3 6 7 8 ( o o h ) ，3 12 5 ( 芳环d c h ) 2 9 5 0 ( 0 c m ) ，2 8 6 4 ( o c m ) ，15 0 1 、14 0 0 ( 芳 环o c = c ) ，12 5 9 ( 8 c h 3 ) ，110 2 ( o c n ) ，8 2 4 ( 苯环三取代1 j a r - h ) ，7 6 6 ( 苯环二取代1 ) 胁h ) 。 1 h n m r ( c d c l 3 ，8 p p m ) ：7 3 6 6 3 7 ( 7 h ，m ，a r h ) ，3 4 2 ( 1 h ，j = 8 h z ，n h c 旦c h 3 ) ， 3 3 7 ( 1 h ，j = 4 h z ，n h c h c h ) ，3 2 9 ( 1 h ，n h c h c h _ h _ h _ j ，1 3 7 ( 3 h ，j = 4 h z ，c h c h _ _ 3 ) ，1 2 9 - 0 8 5 ( 8 h ，( c h 2 ) 4 ) 。 元素分析：测定值( 计算值) c ：7 3 3 0 ( 7 3 3 5 ) h ：7 6 6 ( 7 6 2 ) n ：4 0 8 ( 4 0 7 ) 。 2 1 3 2 手性氨基烷基酚僻r ) 6 b 的合成 24 b5 b 6 b 2 - ( 1 - 【( 2 氯苯基) 环戊基甲基】氨基) 丙基) 4 甲基苯酚( 6 b ) 的合成过程同上，收率 8 3 2 。 化合物2 - ( ( 1 r ) 1 【( 尺) ( 2 一氯苯基) 环戊基甲基】氨基 丙基) 一4 - 甲基苯酚( ( 尺，r ) 一6 b ) 的结构表征： i r ( k b r ) c m ：3 5 5 7 ( 0 0 h ) ，3 4 1 4 ( o n h ) ，2 9 6 1 ( 0 c h 3 ) ，2 8 7 2 ( o c m ) ，1 6 1 6 、1 4 9 8 ( 芳环v c = c ) ， 1 2 5 7 ( 8 c h 3 ) ，11 0 4 ( o c n ) ，8 2 3 ( 苯环三取代m a r - h ) ，7 6 5 ( 苯环二取代m a r - h ) 。 1 h n m r ( c d c l 3 ，8 p p m ) ：7 3 1 - 6 3 4 ( 7 h ，m ，a r h ) ，6 1 6 ( 2 h ，n 旦，o 勤，4 0 1 ( 1 h ，j = 8 h z ， a r c h n h ) ，3 7 4 ( 1h ，j = 4 h z ，n h c 旦c h ) ，2 2 6 ( 3 h ，a r c 旦d ，1 3 7 ( 3 h ，c h c h h _ 3 ) ，1 7 0 ( 2 h ， 1 3 下忭中心的诱导合成及j c 催化 n c h _ _ 2 c h 3 ) ，1 9 5 - 1 21 ( 8 h ，( c h 2 ) 4 ) ，o 8 8 ( 3 h ，j = 8 h z ，c h c h 2 c h _ _ 3 ) 。 元素分析：测定值( 计算值) c ：7 2 7 9 ( 7 3 8 3 ) h ：7 8 6 ( 7 8 9 ) n ：3 9 8 ( 3 9 1 ) 。 2 1 3 3 手性氨基烷基酚( 足月) 6 c 的合成 ( 固( + ) - 2 4 c( r ，r ) - 6 c ( 足r ) 6 c 的合成过程同2 1 3 1 。硅胶g 板层析分离( 展开剂：正己烷乙酸乙酯( v = 1 0 ：1 ) ) ，得氓，尺) 6 e ，收率7 7 5 ，测其【0 【】d 2 0 = 3 6 3 ( c = o 5 ，2 0 0 m m ，c h c l 3 ) 。 24 c5 c 6 c 2 - ( 1 ( 2 氯苯基) 环戊基甲基】氨基) 苯甲基) 一4 一甲基苯酚( 6 c ) 的合成过程同上，收 率7 8 2 。 化合物2 - ( ( 1 r ) 1 【( r ) ( 2 氯苯基) 环戊基- 甲基】氨基) 苯甲基) - 4 - 甲基苯酚 ( ( 足兄) - 6 c ) 的结构表征： i r ( k b r ) c m ：3 4 0 6 ( 0 0 h ) ，3 12 3 ( 芳环1 ) c h ) ，2 9 5 4 ( 1 ) c m ) ，2 8 6 4 ( 1 ) c h 2 ) ，14 9 9 ( 芳环u c = c ) ， 1 2 5 5 ( 5 c h 3 ) ，1 0 3 5 0 c n ) ，7 5 9 ( 苯环二取代d a r - h ) a 1 h n m r ( c d c l 3 ，8 p p m ) ：7 3 1 6 3 4 ( 1 2 h ，m ，a r 旦) ，5 6 6 ( 2 h ，n h ，0 勤，4 7 3 ( 1 h ， j = 4 h z ，n h c h a r ) ，4 1 5 ( 1 h ，a r c _ h n h ) ，2 2 6 ( 3 h ，j = 4 h z ，a r c h _ 3 ) ，1 8 9 ( 1 h ，a r c h c h ) ， 1 6 5 - 1 1 8 ( 8 h ，( c ) 4 ) 。 元素分析：测定值( 计算值) c ：7