肝炎重症化防治研究进展桂林发表.ppt

乙型肝炎重症化防治研究进展,王宇明第三军医大学西南医院感染病专科分院全军感染病研究所国家感染病学重点学科,乙型肝炎重症化研究的必要性,出生率高峰期的感染人群（含重症化病人）不断进入发病期大多数感染病科住院病人中CHB占80%以上，高黄疸的重症化比例可达70%以上民众饮酒和用药频率增加，均为CHB重症化促发和加重因素OTLx者中大部分属ALF和CLF病人，移植前后大量内科问题仍待解决NAs停药所致肝炎突发已成为重型肝炎的重要原因交叉耐药的防治将成为失代偿性肝硬化病人亟待解决的课题,肝炎慢性化：病毒和免疫维持相对平衡轻度炎症反应肝炎重症化：病毒、免疫反应在宿主遗传背景限制下发生极端改变剧烈炎症反应，是认识发病机制最佳窗口期,感染病专科分院感染病研究所研究策略,病原体变异,生物人工肝,内容,APASL慢加急性肝衰竭（ACLF）共识发病机制研究进展：病毒因素发病机制研究进展：宿主因素治疗：综合对症和抗病毒治疗总结和展望,APASL慢加急性肝衰竭（ACLF）共识,正常肝脏,失代偿,器官衰竭,肝功能逐渐恶化,死亡或肝移植,急性打击,慢性肝衰竭的急性打击,时间(年),正常肝脏,失代偿,器官衰竭,肝功能逐渐恶化,死亡或肝移植,急性打击,慢加急肝衰竭的结局,恢复到基线,死亡或肝移植,时间(年),慢性肝损害,急性肝损害,慢性肝损害,急性肝损害,急性和慢性肝打击,急性肝损害为主,慢性肝损害为主,共识：ACLF肝衰竭的定义,在慢性肝病（先前诊断或未诊断）基础上，因急性诱因作用，临床表现为黄疸和凝血障碍，4周内并发腹水和/或肝性脑病,图慢加急肝衰竭的组成、致伤因素、发病机制及症状图解,脂肪肝,非酒精性肝病,慢性肝炎,无症状肝硬化(未诊断),肝硬化(已诊断),失代偿肝硬化,肝炎病毒,非肝炎病毒,细菌感染(脓毒血症),酒精及其他毒物,静脉曲张出血,HBV突破,黄疸？(是否必须?),胆红素水平?,首发症状?失代偿症状?,2、4、6、12周?,腹水?肝性脑病?肝肾综合征?,静脉曲张出血?,慢性肝病的组成,急性致伤因素,ACLF“肝衰竭”发病机制和症状,APASL慢加急性肝衰竭共识仍未出台：问题,参加人员缺乏代表性（如我国参与不多）有关ACLF定义和分型诊断中尚存在众多争议，包括原有肝病程度、起病时间、T.Bil和PTA水平等，尚未达到共识ACLF不可能与其他肝衰竭割裂开来研究,慢性肝衰竭（CLF）分型是否应当设立？,有急性必然有慢性，二者都是客观存在的实体如果不设立易误将其归入肝衰竭的其他分型（如ACLF）设立CLF分型有助于保持肝衰竭的完整性,我院323例急性肝衰竭的病因构成分析,我国急性肝衰竭主要由病毒性肝炎引起,ZhangN,etal.AnnualConferenceofAPASL,HongKong,2019,图649例各型肝衰竭患者的生存曲线,ZhangN,etal.OralpresentationattheAnnualConferenceofAPASL,Kyoto2019,表肝衰竭的分型,肝衰竭诊治指南,2019,8,PTA40%；CLF：T.Bil171mol/L,ClassificationofLiverFailure,AcuteLiverFailure(ALF)Encephalopathywithin8wksofonsetdiseaseAcute-on-ChronicLiverFailure(A-CLF)precipitatedbysepsis,bleeding,alcoholChronicdecompensation(CLF)progressionofendstageliverdiseaseClinicalmanifestationssimilarencephalopathy,jaundice,hepatorenalsyndrome,systemicvasodilatation,butdifferencesinseverity40(2):318-326(SCI,IF=10.416,Editorialcommentsee284-286)Gastroenterology2019;130(6):2019-2019(SCI,IF=13.1)Hepatology2019;40(4)S1:528A-529AHepatology2019;42(4)S1:383AGastroenterology2019inpress,CXCL10及IL-10基因变异与HBV感染者的疾病进展研究,DengG,etal.Gastroenterology2019;134(3):716-726YanZH,WangYM,etal.unpublisheddata,图CCR5的免疫调节功能在肝毒性作用中作用的假设,AjueborMN，etal.Hepatology.2019,44:275,GVHD：移植物抗宿主病,HBeAg通过对免疫系统的作用而导致HBV感染持续存在,Th1主导的免疫应答:在清除HBV感染中起到重要作用,Th2主导的免疫应答:导致HBV感染慢性化,CD,4,+,T,Th1,Th2,IFN,-,IL,-,2,TNF,-,IL,-,4IL,-,5,IL,-,10,HBeAg,Fas-FasL,HBV感染的肝细胞,HBeAg,Roitt-Brostoff-Male.Immunology6thEdition.2019.Ferrari,etal.JHepatology2019;39:S36-S42.,CXCL10基因变异与HBV感染者的疾病进展研究,IFN-可诱导蛋白称IP-10（10kDa）,其配体为CXCL10，在CTL应答中是一种重要的化学趋化因子CXCL10通过与C-X-C基序的受体3（CXCR3）结合，对活化的CTL及NK细胞起化学吸引作用初步发现CXCL10变异与肝损伤及疾病进展相关,DengG,etal.Gastroenterology2019;134(3):716-726,GenomiclocationofSNPsidentifiedinthehumanCXCL10gene,G-201ApolymorphismisassociatedwithdiseaseprogressioninHBVcarriers,DengG,etal.Gastroenterology2019;134(3):716-726,G-201A是CXCL10基因区的调节性SNP,DengG,etal.Gastroenterology2019;134(3):716-726,SerumCXCL10levelsinpatientswithhepatitisB,DengG,etal.Gastroenterology2019;134(3):716-726,SerumCXCL10levelinaptswithmoderatehepatitisB,DengG,etal.Gastroenterology2019;134(3):716-726,DengG,etal.Gastroenterology2019;134(3):716-726,SerumCXCL10levelinapatientwithACLF,CXCL10expressionintheliverofaHBVcarrierwithACLF,DengG,etal.Gastroenterology2019;134(3):716-726,小结,CXCL10基因区的调节性SNPG-201A在CTL应答中是一种重要的化学趋化因子,与HBV感染者的疾病进展相关不同程度的CHB患者血清及肝组织均见CXCL10的明显增高，血清CXCL10水平与肝炎炎症程度显著相关IL-10基因区的调节性SNP592A/C和819T/C与HBV相关ALF的发生显著相关,DengG,etal.Gastroenterology2019;134(3):716-726YanZH,WangYM,etal.unpublisheddata,肝衰竭的治疗,内科治疗手段：支持疗法,血浆前列腺素E1（PGE1）氨基酸制剂（门冬氨酸-鸟氨酸）S-腺苷蛋氨酸（思美泰）甘草酸制剂还原型谷胱甘肽必需磷脂酰胆碱门冬氨酸钾镁,内科治疗手段：特异疗法,抗病毒治疗：核苷类（磷胛酸钠已趋于淘汰）免疫调节治疗：免疫增强（T1）与免疫抑制（激素）氮乙酰半胱氨酸（NAC）：对乙酰氨基酚等所致肝衰竭（适应证正在扩展）水飞蓟素：毒蕈中毒等所致肝衰竭,图215例经拉米夫定治疗的慢性重型乙型肝炎生存曲线,ZhangN,etal.OralpresentationattheAnnualConferenceofAPASL,Kyoto2019,图CHB肝移植前后的抗病毒治疗,TerraultN,etal.LiverTranspl,2019,11:716-732,状态,HBIGIV以维持滴度500IU/L*,10000IUHBIGIV,OLT前,核苷类4周（通常36月）LAM耐药者用ADV、ETV或替诺福韦,无术前抗病毒治疗,HBIGIV或IM以维持抗HBs100150IU/L（第1周500IU/L）加用LAM、ADV或新核苷类,OLT术后,术后第1周,OLT无肝期,核苷类,HBsAg（+）HBVDNA（+）,HBsAg（+）HBVDNA（-）,OHBIGIV或IM以维持抗HBs100150IU/L（部分可中止治疗或行疫苗接种）加用LAM、ADV或新核苷类,图1术前HBVDNA阳性和阴性者肝移植术后HBV再感染率,夏杰，等，待发表,肝移植后HBV再感染的主要原因,忽视了HBVDNA阴性（漏检）CHB者的抗病毒治疗肝移植前抗病毒治疗时间过短肝移植前业已发生核苷类耐药株（如LAM-R）并发生漏检医师指导不够专业，或内外科分工不明确，未建立良好的随访系统病人依从性差,王宇明，夏杰，等。待发表,HBV相关急性肝衰竭的抗病毒治疗,反对急性HBV感染绝大多数为自限性过程，不必进行抗病毒治疗赞成不少HBV相关ALF患者实际上属于慢性HBV携带者的一种急性发作过程即便是90%以上的自限性过程，但毕竟仍有慢性化风险尽早使用NAs有助于遏制因病毒复制所致免疫应答和肝坏死的发展早期使用NAs有助于减少或避免移植后HBV再感染,核苷类治疗乙型重型肝炎：结论,已证明治疗乙型重型肝炎有效近期应用可有效遏制重症化炎症过程远期（长期）应用有助于降低炎症发作，抑制/逆转肝纤维进程，降低癌变风险迄今以LAM经验最多，正在扩展到ADV、ETV、LdT，安全性高适应证可扩展到急性过程，病毒载量可酌情放宽疗程：长期不确定（急性感染者则可酌情缩短）,总结和展望,总结,慢加急性肝衰竭（ACLF）分型受到重视，但不可能与其他肝衰竭割裂开来研究病毒因素（与肝炎重症化相关因素）-B和C型及其混合感染-前C/C基因变异宿主因素-免疫和非免疫因素仍然重要-宿主遗传学：众多表型和转归的主要决定因素治疗：仍以综合对症为主，抗病毒治疗已扩展到