精神神经疾病治疗措施药.ppt

第六章精神神经疾病治疗药,PsychotherapeuticDrug,精神神经疾病治疗药市场前景,抗精神失常药,抗精神病药（Antipsychoticdrugs）抗抑郁药（Antidepressantdrugs）抗焦虑药（Antianxietydrugs）抗躁狂虑(Antimanicdrugs),第节抗精神病药,Antipsychoticdrugs,作用机制,目前一般认为精神分裂症可能与患者脑内多巴胺（DA）过多有关。,本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能。,精神分裂症的病因是由于脑内多巴胺（Dopamine）神经系统的功能亢进，使脑部多巴胺过量、或者是由于多巴胺受体超敏所致。药物的抗精神分裂症作用主要与阻断多巴胺受体有关。,作用机制,按化学结构分类,吩噻嗪类氯丙嗪，奋乃静噻吨类（硫杂蒽类）氯普噻吨二苯氮卓类氯氮平丁酰苯类氟哌啶醇其它类舒必利,三环类,作用分类：经典的：锥体外系副反应非经典的：锥体外系副反应较轻,经典的抗精神病药,一、吩噻嗪类1)代表药物：盐酸氯丙嗪结构及命名发现理化性质体内代谢作用2)同类药物3)构效关系,盐酸氯丙嗪（冬眠灵）ChlorpromazineHydrochloride1、结构和命名N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐,（一）典型药物,结构特点母环为吩噻嗪环三环结构两个苯环并合一个含硫和氮原子的环（吩噻嗪环）,（一）典型药物,2、发现在研究抗组织胺药异丙嗪过程中发现；具有很强的抗精神失常作用开辟了精神病的化学治疗的新领域有精神科阿司匹林之称,异丙嗪,（一）典型药物,3、理化性质氧化反应有苯并噻嗪母环，易被氧化,在空气或日光中放置渐变红色,（一）典型药物,3、理化性质用抗氧剂注射液中加入抗氧剂可阻止变色对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C等宜在CO2，或N2流下灌装（避免O2）,（一）典型药物,3、理化性质光化毒反应,部分用药病人在日光强烈照射下发生严重的光化毒反应,（一）典型药物,4、体内代谢硫原子氧化苯核羟化去N-甲基侧链的氧化,（一）典型药物,5、临床用途治疗精神分裂症和狂躁症亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等,（一）典型药物,6.合成路线,（一）典型药物,6、合成路线,（一）典型药物,（二）同类药物（结构改造）,以氯丙嗪为先导物，在三个部位进行结构改造三环取代基的改变10-位N原子取代基的改变三环氮杂原子的生物电子等排替代,取代基改变2位乙酰丙嗪10位奋乃静,氟奋乃静,（二）同类药物（结构改造）,奋乃静（Perphenazine）,N10位侧链上的二甲氨基用碱性杂环取代，其中以哌嗪的衍生物疗效较好。与Chlorpromazine作用相似强6-10倍,（二）同类药物（结构改造）,氟奋乃静的长效药物氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯利用侧链醇羟基与长链脂肪酸成酯改变药物脂溶性，延长药物作用时间供肌注的长效药物，特别适用于拒服药、服药不合作以及需要长期治疗的患者,可保持药效两周,可保持药效四周,前药,（二）同类药物（结构改造）,与多巴胺受体之间以A、B、C三点相互适应立体专属性：B区C区A区,与多巴胺受体结合作用模型：,（三）构效关系,B区1）由成直链的三个碳组成是必须的。任何碳链的延长或缩短都将导致作用减弱或消2）B区碳链的自由旋转是抗精神病作用所必需R取代产生光学异构体,一般左旋体作用右旋体,（三）构效关系,氯丙嗪指数0.1氯丙嗪指数=0.2,刚性平面结构代替吩噻嗪环，活性下降,碳链的自由旋转是抗精神病所必须的,（三）构效关系,C区吩噻嗪环沿N-S轴折叠，两个苯环几乎互相垂直其它刚性平面结构代替吩噻嗪环，活性下降2位取代基为吸电子基有利2位取代基引起分子不对称性，侧链倾斜于含氯取代的苯核,（三）构效关系,吩噻嗪环上取代2位取代增强活性，1,3,4位取代活性降低2位取代基的作用强度与其吸电子性能成正比，顺序CF3ClCOCH3HOH2位含硫取代基主要用于止吐,镇静作用增强,（三）构效关系,2位氯原子的作用引起分子的不对称抗精神病作用药物的重要的结构特征侧链倾斜于含氯原子的苯核失去氯原子则无抗精神病作用,多巴胺,（三）构效关系,（a）氯丙嗪的构象（b）多巴胺的构象（c）氯丙嗪的顺式构象正好与多巴胺构象重叠（d）氯丙嗪的反式构象不能与多巴胺的构象重叠,（三）构效关系,优势构象：顺式,A区侧链碱性基团与受体一窄槽相适应，若侧链氮上以庞大的取代基相连,则活性明显降低。侧链末端的碱性基团常为叔胺，可为直链的二甲胺基，也可为环状的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪侧链的作用较强,（三）构效关系,吩噻嗪类的构效关系小结,氯普噻吨Chlorprothixene(泰尔登),二、硫杂蒽类（噻吨类）,将吩噻嗪环上的氮原子换成碳原子，并通过双键与侧链相连，形成噻吨类，亦称硫杂蒽类。,1、结构特点双键存在顺式和反式活性一般是顺式大于反式,；,顺式异构体能与多巴胺分子部分重叠所致,二、硫杂蒽类（噻吨类）,顺式（Z）,反式（E）,2、作用与Chlorpromazine相似临床用于治疗伴有抑郁和焦虑的精神分裂症、更年期抑郁症、焦虑性神经官能症。,氯普噻吨Chlorprothixene,二、硫杂蒽类（噻吨类）,3、合成,二、硫杂蒽类（噻吨类）,三、丁酰苯类及其类似物,用4-氟苯甲基取代丁酰苯部分的羰基，发现了二苯丁基哌啶类长效抗精神病药,三、丁酰苯类及其类似物,舒必利(Sulpiride)具有旋光异构体，其中左旋体为光学活性异构体。选择性多巴胺D2受体拮抗剂本品临床上用于治疗精神分裂症及抑郁症，也有止吐作用及镇痛作用，既无镇静副作用，又少有锥体外系副反应,四、取代苯甲酰胺类药物,五、二苯二氮卓类,当将吩噻嗪分子中的5位的硫原子被-NH-取代及10位的氮原子被-NC-取代，得二苯二氮卓类药物,5,10,代表药物：氯氮平(Clozapine）特点：对治疗各种精神病有效较少产生锥体外系副作用,五、二苯二氮卓类,第二节非经典抗精神病药,AtypicalAntipsychoticdrugs,很少有锥体外系副作用,第二节非经典抗精神病药,舒必利,氯氮平,典型药物,氯氮平（Clozapine）,第三节抗抑郁药,Antidepressants,类型,单胺氧化酶抑制剂Monoamineoxidaseinhibitors5羟色胺重摄取抑制剂Serotonin-reuptakeinhibitorsSSRIs去甲肾上腺素重摄取抑制剂Norepinephrine-reuptakeinhibitors新型抗抑郁药,抑郁症的机制,可能与脑内神经递质浓度的降低有关去甲肾上腺素（NE）5-羟色胺（5-HT）,1、单胺氧化酶抑制剂,由抗结核病异烟肼(Isoniazid)副反应，发现异丙烟肼为强的单胺氧化酶抑制剂。因此异丙烟肼及其它肼类化合物临床用作抗抑郁药,这是通过临床观察副反应而发现的新药。,MonoamineOxidaseInhibitors,脑内具有两种单胺氧化酶亚型单胺氧化酶A(MAO-A)单胺氧化酶B(MAO-B)MAO-A选择性使5-HT和去甲肾上腺素代谢脱胺故认为MAO-A应是抗抑郁药的主要靶酶。,1、单胺氧化酶抑制剂,1、单胺氧化酶抑制剂,选择性单胺氧化酶A(MAO-A)可逆抑制剂,4-氯-N-2-(4-吗啉基)乙基苯甲酰胺,2、5-羟色胺重摄取抑制剂,作用机制：选择性5-羟色胺摄入抑制剂抑制神经元对5-羟色胺的重摄取，延长5-羟色胺在突触作用部位的作用时间，增强了5-羟色胺引起的神经递质活性。,2、5-羟色胺重摄取抑制剂,氟西汀(百忧解),代谢物：去甲氟西汀,新一代的非三环类的抗抑郁药，临床上常用其盐酸盐。选择性强，安全性大。其代谢物去甲氟西汀具有相同的药理活性。,同类药物,氯伏沙明Clovoxamine,氟伏沙明Fluvoxamine,舍曲林Sertraline,吲达品Indalpine,其临床用途和氟西汀类似,2、5-羟色胺重摄取抑制剂,帕罗西汀（Paroxetine）,2、5-羟色胺摄入抑制剂,舍曲林（Sertraline）,同类药物,文拉法辛(Venlafaxine)首个SNRIs，具有5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄入的双重抑制作用，不良反应少混合性焦虑抑郁的首选药物,2、5-羟色胺摄入抑制剂,文拉法辛,2、5-羟色胺摄入抑制剂,曲唑酮三唑并吡啶类心血管副作用小，较适合于老年或有心血管抑郁症患者,3去甲肾上腺素摄入抑制剂,三环类抗抑郁药（TCAs）,吩噻嗪类药物,生物电子等排,丙米嗪(imipramine)地昔帕明(Desipramine)氯米帕明(Clomipramine)安全可靠,起效迅速,3去甲肾上腺素摄入抑制剂,同类药物,阿米替林,3去甲肾上腺素摄入抑制剂,二苯并环庚二烯类,丙米嗪,4、新型抗抑郁药,米氮平商品瑞美隆（Remeron）属于四环结构的吡嗪氮卓类化合物它可同时增加去甲肾上腺素(NE