循证医学与心衰治疗.ppt

循证医学与心衰治疗决策的演变回顾与展望,充血性心衰（CHF）增加的原因-人口老龄化-AMI的存活率增加-心衰患者寿命的延长,50年来CHF的变迁,50年代2000年病因高血压缺血性心脏病瓣膜病增加机制心脏负荷过重神经体液的激活基因表达异常,50年来CHF的变迁,CHF机制认识的更新：50年代60、70年代心肌损伤心功能代偿慢性加重交感兴奋,50年来CHF的变迁,CHF机制认识的更新：-2000年心肌损伤心功能急性期慢性期（代偿）（心脏重塑）刺激SNSRASANP炎症活性细胞因子分泌,50年来CHF的变迁,50年代初60年代后期强心剂与利尿剂60年代后期70年代末血管扩张剂-发现心衰伴NE、交感活性、RAS过度激活80年代后期90年代ACEI、-阻滞剂90年代以后ARB醛固酮拮抗剂？,CHF药物治疗策略的改变,心力衰竭一般药物治疗,利尿剂：改善症状；但不改善左心功能和死亡率强心药：降低总住院率，提高生活质量；但不降低死亡率ACEI：改善症状，减少住院率，提高生活质量和生存率尚无证据降低其心性猝死的危险性硝酸酯类与利尿剂合用：适于对ACEI不能耐受者,心力衰竭的利尿剂治疗,利尿剂与ACE抑制剂联合使用比单一用药有效刺激随机内分泌活性，可能促使心力衰竭进展对死亡率的作用尚不清楚,强心甙研究组试验（DIG),老药终于有了随机分组试验的研究报告对死亡率呈中型作用降低住院治疗率和心力衰竭恶化发生率对收缩功能正常的患者使用安全毒性低不增加室性心律失常,地高辛在心力衰竭中的应用,心力衰竭的治疗新策略,阻断心肌细胞的异常生长和重建阻断肾上腺素能神经系统阻断神经激素的过度激活,去甲肾上腺素,血管紧张素-II,心肌肥厚,凋亡,及缺血,心律失常,重构,及纤维化,血管紧张素系统和交感神经系统对心脏的影响,BiologicalactionsofangiotensinII,CHF,ACEI的研究和发展-心血管疾病治疗领域的一个传奇故事,80年代早期ACEI扩展到对慢性心力衰竭（CHF）的治疗80年代末与90年代初,证实ACEI改善左室重构，提高左室功能不全患者的生存率90年代,进一步证实梗死后早期应用ACEI有效改善临床转归晚近的研究表明ACEI对大范围的左室功能正常但具有心血管高危因素的患者有益,KhalilME.JACC2001;37(7):1757-64,ACEI改善CHF症状/体征试验名称药物例数时间卡托普利（开博通）多中心研究开博通/安慰剂9212周卡托普利-地高辛多中心研究开博通/地高辛1646月福辛普利（蒙诺）多中心研究蒙诺/安慰剂2416月福辛普利疗效/安全性研究（FEST）蒙诺/安慰剂30812周福辛普利/依那普利多中心研究蒙诺/依那普利25412月,循证历程,步步坚实,ACEI改善CHF生存率试验名称药物例数时间北欧依那普利生存协作研究依那普利/安慰剂253平均188天（CONSENSUS-I）左室功能异常研究治疗试验依那普利/安慰剂25641月（SOLVD-T）血管扩张剂心力衰竭试验依那普利/氢氯噻嗪/8045年（V-HeFTII）硝酸异山梨酯急性梗死雷米普利疗效研究雷米普利安慰剂200615月（AIRE）,循证历程,步步坚实,ACEI治疗无症状的左室功能异常试验名称药物例数时间生存与心室扩大试验开博通/安慰剂22313.5年（SAVE）左室功能异常研究预防试验依那普利/安慰剂422837月（SOLVD-P）群多普利心脏评价群多普利/安慰剂174924-50月（TRACE）,循证历程,步步坚实,ACEI治疗无左室功能不全的高危心血管病患者试验名称药物例数时间开博通预防研究开博通/传统治疗108006年(CAPPP)心脏预后预防评估研究雷米普利/安慰剂92975年(HOPE)福辛普利氨氯地平心蒙诺/氨氯地平3802.5-3.5年血管事件研究(FACET),循证历程,步步坚实,CAPPP10800,HOPE9217,FACET380,SAVE2231,SOLVD-P4228,TRACE1749,FEST308,CONSENSUS-1253,SOLVD-T2569,AIRE2006,改善CHF症状,CHF生存率,无症状的LVD,无LVD的高危CVD,ACEI在心衰中的大型临床研究,GISSI-3:降低急性心梗患者的死亡率,10098969492,071421283542,累积生存率（%）,心梗后时间(天),对照,赖诺普利,P=0.03,GruppoItalianoperloStudiodellaSopravvinenzanellInfartoMiocardico.Lancet1994;343:1115-22,入选患者：24小时内收治CCU的心肌梗死患者治疗药物：分别接受赖诺普利、硝酸酯类制剂(经皮GTN)、赖诺普利联合硝酸酯类制剂以及不使用试验用药,荟萃分析:早期用药的益处:1000人中可多挽救5人的生命,.1.08.06.04.02.00,051015202530,死亡概率,ACE-I对照,对照:3740/49269(7.59%)ACEI:3501/49214(7.11%)生存率提高0.48%,P=0.004,天,汇总4项研究,98,496例心梗患者,在发病0-36小时内用药(CONSENSUS-II,GISSI-3,ISIS-4,CCS-1),Circulation1998;97:2202-12,ACEI与心肌梗塞总结,心梗后早期应用ACEI能提高患者的生存率ACEI给药越晚则益处越少无论是否有明显的心衰症状，左室功能不全的患者从ACEI中获得的益处最多,ACEI临床益处的机制(总结),抑制RAS预防内皮细胞功能不全延缓动脉粥样硬化改善血流动力学减缓左室重构降低内皮素水平减少心梗后猝死的发生阻断心梗后心肌再灌注引起的室颤缩小心梗面积,ACE抑制剂治疗心力衰竭药物的理论基础,减轻神经体液的过度激活改善血流动力学降低血压（后负荷）降低肺毛细血管楔嵌压（前负荷）减轻或防止左心室扩大（重塑）,临床试验结果,39个应用ACE试验8308例心力衰竭，1361例死亡LVEF45%死亡危险性下降24%（95%可信限13%33%）亚组分析：延缓心室重塑、防止心室扩大ACE是心力衰竭治疗的基石和首选药,ACEIINCHFWHO?WHEN?HOWMUCH?HOWLONG?,Captopril-Digoxin300-Captopril150mg/d运动耐量Multicenter急诊住院次数SOLVD2569-enalapril20-40mg/d总死亡26%V-HFT804-enalapril20mg/d总死亡28%CONSENSUS253enalapril40mg/d总死亡27%AIRE2006-ramipril5-10mg/d总死亡27%,ACEITrialsinCHF,所有左心功能不全者（无论是否有症状），均应使用ACE抑制剂；伴水肿者可合用利尿剂应用原则为：以小剂量开始，争取达到循证医学的靶剂量(卡托普利150300mg/天，依那普利2040mg/天)后长期服用，切勿轻易撤药注意首剂低血压，密切观察肾功和血钾禁用或慎用于：SBP80mmHg；血肌酐3mg/dl；双肾动脉狭窄；血钾5.5mmol/L,美国1999年慢性心衰治疗指南,ACE抑制剂在心力衰竭的应用,全部慢性收缩性心力衰竭患者（EF45%）必需应用ACE抑制剂，包括无症状性心力衰竭。,ACE抑制剂在心力衰竭的应用,必需告知病人疗效在数周或数月后出现，即使症状未见改善，仍可降低疾病进展的危险性；副作用可能早期就发生，但不妨碍长期应用。,ACE抑制剂在心力衰竭的应用,应用期限只要能耐受，ACE抑制剂需终生服用。,ACE抑制剂在心力衰竭的应用,合用药物利尿剂-受体阻滞剂地高辛阿司匹林？,ACE抑制剂在心力衰竭的应用,禁忌或慎用绝对禁忌：曾有血管神经性水肿、无尿性肾衰双侧肾动脉重度狭窄妊娠妇女慎用情况：双侧肾动脉轻中度狭窄血肌酐水平显著升高（3md/dl）高血钾症（5.5mmol/L）低血压（SBP90mmHg）,ACE抑制剂在心力衰竭的应用,剂量问题必需从极小剂量开始如能耐受则每3-7天剂量加倍滴定剂量的过程需个体化只要病人能耐受，可一直增加到最大耐受量。一旦达到最大耐受量后，即可长期维持应用。,ACE抑制剂在心力衰竭的应用,注意事项防止低血压和晕厥监测肾功能监测血钾，防止高血钾血管性水肿干咳（可耐受，不可耐受）,V-HeFTIIstudy：去甲肾上腺素水平与死亡率的关系V-HeFTIIstudy:Relationshipbetweenplasmanorepinephrineandmortality,Vasodilator-HeartFailureTrialII.Francis(1993),.,神经激素在心衰进展中的作用,LVdysfunction左室功能不全,Neurohormonalstimulation神经激素刺激,VasoconstrictionImpedance血管收缩阻抗,LVremodelling左室重构,Cohn(1995),Impairedmyocardialfunction影响心肌功能,MERIT-HFModeofDeathbyNYHAClass,TheMERIT-HFStudyGroup,ACC,March1999,25%20%15%10%5%0%,Percentmortality,0612182430364248,months,placebo,SOLVD-MortalityduetoProgressiveHeartFailureorArrhythmias,HeartFailureP=0.0045,Arrhythmias,erases,Biologicalmodelofsuddendeath,Myocardialinfarction,Primarymyocardialdisease,Structuralelectricalabnormality,Hypertrophy*,Transientischemia/Reperfusion*,Neurophysiological*Interactions,Neuroendocrineactivation*,PVC,VT/VF,*Factorsaffectedbybetablockade,心衰的自主神经失调及治疗效果,Untreated,Long-termbetablockade,Sympathetictone,Vagaltone,Sympathetictone,Vagaltone,Effectofbeta-blockadeonsurvivalindilatedcardiomyopathy,100908070605040302010,Survival(%),242321191514131175,11,12,10,9,8,7,6,6,5,4,3,2,1,12345,years,DigitalisanddiureticsONLY,Digitalis,diureticsandab-blocker,SwedbergketalLancet1979;1(1831):1374,TheFirstHereticalUseofBata-blockingagentsinHeartFailure,SomehostilecommentstoourFirstreportsandoralPresentations:“Thisisacompletelycrazytreatmentphilosophy”“Theswedishcardiologistsapplyapervesetreatmentincongestiveheartfailure“Thistreatmentmanykillthepatient-wehaveseenfatalitiesourselt”“Thereisabsolutelynorationaleforthistreatment,Antiremodelingeffectsofmetoprololincongestiveheartfailure,1050-5-10-15-20-25-30,LVEDVILVESVIEjectionfractionml/m2ml/m2units,p=0.01,p=0.001,p=0.03,MetoprololPlacebo,AdaptedfromGroenningBAetalJAmCellCardiol2000;36:2072,ml/m2orEFunits,阻滞剂和充血性心衰刺激因子间的关系,肾素,Beta阻断剂,内皮素-1,TNF,QT-离散,交感张力,氧化应激,凋亡,胰岛素敏感性,应用受体阻滞剂的研究,“MDC”1983年始，首次随机安慰剂对照研究383例，NYHA-级DCM应用美他洛尔者需心脏移植的比率及死亡率共降低34%,MDCStudyDeathorhearttransplantation,AnderssonB,etal.Submittedforpublication,CIBISII-Totalmortality,Lancet1999,Riskreduction=34%,TheMERIT-HFStudyGroup,ACC,March1999,TotalMortality(MERIT_HF),Monthsoffollow-up,Percent,0,3,6,9,12,15,18,21,20,15,10,5,0,Placebo,Metoprolol,CR/XL,p=0.0062(adjusted),p=0.00009(nominal),Riskreduction=34%,All-causemortality,.,100,90,80,60,70,50,24,0,20,16,12,8,4,28,Placebo,Carvedilol,Months,%Survival,Nominalp=0.0001435%riskreduction,COPERNICUS,“理想”的-受体阻滞剂,受体阻滞剂治疗心力衰竭机制,降低儿茶酚胺的毒性降低心率，增加心内膜下的血流改善或逆转心肌冬眠提高心肌效率增加心室充盈，改善舒张功能可能上调-受体,受体阻滞剂治疗心力衰竭用法,在病人充分使用ACEI，利尿剂及洋地黄的基础上在基本控制了急性心衰的情况下从小剂量开始，缓慢加量美托洛尔5-6.25mgBid150mg/每日比索洛尔1.25mgQd10mg/每日卡维地洛3.125mgBid25mgBid每1-2周加量，4-8周后加至目标剂量或最大耐受量后长期维持,受体阻滞剂治疗心力衰竭的原则,对减少猝死，应选用脂溶性受体阻滞剂可透过血脑屏障，影响脑内活动，减少室颤的激发因子。只要无明显的副作用，病人能够耐受，应该终生服药靶剂量应为最大耐受量:一般活动心率60次/分静息心率50次/分，睡眠心率40次/分。如同时伴病窦综合征，安起搏器后再用受体阻滞剂，起搏心率设在50次/分。受体阻滞剂的剂量与其降低风险的程度相关,评价左室功能（超声、心室造影）如果EF40%评价循环血容量有水潴留的症状和体征无水潴留的症状和体征利尿剂ACEI（根据容量情况调节剂量）Digoxin-阻滞剂,心衰患者治疗方法的选择,摘自Am.J.ofCardiol.1999;83(2A),ARB在心力衰竭中的应用要点,有效，但未证实相当于或是优于ACEI未应用过ACEI和能耐受ACEI的不宜用ARB取代可用于不能耐受ACE者可引起低血压、高血钾、肾功能损害恶化对-受体阻滞剂有禁忌证时,可用ARB+ACE,大规模临床研究(ELITEII)临床研究结果：-ARB不优于ACE抑制剂,卡托普利组（n=1574）,氯沙坦组（n=1578）,PittB,etal.Lancet2000;355:1582-7,ELITE：主要结果,3152名充血性心力衰竭的老年患者随机分组：服用氯沙坦（50mg，每日1次）或卡托普利(50mg，每日3次),支持卡托普利,支持氯沙坦,0.51.01.25比数比,所有原因的死亡率(15.9%比17.7%，p=0.16)猝死/复苏停搏(7.3%比9.0%，p=0.08)所有原因的死亡率/住院率(44.9%比47.7%，p=0.21),Val-HeFT：ARB虽能进一步降低病残率，但不能进一步降低总死亡率,缬沙坦组安慰剂组相对危险p值（n=2511）（n=2499）总死亡率495(19.7%)484(19.4%)1.020.800总死亡率723(28.8%)801(32.1%)0.870.009/病残率,CohnJN,etal.NEngJMed1991;325:303-10,PrimaryEndpoint:All-CauseMortalitySecondaryEndpoints:CVDeath,MI,orHFOtherEndpoints:SafetyandTolerability,Captopril50mgtid(n=4909),Valsartan160mgbid(n=4909),Captopril50mgtid+Valsartan80mgbid(n=4885),AcuteMI(0.510days)SAVE,AIREorTRACEeligible(eitherclinical/radiologicsignsofHForLVsystolicdysfunction),MajorExclusionCriteria:Serumcreatinine2.5mg/dLBP100mmHgPriorintoleranceofanARBorACE-INonconsent,medianduration:24.7monthsevent-driven,.,StudyDrugDoseTitration,AmHeartJ.2000;140:727734.,0,0.05,0.1,0.15,0.2,0.25,0.3,0,6,12,18,24,30,36,ProbabilityofEvent,MortalitybyTreatment,Pfeffer,McMurray,Velazquez,etal.NEnglJMed2003;349,Valsartan490944644272400726481437357,Months,Valsartanvs.Captopril:HR=1.00;P=0.982,Valsartan+Captoprilvs.Captopril:HR=0.98;P=0.726,Captopril490944284241401826351432364,Valsartan+Cap488544144265399426481435382,All-CauseMortality:Non-InferiorityAnalyses,0.8,1,1.2,HazardRatio(97.5%CI),1.13,P-value(noninferiority),Noninferiority,ValSuperiortoCap,CapSuperiortoVal,NoninferioritynotDemonstrated,Noninferioritymargin,FavorsValsartan,FavorsCaptopril,MortalityinSAVE,TRACE,AIRE,andVALIANT,HazardRatioforMortality,FavorsActiveDrug,FavorsPlacebo,Pfeffer,McMurray,Velazquez,etal.NEnglJMed2003;349,Valsartanpreserves99.6%ofmortalitybenefitofcaptopril.,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0,6,12,18,24,30,36,Months,ProbabilityofEvent,StudyDrugDiscontinuation,Overall,DuetoAdverseEvents,*P0.05vsCaptopril,Valsartan+Captopril,Captopril,Hypo-RenalHyper-CoughSkinTasteAngio-tensionCauseskalemiaRashDisturbanceedema,AdverseExperienceLeadingtoStudyDrugDiscontinuation,*P0.05Valsartanvs.Captopril,P40%ACEinhibitortreated/nottreated,PrimaryoutcomeforOverallProgramme:All-causedeath,Primaryoutcomeforeachtrial:CVdeathorCHFhospitalisation,CHARM-Alternative:PrimaryoutcomeCVdeathorCHFhospitalisation,0,1,2,3,years,0,10,20,30,40,50,Placebo,Candesartan,%,HR0.77(95%CI0.67-0.89),p=0.0004AdjustedHR0.70,p0.0001,NumberatriskCandesartan1013929831434122Placebo1015887798427126,3.5,406(40.0%),334(33.0%),CHARM-Added:PrimaryoutcomeCVdeathorCHFhospitalisation,0,1,2,3,years,0,10,20,30,40,50,Placebo,Candesartan,NumberatriskCandesartan127611761063948457Placebo127211361013906422,3.5,HR0.85(95%CI0.75-0.96),p=0.011AdjustedHR0.85,p=0.010,483(37.9%),538(42.3%),%,CHARM-Preserved:PrimaryoutcomeCVdeathorCHFhospitalisation,0,1,2,3,years,NumberatriskCandesartan151414581377833182Placebo150914411359824195,3.5,0,10,20,30,Placebo,Candesartan,5,15,25,HR0.89(95%CI0.77-1.03),p=0.118AdjustedHR0.86,p=0.051,%,366(24.3%),333(22.0%),CHARM-OverallAll-causedeath,0,1,2,3,years,NumberatriskCandesartan3803356332712215761Placebo3796346431702157743,3.5,0,10,20,30,Placebo,Candesartan,5,15,25,35,%,HR0.91(95%CI0.83-1.00),p=0.055AdjustedHR0.90,p=0.032,945(24.9%),886(23.3%),CHARM-OverallCVdeathandnon-CVdeath,0,1,2,3,years,5,10,15,20,25,30,%,0,CVdeath,Non-CVdeath,Placebo,Candesartan,Placebo,Candesartan,HR0.88(95%CI