临床试验(1)PPT课件.ppt

流行病学实验,1,.,流行病学实验,一、定义：研究者将研究对象随机分为实验组和对照组，分别给予不同干预措施，随访观察一段时间并比较两组人群的结局，判断干预措施的效果。,2,二、基本特点和用途：特点：前瞻前瞻性研究干预施加一种或多种人为干预处理随机研究对象随机分配到比较组对照有平行的、可比的实验组和对照组,3,用途1.干预措施的效果评价2.评价某种新的治疗药物，疗效或制剂的效果3.探讨疾病的病因4.医疗保健措施的评价,4,三、基本原则流行病学实验应遵循：随机化、对照、盲法、重复、伦理学,5,临床试验的三个基本条件,研究对象：统一、明确的入选条件和排除标准干预试验必须证实确属对人体无害研究对象需症状、体征明显，配合，依从性好特殊人群（老弱幼孕）应排除研究因素：即干预措施如：药物、疗法、手段等效果判断：即判断指标,6,四、分类1.现场实验：研究对象为健康个体；评价生物制品的效果2.社区干预实验：研究对象为健康人群；评价干预措施的效果3.临床试验：研究对象是病人个体；评价新药或疗法的效果4.类实验：不完全满足基本特征无对照组或非随机分组,7,临床试验ClinicalTrial,8,.,历史的教训,例一：30-40年代肺结核的治疗金的化合物被认为是特效药鱼肝油钙异地（高原或海滨）疗养肺切除,9,40-50年代随机对照临床试验，否定了上述疗法证明链霉素、对氨柳酸和异烟肼有效，并证实联合使用其中两种比单用一种更好,10,一、临床试验的概念,实验流行病学的一种研究类型，它是将研究对象（病人）随机地分为两组，其中一组作为实验组，给予某种新的药物或治疗措施，另一组给予传统的治疗方法或给予安慰剂作为对照组，然后随访观察一定时间，用盲法比较两组的治疗效果。随机化对照临床试验（randomizedcontroltrail,RCT)临床疗效判断,11,临床实验的基本原理,实验人群,随机分组,实验组,对照组,处理因素,安慰剂或,传统药物,结果1,结果2,比较,结论,安慰剂是外形、颜色、大小、味道与受试药物完全一样，但对实验结果无任何影响的一种物质，如可用糖片或生理盐水作为安慰剂。,12,二、临床试验的设计,临床试验设计书的提纲研究的理论基础和背景研究的目的研究设计的概括性叙述（盲法，随机分配计划，治疗的方式和时间，患者人数等）包括和排除研究对象的标准治疗步骤的提纲所有临床、实验室等各种方法的叙述确保资料完整性的方法判定疗效标准的制定观察和记录副作用的规定处理有问题的病例的步骤获取受试者同意参与试验的方法结果的分析计划附录：表格,13,疾病的规定诊断标准病情轻重病型合并症体质入院早晚,人口学特征性别年龄职业文化程度,应制订严格的选入和排除的标准,（一）研究对象的选择,排除对象：a.估计处理有害于某种特殊的病人。b.病情复杂、严重、需抢救的病人。,14,病例入选标准（例）,年龄1865岁；确诊为类风湿性关节炎；入选前1周未用影响本试验观察的药物如非甾体抗炎药、甾体抗炎药、免疫抑制剂、抗溃疡药等；无严重心、肝、肾及血液系统等重要脏器疾病；病人签署知情同意书；,15,排除标准（例）,患有器质性消化道疾病，如消化性溃疡、消化道肿瘤、炎症性肠病等；患有严重心、肝、肾功能不全、糖尿病等其他疾病者；患有精神疾病，包括严重的癔症；不具备自主能力者对本品过敏或不耐受者妊娠或哺乳期妇女，或准备妊娠妇女；最近3个月参加过其他临床试验任何病史，据研究者判断可能干扰试验结果或增加患者风险；研究者判断依从性不好，不能严格执行方案,16,退出试验的标准（例）,服药过程中出现其他疾病影响药效观察；患者未能按规定剂量、次数、疗程服药超过3天；试验期间合并使用非甾体抗炎药、甾体类抗炎药、免疫抑制剂、抗溃疡药等可能影响本试验观察的药物；严重不良事件或意外妊娠依从性差失访研究对象要求退出,17,（二）估计样本含量1.影响样本量大小的主要因素（1）干预因素实施前、后研究人群中研究事件（疾病）的发生率的差别或研究组与对照组率的差别（2）第型（）错误出现的概率（3）第型（）错误出现的概率（4）单侧检验或双侧检验（5）研究对象分组数量,18,非连续变量样本量计算：指计数资料，如发病率、感染率、死亡率、治愈率等。,p1：对照组发生率p2：试验组发生率p：（p1+p2）/2Z:为水平相应的标准正态差Z：为1-水平相应的标准正态差N：为计算所得一个组的样本大小,19,连续变量样本量计算：连续变量是指身高、体重、血压、血脂和胆固醇等计量资料。如按样本均数比较，当两组样本量相等时，可按下列公式计算样本大小：,：为估计的标准差d：为两组连续变量均值之差Z、Z和N所示意义同上述计数资料的计算公式以上公式适用于N30时,20,(三)设立对照组1.为什么必须设立对照组（1）通过对照组可取得研究指标的数据差异（2）通过对照组可清除被试因素以外的其它因素对结果的影响,在设立对照组时，要求除了实验组接受的干预措施外，两组在其他方面必须是相似的。,21,2.常见影响干预实验效应的因素（1）不能预知的因素（unpredictableoutcome）：A：个体生物学差异及不同病情病型的影响B：疾病自然史不清（2）霍桑效应（Hawthorneeffect）：因成为研究中特别感兴趣或受注意的目标而改变行为(3）自限性疾病：流感（4）安慰剂效应（placeboeffect）因依赖药物而产生的正向心理效应（5）潜在未知因素的影响,22,3.常用的对照形式1）随机同期对照标准疗法对照安慰剂对照:能可靠地证明药物的疗效，检测“绝对”有效性和安全性，使对照试验具有较高的效率，将受试者和研究者对期望值的影响降到最低。2）自身对照3）历史对照4）交叉对照5）序贯试验,23,对照组,实验组,处理因素,安慰剂或,传统药物,结果3,结果4,实验组,对照组,人群,结果2,结果1,安慰剂或,传统药物,处理因素,比较,结论,比较,结论,随机,分组,实验,交叉对照试验,优点：效率高缺点：反复发作慢性病；周期长；复杂,24,序贯设计(sequentialdesign),前述各种设计方法属固定样本的试验序贯设计试验是对研究对象逐一试验逐一分析，一旦得出接受或拒绝H0的结论，立即停止试验，属非固定样本的试验。,25,优点：适合于临床应用；节省研究对象人数；计算方便。缺点：只适用于单指标试验；不适用于大样本试验和慢性病疗效观察。,26,(四)随机化分组1.目的：平衡实验组、对照组已知和未知的混杂因素，从而提高两组的可比性，避免造成偏倚2.常用分组方法,27,（1）简单随机化其方法：有掷硬币、抽签、使用随机数字表和袖珍计算器产生随机数字法等。最好采用随机数字表。两组人数不平衡是简单随机分组的最大弊病。,28,（2）分层随机化可使治疗组和对照组在某病情特点上具有可比性。方法是根据病情特点将病人分为若干实验层，然后在层内随机分配病人到治疗组或对照组。,29,（五）处理因素的安排详细可行：外观、形状、疗程、剂量、服用方法试验应能回答当初提出的问题，应能鉴别出处理因素（受试药物）的净效应如果问题是：某种中药能否治疗维生素A缺乏症试验组：中药+猪肝设立空白对照不能回答所提出的问题应设计为：试验组中药对照组空白或安慰剂,30,如果问题是：中药+猪肝是否比单用猪肝更好？试验组：中药+猪肝对照组：猪肝如果要同时回答上述两个问题试验组1：中药试验组2：猪肝试验组3：中药+猪肝对照组：空白或安慰剂,31,处理因素还可以考虑设计几个剂量梯度，以确定不同剂量间的疗效有无差异，找出最佳剂量。-低剂量组-中等剂量组-高剂量组,32,（六）效应指标的选择,选择敏感的效应指标选择客观的效应指标,仪器检查实验室检查体症或症状主观感受：量化,33,（七）疗效判断标准的确定,痊愈：治疗后症状、体征、实验室及病原学检查转为正常显效：病情明显好转，上述指标1项未转正常进步：病情有好转，但不明显，上述指标2项未转正常无效：治疗后72小时病情无好转或有恶化,34,（八）盲法（Blindness）的应用人们容易产生先入之见，尤其是习惯于归纳推理和凭经验办事的医生在临床试验的各个环节都可能产生主观偏倚，这些主观偏倚可以来自受试者、试验的观察者及数据的分析者,35,1.开放试验，Opentrials不采用盲法的试验。优点：容易实施容易发现试验过程中产生的问题而采取措施缺点：产生主观偏倚,36,2.单盲法，Singleblindness受试者不知道但执行试验的人员知道研究对象被分配哪一个组中。优点：容易实施消除了受试者带来的偏倚能够更好地观察、照顾病人，发现问题及时处理，保障病人安全缺点：避免不了试验者方面带来的偏倚,37,3.双盲法，Doubleblindness研究对象和执行试验的研究者都不知道试验的分组情况设立第三者负责设计、安排和控制整个试验优点既消除了受试对象的偏倚，又消除了试验者的偏倚，缺点方法复杂，较难实行,38,4.三盲法，Tripleblindness不但研究者和研究对象不了解分组情况，而且负责资料收集和分析的人员也不了解分组情况，从而较好地避免了偏倚优缺点基本上同双盲法,39,盲的形式,“”表示不知道谁被分配到了试验组或对照组“”表示知道谁被分配到了试验组或对照组,40,（九）试验结果的分析,1.分类变量的分析有效率治愈率N年生存率病死率复发率,41,2.数值变量的分析均数、标准差,42,三、临床依从性,43,.,定义：临床依从性是指患者执行医疗措施的程度，即患者执行医嘱的程度。产生不依从性的原因1.病人病情恶化需进一步治疗。2.迁居3.某种原因未能取药。4.发生药物不良反应。5.短期治疗，无明显改善，对治疗失去信心。6.不愿意作“受试者”。7.对医生不信任。,44,临床依从性的监测1.直接法测定血、尿中原药物和代谢产物；原药中加监测指示剂：Vb22.间接法（1）直接询问病人（2）药片计数（3）防治效果,45,提高依从性的措施1.对病人作详细的解释。2.提高病人的信任程度。3.社会和家庭的督促和支持。,46,四、药物不良反应,（adversedrugreaction,ADR）,47,.,定义：合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。包括副作用、毒性作用、后遗效应、过敏反应、继发反应、特异性遗传素质等。（ADR监测管理试行办法，1999）不包括误用滥用服药自杀,48,药品不良反应(ADR)的影响WHO：由于ADR而住院5%；住院患者中ADR发生率10-20%，不发达国家高于发达国家。美国：1998年因ADR致死率仍占住院病人死因的第4-6位。英国：有5000万人口，每年用于救治ADR受害者的费用可达26亿英磅，约合$39亿。我国5000-8000万残疾人，听力残疾约占1/3，其中60-80%与药物有关，抗生素是致耳聋的主要药物。,49,50,五、临床试验的优缺点,优点：1.随机化分组，提高了可比性，减少了偏倚。2.前瞻性研究，实验组和对照组同步进行，能做出肯定性结论。,51,缺点1.实验设计和实施条件要求高、难度较大。2.研究人群数量大、随访时间长，依从性不易做得好，影响实验效应的评价。3.有时可涉及医德问题。,52,53,各期临床试验的基本要求,54,我国现阶段新药临床试验中存在的问题,1，未获得药政管理部门批准即开始试验；2，申办者和/或研究者对药品临床试验管理规范的内容和精神欠了解；3，试验未经伦理委员会批准或根本没有伦理委员会；4，没有得到受试者的知情同意书，或没有事先向受试者告知试验的内容，或告知不够充分；5，缺乏熟悉临床试验的统计专业人员自始至终的参与；6，没有试验例数的计算依据；7，病案记录表格设计不良；,55,8，出现失访和