（有机化学专业论文）药物载体淀粉微球的制备及其降解性能的研究.pdf

药物载体淀粉微球的制备及其降解性能的研究 摘要 微球( m i c r o s p h e r e s ) 是近年来发展起来的一种具有广阔应用前景的新剂 型，系将药物包埋在微球内部或吸附、偶联在其表面，从而改变药物在体内 的吸收与分布，控制药物的释放速率，防止药物过早降解、灭活、排泄以及 发生人体免疫反应。其研究的终极目的是靶向给药，即将有效药物成分定向 输送到病灶并释放，提高药物作用的针对性。然而目前已开发的微球，有的 不可生物降解，易产生基质材料的积累，如聚乙烯酰胺微球、聚苯乙烯微球 等，有的易引起机体的免疫反应，生物相容性差，如蛋白类微球等。 淀粉微球( s t a r c hm i c r o s p h e r e s ) 是天然淀粉的一种人造衍生物，系淀粉经 适度交联反应制备而成，其外型规则，粒度均匀，具有微孔结构和很大的比 表面积，易于吸附药物；且具有一定的可变形性，在血液循环时能够根据血 管丛的微环境来改变自己的形状；其骨架在降解崩溃前的载药能力可保持较 长时间；同时，淀粉微球还具有良好的生物相容性，可生物降解、无毒、无 免疫原性，贮存稳定及原料来源广泛、价格低廉、与药物之间相互无影响及 符合给药系统的其它各项要求等优点，其综合性能优于早期的合成高分子及 蛋白类微球。淀粉微球己被尝试作为靶向制剂的药物载体应用在鼻腔给药系 统、动脉栓塞技术、放射性治疗等领域，特别是有望成为口服定位给药系统 理想的药物载体。因此进一步研究其制备工艺，提出一套工艺简单、重现性 好的制备方法，并深入研究其降解性能，对于实现其工业化生产和指导其载 药可靠性、安全性的研究具有重要的理论和实践意义。 本论文首先从反向悬浮聚合法制备淀粉微球入手，通过单因素和正交实 验对其合成工艺和配方进行了研究，结果表明，交联剂用量、油水比、搅拌 速率、淀粉溶液浓度对其粒度和溶胀度影响较大；调节合成工艺可以制备出 平均粒径为2 0 5 0l a m 、具有不同溶胀度的淀粉微球；配方寻优结果表明， 当淀粉溶液浓度为2 0 ，引发剂用量为o 1g ，交联剂用量为o 4g ，油水比 为4 ：1 ，乳化剂用量为o 2 5g 时，得到的淀粉微球质量较好；正交分析极差 结果表明，交联剂用量和油水比对其平均粒径影响较大，印证了单因素实验 结果；元素分析表明，微球n 元素含量明显偏高，明显异于可溶性淀粉； 扫描电镜观测、红外光谱分析、x r d 及热性能测试表明，所制备的微球形 状圆整、表面粗糙；n ，n 亚甲基双丙烯酰胺参与了交联反应；交联后的微 球结晶度降低，耐热性能提高。 在成功制备淀粉微球的基础上，以人工胃液和人工肠液为降解介质对其 进行了体外降解实验。测定了其降解过程中葡萄糖浓度的变化；利用扫描电 镜和光透式粒度分析仪观测了其在降解过程中表面形貌和粒径的变化；利用 红外光谱分析仪和x 一射线粉末衍射仪对其在降解过程中结构和物性的变化 进行了研究；初步探讨了其降解机理并建立了相应的降解数学模型。结果表 明，在降解介质的连续作用下，降解体系中的葡萄糖浓度最终变化为o 3 6 5 8 m g m l ，即有3 6 5 8 的淀粉微球发生降解；降解过程以3 h 间为分界， 前期基本维持稳定的聚合结构，形状规则，结构致密，但表面略显粗糙，表 面淀粉分子初步溶蚀：后期降解较为迅速，红外吸收光谱及形貌、粒径分析 均表明这一时期淀粉微球已经发生显著降解，粒径急剧减小，表面明显粗糙， 呈层状龟裂并且溶蚀剥落，同时出现形状不规则、结构疏松等变化。以小肠 运转3 - 6h 计算，此时，淀粉微球可经消化道到达结肠定位崩解释药。因此， 该方法制备的淀粉微球有望成为口服结肠定位释药系统( o c d d s ) 的理想 药物载体。 关键词：药物载体，淀粉微球，制备，降解性能，降解机理 s t u d yo np r e p a r a t i o na n dd e g r a d a t i o n p r o p e r t yo ft h ed r u gc a r r i e r s t a r c h m i c r o s p h e r e s a b s t r a c t m i c r o s p h e r e s i sak i n do fn e wd o s a g et y p ed e v e l o p e di nr e c e n ty e a r s w h i c hh a saw 1 d e a p p l i c a t i o np r o s p e c t t h ed r u gi se m b e d d e di nt h e m i c r o s p h e r e so ra c l s o r b e na n dc o u p l e do ns u r f a c eo ft h em i c r o s p h e r e s ，s oa st o c h a n g et h ea d s o r p t i o na n dd i s t r i b u t i o no ft h ed r u gi nt h eb o d y , c o n t r o lt h er e l e a s e r a t eo ft h ed r u ga n dp r e v e n tt h ed r u gf r o mb e i n gd e g r a d e d ，i n a c t i v a t e d , e x c r e t e d t o oe a r l ya n di m m u n o r e a c t i o no ft h eb o a y t h eu l t i m a t ep u r p o s eo fr e l a t i v e r e s e a r c hi st a r g e t i n gd r u gd e l i v e r y , i no t h e rw o r d s ，t ot r a n s p o r t et h ee f f e c t i v e d r u gi n g r e d i e n t sd i r e c t i o n a l l yt ot h ef o c u s ，a n de n h a n c ep e a i n e n c eo ft h ed r u g e f f e c t s s o m eo ft h ed e v e l o p e dm i c r o s p h e r e sc a nn o tb eb i o d e g r a d e da n dc a u s e a c c u m u l a t i o no ft h em a t r i xm a t e r i a l ss u c ha sp o l y e t h y l a m i d ea n dp o l y s t y r e n e m i c r o s p h e r e s ，s o m ed o n o th a v e g o o db i o c o m p a t i b i l i t y a n de a s i l yc a u s e i m m u n o r e a c t i o no ft h eb o d ys u c ha sp r o t e i nm i c r o s p h e r e s s t a r c hm i c r o s p h e r e sa r ea r t i f i c i a ld e r i v a t i v e so fn a t u r a ls t a r c h , p r e p a r e db y c r o s s l i n k i n gc o p o l y m e r i z a t i o n , i t si n i t i a lr e s e a r c h e sa i ma ts e a r c h i n gf o rm o r e a p p r o p r i a t ec a r r i e rf o rt a r g e t i n gd r u gd e l i v e r y s t a r c hm i c r o s p h e r e sa r er e g u l a r w i t hu n i f o r mg r a n u l a r i t y , m i c r o p o r es t r u c t u r e ，l a r g es p e c i f i cs u r f a c ea r e aa n d e a s yt oa d s o r bt h ed r u g s t a r c hm i c r o s p h e r e sh a v ed e f i n i t ed e f o r m a b i l i t ya n d a b i 1 i t yo fc h a n g i n gt h es h a p eo ft h e m s e l v e sa c c o r d i n gt ot h em i c r o e n v i r o n m e n t o fv a s c u l a rp l e x u sd u r i n gb l o o dc i r c u l a t i o n t h ed r u gl o a d i n gc a p a c i t yo fs t a r c h m i c r o s p h e r e sc a nb ek e p tf o ral o n gt i m eb e f o r ec o l l a p s eo fs k e l e t o n a tt h es a m e t i m e ，s t a r c hm i c r o s p h e r e sa l s oh a v em a n yo t h e rm e r i t sa sf o l l o w ：t h e ya r e b i o d e g r a d a b l e ，n o n t o x i c ，t h e y h a v e g o o db i o c o m p a t i b i l i t y a n d n o n i m m u n o g e n i c i t ya n ds t o r a g es t a b i l i t y , t h es o u r c e so fr a wm a t e r i a l su s e dt o p r e p a r es t a r c hm i c r o s p h e r e sa r ee x t e n s i v ea n dc h e a p ，t h e yh a v en oi n t e r n a l i n f l u e n c ew i t hd r u ga n dm e e tt h eo t h e rr e q u i r e m e n t so ft h ed r u gd e l i v e r ys y s t e m t h ec o m p r e h e n s i v ep r o p e r t i e so fs t a r c hm i c r o s p h e r e sa r eb e t t e rt h a nt h ee a r l y d r u gc a r r i e rs u c ha ss y n t h e t i cp o l y m e r i cm a t e r i a l ，l i p o s o m ea n dp r o t e i n p e o p l e 1 1 i h a v et r i e dt ou s es t a r c hm i c r o s p h e r e sa sd r u gc a r r i e ro ft a r g e t e dd r u gd e l i v e r y s y s t e mi nt h ef i e l d so fn a s a ld r u gd e l i v e r ys y s t e m , a r t e r ye m b o l i z a t i o nt e c h n i q u e a n dr a d i a t i o nt h e r a p y t h e ya r ee s p e c i a l l ye x p e c t e dt ob et h ep e r f e c td r u gc a r r i e r o ft h eo r a l s p e c i f i cd r u gd e l i v e r ys y s t e r r ts oi ti st h e o r e t i c a l l ya n dp r a c t i c a l l y i m p o r t a n tf o rt h ei n d u s t r i a l i z e dp r o d u c t i o no fs t a r c hm i c r o s p h e r e sa n dr e s e a r c h o fr e l i a b i l i t ya n ds e c u r i t yo fs t a r c hm i c r o s p h e r e st og e tf u r t h e r s t u d yo nt h e p r e p a r a t i o nt e c h n o l o g ya n dd e g r a d a t i o np r o p e t r yo fs t a r c hm i c r o s p h e r e s i nt h i s t h e s i s ，f o r m u l aa n dt e c h n o l o g yo fm i c r o s p h e r e ss y n t h e s i sa r e c o n s i d e r e d t h es i n g l ef a c t o re x p e r i m e n t sr e s u l t ss h o wt h a t ：t h ed i f f e r e n ta m o u n t o fc r o s s l i n k i n ga g e n t , m i x i n gs p e e d ，a n dv o l u m er a t i oo fo i lp h a s ea n da q u e o u s ， s t a r c hs o l u t i o nc o n c e n t r a t i o nh a v ei m p o r t a n te f f e c t so na v e r a g ep a r t i c l es i z eo f a n ds w e l l i n gr a t eo fm i c r o s p h e r e s t h es t a r c hm i c r o s p h e r e sw i t hd i f f e r e n t a v e r a g ep a r t i c l es i z eo fa n ds w e l l i n gr a t ew e r ep r e p a r e d o r t h o g o n a le x p e r i m e n t s o ff o r m u l ar e s u l t ss h o wt h a t ：t h eo p t i m u mc o n d i f i o n so f s y n t h e s i sa r ea sf o l l o w ： 2 0 s t a r c hs o l u t i o nc o n c e n t r a t i o n ，0 4gn ，n - m e t h y l e n e - b i s - a c r y l a m i d e ，0 1g ( n i - h h c e ( n 0 3 ) 6 ，0 2 5ge m u l s i f i e r , t h ev o l u m er a t i oo fw a t e r o i li s1 ：4 f r o m r a n g e w ec a ns e et h a tm a i nf a c t o r s a f f e c t i n ga v e r a g ep a r t i c l e s i z eo f m i c r o s p h e r e sa r ea m o u n to fc r o s s l i n k i n ga g e n ta n dv o l u m er a t i oo fo i lp h a s ea n d a q u e o u sa n di su n a n i m o u sw i t hs i n g l ef a c t o re x p e r i m e n t sr e s u l t s e l e m e n t a l a n a l y s i si n d i c a t et h e n i t r o g e nc o n t e n to ft h es t a r c hm i c r o s p h e r e si so b v i o u s l y h i g h e rt h a nt h es o l u b l e s t a r c h t h et e s t i n go fm o r p h o l o g y , s t r u c t u r ea n d p r o p e r t i e sr e s u l t ss h o wt h a ts t a r c hm i c r o s p h e r e sa r es p h e r i c a lp a r t i c u l a t e sw i t h r o u g hs u r f a c e ，n ，n 一m e t h y l e n e - b i s a c r y l a m i d ec r o s sl i n k e dw i t hs t a r c h ，a n d s t a r c h s d e g r e e o fc r y s t a l l i n ed e c r e a s e da n dh e a tr e s i s t a n c ei n c r e a s e da f t e r m i c r o s p h e r e sw e r ec r o s s l i n k e d t h ed e g r a d a t i o np r o p e t r yo fs t a r c hm i c r o s p h e r e si sr e s e a r c h e db yu s i n g a r t i f i c i a lg a s t r i cj u i c ea n di n t e s t i n a lj u i c ea sd e g r a d a t i o nm e d i u mo nt h eb a s eo f s u c c e s s f u lp r e p a r a t i o no ft h es t a r c hm i c r o s p h e r e s t h ev a r i a t i o no fg l u c o s e c o n c e n t r a t i o nd u r i n gt h ep r o c e s so fd e g r a d a t i o ni sd e t e r m i n e d t h ev a r i a t i o no f t h es u r f a c e m o r p h o l o g ya n dp a r t i c l es i z e a r eo b s e r v e db ys c a n n i n ge l e c t r o n m i c r o s c o p ea n dg r a i ns i z ea n a l y z e r t h ev a r i a t i o no ft h es t r u c t u r ei sr e s e a r c h e d b yi n f r a r e ds p e c t r o m e t e ra n dx r a yp o w d e rd i f f r a c t i o ni n s t r u m e n t t h e d e g r a d a t i o n m e c h a n i s mi s p r e l i m i n a r i l y s t u d i e da n dt h e d e g r a d a t i o n i v m a t h e m a t i c a lm o d e li se s t a b l i s h e d t h er e s u l t ss h o wt h a t ：t h eu l t i m a t eg l u c o s e c o n c e n t r a t i o ni s0 36 58 m g m lu n d e rt h es e q u e n t i a le f f e c to ft h ed e g r a d a t i o n m e d i u m , s oa st os a y36 58p e r c e n to ft h ew h o l es t a r c hm i c r o s p h e r e s a r e d e g r a d e d s t a r c hm i c r o s p h e r e ss t i l lk e p ts t e a d yc r o s s l i n k i n gs t r u c t u r e ，r e g u l a r s h a p ea n dc o m p a c tc o n f i g u r a t i o na f t e r3ho fd e g r a d a t i o n ，b u tt h e s u r f a c e p r e s e n t e ds l i g h tr o u g h n e s sa n dt h e s t a r c hm o l e c u l e so fs u r f a c e1 a y e rh a da p r e l i m i n a r y c o r r o s i o n t h e nt h es t a r c hm i c r o s p h e r e sa r e r a p i d l yd e g r a d e d ， i n f r a r e da b s o r p t i o ns p e c t r o m e t e r , m o r p h o l o g ya n dp a r t i c l es i z ea n a l y s i sb o t h i n d i c a t et h a tc o n s i d e r a t et h a to b v i o u sd e g r a d a t i o nh a so c c u r r e dt ot h e s t a r c h m i c r o s p h e r e s t h e ys h o w e ds u d d e nd e c r e a s i n gd i a m e t e r ，o b v i o u sr o u g hs u r f a c e ， l a y e rc h a pa n de x f o l i a t i o n t h es t a r c hm i c r o s p h e r e sc a nb ed i s i n t e g r a t e dt o r e l e a s ed r u gl o c a t e d l yw h e nt h e yr e a c hc o l o na f t e rg o i n gt h r o u g ht h ea l i m e n t a r y c a n a la c c o r d i n gt oo p e r a t i o no ft h es m a l li n t e s t i n e s ot h es t a r c hm i c r o s p h e r e s p r e p a r e db yo b o v em e t h o da r ee x p e c t e d t ob et h ei d e a ld r u gc a r r i e ro fo c d d s k e yw o r d s ：d r u gc a r r i e r , s t a r c hm i c r o s p h e r e s ，p r e p a r a t i o n , d e g r a d a t i o n p r o p e t r y , d e g r a d a t i o nm e c h a n i s m v 药物载体淀粉微球的制备及其降解性能的研究 原创性声明及关于学位论文使用授权的声明 原创性声明 本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进 行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何 其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究做出重要贡 献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的 法律责任由本人承担。 论文作者签名：豢：銎经 日 期：2 q 鲣一生笸旦一 关于学位论文使用授权的声明 本人完全了解陕西科技大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学 校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被 查阅和借阅；本人授权陕西科技大学可以将本学位论文的全部或部分内容 编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文 和汇编本学位论文。同时授权中国科学技术信息研究所将本学位论文收录 到中国学位论文全文数据库，并通过网络向社会公众提供信息服务。 ( 保密论文在解密后应遵守此规定) 论文作者签名：继导师签名：罐牲日期：2 q q z 生笸旦 药物载体淀粉微球的制备及其降解性能的研究 1 引言 1 1 i 高分子微球概述 高分子微球是指直径在纳米级至微米级，形状为球形或其他几何体的高分子材料或高 分子复合材料，其研究和应用近年来发展非常迅速。由于其特殊的尺寸和形貌，高分子微 球具备其他材料所不具备的特殊功能( 发光、导电、选择吸附、温敏、催化等) ，其应用 已渗透到我们生活中的每个角落，从涂料、纸张表面涂层、化妆品( 增白3 0 ) 等大宗产品 到用于药物缓控释的微囊、蛋白质分离用层析介质的高附加值产品，都要用到微球和微囊 技术。可以预计，将会有越来越多领域的学者来从事高分子微球和微囊的制备研究，包括 生物领域、医学和医药领域、分析领域、功能材料领域、纳米技术领域等。 1 1 1 高分子微球的名称与分类 高分子微球的习惯性名称较多，并没有经过同一分类。总结科学家们的习惯用法，大 致可以按状态、尺寸和功能来分类【i l 。 1 ) 以状态分类 a 微球、颗粒( m i c r o s p e r e 、p a r t i c l ) ：微球或颗粒不区分是乳液状态或干燥状态，尺 寸一般从纳米级至微米级。 b 高分子乳液( p o l y m e re m u l s i o n ) ：高分子微球一般在水或有机溶液中制备而成，所 得到的微球分散液呈乳状液，因此，被称为高分子乳液。 c 乳胶( l a t e x ) ：天然高分子乳液是从橡胶树上分泌出来的，而这种天然的高分子乳 液被称为乳胶。因此，微球尺寸与天然高分子乳液相近的合成高分子乳液也经常被称为乳 胶。尺寸一般在数百纳米。 d 聚合物胶体( p o l y m e rc o l l i o d ) ：以往的胶体是指直径从1 1 0 0n l t l 的稳定的微球分 散液，如金胶体等。因此，一般尺寸较小的、分散稳定的聚合物乳液被称为聚合物胶体。 e 微凝胶( m i c r o g e l ) ：微球内部由化学键或物理相互作用交联的微球，其在良溶剂 中吸收溶剂而溶胀呈凝胶状态，因此被称为微凝胶。 粉体( p o w d e r ) ：将高分子乳液干燥后，可制成粉体。一般被称为粉体的微球尺寸 较大，在几个微米以上。 2 ) 以大小分类 a 纳米微球( n a n o p a r t i c l e ) ：纳米级的微球有时为强调其极小的尺寸被称为纳米微球。 b 微珠( b e a d s ) ：数微米以上的大微球也被称为微珠。 3 ) 以性能分类 a 微胶囊( m i c r o c a p s u l e ) ：微球芯部包埋了其他功能性物质的微球被称为微胶囊。 b 复合微球( c o m p o s i t em i c r o s p e r e ) ：由两种不同性能的材料所制备的微球被称为复 合微球。复合微球分为高分子高分子复合微球和高分子无机物复合微球。 陕西科技大学硕士学位论文 c 磁性微球( m a g n e t i t e p o l y m e rm c r o s p h e r e ) ：内部包含无机磁体的微球被称为磁性 微球，属于复合微球。 d 导电性微球( c o d u c t i v ep o l y m e rm c r o s p h e r e ) ：由导电性高分子材料制备而成的微 球被称为导电性微球。 1 1 2 高分子微球的合成方法 1 ) 高分子微球的合成材料 常用来制备高分子微球的材料有三种：天然高分子、半合成高分子、合成高分子 2 - s l 。 a ，天然高分子 天然高分子材料是最常用的也是最早用来制备微球的材料 0 3 ，包括明胶、阿拉伯胶、 海藻酸盐、壳聚糖、蛋白类、淀粉等。这些天然高分子材料的特点是来源广泛、价格低廉、 性质稳定、无毒、可生物降解、成膜性和成球性好。因此很早就受到关注并成功应用于生 物医药领域。 b 半合成高分子 用于制备微球的半合成高分子材料多系纤维素衍生物 7 1 ，如羧甲基纤维素、邻苯二甲 酸醋酸纤维、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、酸醋丁酸纤维素、琥珀酸醋酸纤 维素等。这类高分子的特点是毒性小、粘度大、成盐后溶解度增大；由于易水解，故不宜 高温处理，需临时现配。 c 合成高分子 常用的合成高分子材料有可生物降解和不可生物降解的两类【8 】。早期的聚合物材料以 不可降解的为主，如：聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯酰胺、聚乙烯等。近年来， 可生物降解并可生物吸收的材料受到普遍的重视并得到广泛应用，如聚氨基酸、聚乳酸、 聚氰基丙烯酸烷酯、乙交酯丙交酯共聚物、聚乳酸一聚乙二醇嵌段共聚物、己内酯与丙 交酯嵌段共聚物、聚合酸酐及羧甲基葡聚糖等。其特点是低毒、成膜及成球性好、化学稳 定性高。 2 ) 高分子微球的合成方法 高分子微球的制备方法主要包括乳液聚合( e m u l s i o np o l y m e r i z a t i o n ) 、分散聚合 ( d i s p e r s i o np o l y m e r i z a t i o n ) 、沉淀聚合( p r e c i p i t a t i o np o l y m e r i z a t i o n ) 、微乳液聚合 ( m i c r o e m u l s i o np o l y m e r i z a t i o n ) 、种子聚合( s e e d e dp 0 1 y m e r 娩a t i o n ) 以及悬浮聚合( s u s p e n s i o n p o l y m e r i z a t i o n ) 等。其中乳液聚合、悬浮聚合、分散聚合在制备高分子微球中广泛使用。 a 乳液聚合法 乳液聚合法是最常用的微球制备方法，一般使用疏水性较强的单体来制备，可以较容 易的得到数十到数百纳米的微球。聚合体系由疏水性单体( 如苯乙烯) 、水( 分散媒体) 、 乳化剂( 如十二烷基硫酸钠) 及水溶性引发剂等组成。 乳液聚合的成核机理一般以胶束成核 9 1 为主，分为三个阶段：自由基从水相进入单体 2 药物载体淀粉微球的制备及其降解性能的研究 - _ - _ _ - - - l _ _ _ l _ _ 一i i i i i 一i _ - i _ _ 口_ - _ l l l _ l _ l - - _ - _ _ _ _ - - _ l l _ _ _ l - l _ _ - _ l l - _ - - _ 溶胀胶束，与溶胀胶束内的单体反应生成核( 单体聚合物微球) ，当胶束状态的乳化剂消耗 完后，新的核不会再产生；油滴内的单体向水相扩散接着被单体一聚合物吸收并聚合，微球 不断长大，至油滴消失；单体聚合物微球内的单体继续聚合，至单体反应完全。 乳液聚合的主要优点是：聚合速度快、粒径均匀，通常乳液聚合反应在1h 内基本可 以完成。 b 悬浮聚合法 悬浮聚合【l o 】是重要的聚合方法。在分散剂存在的条件下，利用机械搅拌或剧烈震荡的 方法把不溶于溶剂的单体分散到溶剂中形成悬浮液，然后利用引发剂引发聚合反应。利用 悬浮聚合可以制备粒径在数微米到数百微米的大微球。 悬浮聚合体系由疏水性性单体、水( 分散相) 、稳定剂以及疏水性引发剂组成。含有引 发剂的单体油滴通常由机械搅拌方式来制备，分散剂吸附在油滴的表面使其稳定。经常用 的分散剂有聚乙烯醇( p v a ) 、聚乙烯毗咯酮( p v p ) ，羧甲基纤维素( c m c ) 等。 悬浮聚合根据单体和溶剂溶解性质的不同，分为正相悬浮聚合和反相悬浮聚合。正相 悬浮聚合是指以水为连续相介质的悬浮聚合，而反相悬浮聚合是指以有机溶液为连续相的 悬浮聚合。反相悬浮聚合中，微小的油滴通过表面活性剂和分散剂的位阻与双电层作用保 持独立存在而不被“粘并”。由于反应物被限制在油滴内，最终得到的颗粒粒径将受到油滴 大小的控制。 悬浮聚合的优点是方法简单，容易控制，可以得到大粒径的微球。但其缺点同样突出， 不能制备均匀的微球。现在人们己经研究出膜乳化法可以制备尺寸相当均一的微球。 c 分散聚合法 分散聚合i l l 】通常是指反应开始前体系为均相溶液，单体、引发剂和分散剂都溶解在介 质中，而最终所生成的聚合物却不溶于介质中，借助于分散剂的空间位阻作用而形成颗粒 并稳定悬浮于介质中的一种聚合方法。严格来讲分散聚合是一种特殊类型的沉淀聚合，初 期的聚合反应在溶液中进行，聚合物链增长达到临界链长后，从介质中沉析出来。不同于 一般沉淀聚合的是沉析出来的聚合物链不是形成粉末或块状的聚合物，而是聚结成小颗 粒，借助于分散剂稳定地悬浮于介质中。此时，聚合反应中心从介质中转移到聚合物颗粒 内部，进行粒相增长，最终形成稳定的聚合物微球分散体系。 分散聚合体系具有以下优点： 聚合物颗粒球形好，粒径大( 与乳液聚合相比) ，粒径分布窄。 粘度低，无拉丝性，干燥快，不会使基材变形生锈，可低温使用，施工性能良好。 可选用毒性低和危险性小的分散介质以减少对环境的污染，因此特别适合于制备 各种类型的涂料，染料等。 1 1 3 高分子微球的主要功能与应用 陕西科技大学硕士学位论文 1 ) 高分子微球的主要功能 高分子微球是指直径在纳米级至微米级，形状为球形或其他几何体的高分子材料或高 分子复合材料，其形貌可以是多种多样的，包括实心、空心、多孔、哑铃型、洋葱型等。 高分子微球也包含微囊，微囊通常是指微球中间有一个或多个微腔，而且微腔内包埋了某 种特殊物质的微球。微球和微囊因其特殊尺寸和特殊结构在许多重要的领域起到了特殊而 关键的作用。不同粒径和形貌的微球担负着不同的功能，高分子微球的主要功能有以下几 个方面： a 微存储器：存储和保护某些物质，以便在需要的时候、地点，以需要的速度释放 出这些物质( 多维控释) 。 b 微反应器：使反应限制在特殊的微空间内，生成特殊的物质。 c 微分离器：有选择性地截取某种物质，让指定的物质通过。 d 微结构单元：微球作为材料的组成部分，能赋予材料特殊的物理、化学特性，或 提高强度、寿命和安全性。 2 ) 高分子微球的应用 高分子微球和微囊材料的应用几乎涉及到所有领域，其起源非常悠久，最早的天然高 分子球来自天然橡胶树的树液，被称为乳胶( l 町e x ) 。也许由于这个原因，最早的合成 高分子微球被应用于橡胶制品或橡胶制品添加剂，这些高分子微球都是由具有弹性的聚合 物组成，如聚丁二烯、聚异戊二烯等。以后随着微球制备技术的发展，聚合物微球又开始 被应用于涂料、纸张的表面加工、胶黏剂、塑料添加剂、建筑材料等领域。近十几年来， 由于高分子微球的应用领域又从以往的一般工业应用发展到高尖端技术领域，如医疗和医 药领域、生物化学领域、电子信息领域等，本文着重介绍高分子微球在医学工程领域和生 物技术领域的应用。 a 高分子微球作为药物载体在医学工程领域的应用 高分子微球用作药物载体，在医学工程中起着重要的作用，很多药物无法直接使用， 或者直接使用疗效不理想，需要用高分子材料来包埋药物，并通过合理的设计微球尺寸、 表面性质、缓释性能等来达到在所需的时间、地点，以所需的速度释放出药物，被称为药 物输送系统。因此，越来越多的疗法涉及到高分子微球，例如抗癌药物的毒副作用非常大， 需要用高分子对药物包埋，以赋予药物对癌细胞的靶向性，使包埋后的药物富集于癌细胞， 来消除或降低抗癌药对正常细胞的副作用；口服药物需要用外包的高分子来保护药物，避 免其在胃内的分解，并提高胃肠壁对药物的吸收；疫苗需要用高分子包埋来实现长效免疫， 等等。 高分子微球作为药物载体主要有以下优点： 可提高药物在体内的半衰期，达到缓释p 2 作用。 可保护药物作用。保护药物蛋白质免受蛋白酶降解而失去活性。 4 药物载体淀粉微球的制备及其降解性能的研究 _1 m m l l i _ _ _ _ l _ _ _ i - _ _ - _ - _ l _ _ - _ _ i _ l _ l i _ _ - - i _ _ _ _ _ _ _ - _ _ - - _ _ - l _ _ - _ - _ l _ _ l l _ - _ - _ - _ _ - _ _ _ _ _ _ - _ - _ - _ _ _ _ _ l - l - i _ i - - i _ l _ _ _ _ - 一 可提高靶向性。对于剧毒药物( 如抗癌剂) ，必须尽童减少其对正常细胞的杀伤作用， 通过用微球包埋剧毒药物，并在微球表面接上与癌细胞有亲和作用的分子，就可提高抗痛 剂对痛细胞的靶向性t 1 3 1 作用。 可改变药物在体内的分布。微球和微囊的粒径不同，在体内的分布也会不同，因 此可以通过包埋药物并控制微囊的粒径来控制药物在体内的分布。 可提高药物的吸收。通过对药物的包埋并合理设计微囊的粒径和表面性能，可提 高人体对药物的吸收程度。 可提高药物在体内的溶解度。有些药物在血液内的溶解度非常低，通过包埋或修 饰可以提高药物在血液内的浓度，或通过缓慢释放出药物的方式，使其在血液内的浓度一 直保持较高水平。 b 高分子微球在生物技术领域中的应用 高分子微球在酶与细胞固定化中的应用 微球作为固定化酶或固定化细胞的载体有着特殊的优越性： 微球，特别是多孔微球，能够提供巨大的比表面，使得单位反应体系内生物催化剂的 浓度得到增加。微球可以通过吸附、交联和包埋等多种形式对生物催化剂进行固定化。微 球既可以像游离酶或细胞那样分散在反应体系中被用于传统的搅拌式反应器，也可以装填 成像层析柱那样的固定床层被用于管式反应器。天然高分子因其生物相容性好、可降解的 特点，因此在该领域得到广泛研究和应用。 王斌等0 4 1 用磁性壳聚糖微球固定了褐藻酸酶，研究表明，相对于游离的褐藻酸酶，固 定化酶的最适温度有所提高，热稳定性和酸碱稳定性明显增加，与底物的亲和力有所增强； 任广智叫】等用化学共沉淀法制备了磁性f e 3 0 4 ，然后用反相悬浮法制备了纳米壳聚糖磁性微 球，通过二甲亚枫对壳聚糖的羟基进行活化，然后与脲酶的氨基进行反应，将脲酶固定在 壳聚糖磁性微球上。 高分子微球在分离纯化领域中的应用 小分子的分离纯化，特别是活性物质的分离纯化在医药、保健、精细化学领域有着十 分重要的意义。高分子微球比表面积大，并且可接枝不同的官能基团，对不同的物质可实 现选择性吸附和分离，特别是分子印记微球t 圳，由于表面接枝有特定的螯合基团，因此可 设计成对特定小分子扑捉和分离。 从上世界8 0 年代开始开始，聚苯乙烯微球吸附逐渐取代萃取成为抗生素分离纯化的 主要技术，其中美国r o h mh a s s 公司a m b e r l i t e 系列聚苯乙烯微球( 大孔树脂) 自2 0 世纪8 0 年代以来己在全世界范围内得到广泛应用。t a k i g i 等【l 刀利用乳液合成大粒径甲基丙烯酸微 球，再用交联剂溶胀，碱化后用离子使表面羧基定向，然后用辐射聚合法使羧基定位。获 得的分子印迹聚合物对铜离子的选择性提高了1 0 0 0 倍。随着生物技术药物得到迅速发展， 又出现了琼脂糖系列微球、葡聚糖系列微球、聚乙烯醉微球、多羟基化合物覆盖层的聚苯 陕西科技大学硕士学位论文 乙烯微球、新型的聚丙烯酸系歹l j 微球和聚丙烯酰胺微球等用于分离提出的微球载体。 1 2 淀粉及其改性 天然高分子化合物的不断开发和利用始终是高分子研究领域的一个十分重要的方向。 在众多研究方向中，淀粉改性产品的研究开发引人注目。淀粉是天然植物中的多糖化合物， 广泛存在于植物的种子、块茎、根、果实和叶子的细胞组织中，其价格低廉，对环境无毒 副作用，可生物降解，是重要的绿色化工原料。 1 2 1 淀粉的结构与理化性质 淀