畸变染色体引起的疾病ppt课件.ppt

14畸变染色体引起的疾病ChromosomalDisorder,1,畸变染色体引起的疾病,前言染色体的发病概况常染色体病Down综合征性染色体病染色体异常携带者,2,前言,染色体病（chromosomaldisorder)染色体数目或结构异常引起的疾病分类：常染色体病性染色体病染色体异常的携带者,3,第一节染色体的发病概况,染色体病在临床上和遗传上特点：染色体病患者均有先天性多发畸形（包括特殊面容）、生长、智力或性发育落后、特殊肤纹。绝大多数染色体病患者呈散发性，这类患者往往无家族史。少数染色体结构畸变的患者是由表型正常的双亲遗传而得，这类患者常伴有家族史。,4,染色体异常发生率,5,自发流产胎儿染色体异常发生率,自发流产胎儿染色体异常发生率,6,自发流产胎儿染色体异常的再发风险,7,第二节常染色体病（autosomaldisease）,常染色体病：由常染色体数目或结构异常引起的疾病三体综合征单体综合征部分三体综合征部分单体综合征嵌合体等,8,一、Down综合征(DownSyndrome，DS),1866年由英国医生JDown首先描述，具有母亲生育年龄偏大和单卵双生的一致性两的特点。,9,二、18三体综合征（Edwardsyndrome）,临床特点患者宫内生长迟缓，小胎盘及单一脐动脉，胎动少，羊水过多，95胎儿流产；严重畸形，出生后不久死亡，出生后1/3在1个月内死亡，50在2个月内死亡，90以上1岁内死亡，只有极个别病人活到儿童期；,10,临床特点智力低下肌张力亢进头长枕部凸出、眼球小、耳廓畸形（动物耳）、唇裂和/或腭裂特殊握拳状、摇椅样足30有通贯手、指弓形纹增多先天性心脏病肠息肉、腹股沟疝或脐疝肾畸形、隐睾,11,12,13,18三体综合征枕部凸出、耳廓畸形,14,特殊握拳状,摇椅样足,15,核型与遗传学80患者为47,+18，发生与母亲年龄增大有关；10为嵌合型，46/47,+18；10为各种易位，主要是18号与D组染色体易位。,16,18三体综合征核型,17,三、13三体综合征（Patausyndrome),临床特征99以上的胎儿流产出生后45患儿在1个月内死亡，90在6个月内死亡,18,临床特征严重智力小头畸形、虹膜缺损、偶有独眼或无眼畸形、耳低位伴耳廓畸形、唇裂/腭裂多指、特殊握拳状、多趾、足内翻通贯手、atd角增大肌张力异常各种类型心脏病胃肠道畸形肾畸形、隐睾双阴道、双角子宫,19,13三体综合征,20,21,22,核型与遗传学80的病例为游离型13三体其次为易位型，从13q14q为多见少数病例为与正常细胞并存的嵌合型,23,13三体综合征核型,24,四、5p-综合征（criducatsyndrome）,临床特征本病的最主要临床特征是患儿在婴幼儿期的哭声非常似小猫的咪咪声，有关研究认为是喉部畸形、松驰、软弱所引起，但也有认为是中枢神经系统器官性或功能性病变引起呼气时喉部漏气所致。,25,临床特点严重智力低下小头、满月脸脑萎缩、脑积水小阴茎、小睾丸、隐睾、肾畸形,26,核型与遗传学本病是5p15缺失引起，80为单纯缺失，10为不平衡易位引起。,27,28,5p15缺失,29,几种常见染色体病的主要临床特征,30,五、微小缺失综合征（smalldeletionsyndrome）,由于染色体上一些小带的缺失所引起的疾病缺失可通过高分辨染色体分析或FISH检测确定,31,常染色体微小缺失综合征,32,Angelman综合征,15q11-13面孔似“快乐木偶”、智力低下、肌张力低过度笑容、癫痫缺失的染色体是父源的,33,34,Prader-Willi综合征,15q11-13缺失的染色体是母源的智力低下、肌张力低、性腺发育低下、肥胖手足小、身材矮,35,36,第三节Down综合征,一、Down综合征的发生率新生儿的DS发生率约为1/10002/1000；发生率随母亲生育年龄的增高而增高，尤其当母亲年龄大于35岁时，发生率明显增高。这是由于产妇年龄越大，人体包括卵巢所承受的各种有害物质的影响也就越多，这些因素都会导致卵细胞异常，导致染色体在细胞分裂过程中出现不分离现象。,37,新生儿与胎儿中Down综合征的发生率与母龄关系,38,二、DS的表型特点,是一种很明确的综合征多数情况下，都是新发生的、散在的病例同卵双生具有一致性男性患者没有生育力，而极少数女性患者可生育随母亲年龄增加该病的发生率也升高，尤其当母亲大于35岁时发病率明显升高患者免疫功能缺陷、易患先天性心脏病表型特征的表现度不同急性白血病死亡率增加了20倍,39,Down综合征的临床特征,40,三、Down综合征的遗传分型,游离型核型47，XX（XY），+21产生原因生殖细胞形成过程中的减数分裂不分离（母方的病例约占95，另5见于父方，且主要为第一次减数分裂不分离）。,41,42,易位型核型（D/G易位最常见，核型为46,XX（XY），如-14,+t(14q21q)，其次为G/G易位）产生原因增加的一条21号染色体与D组或G组的一条染色体发生罗伯逊易位；如果是由亲代传递而来的，其双亲之一通常是表型正常的染色体平衡易位携带者,43,染色体平衡易位携带者及其子女核型图解,44,21/21平衡易位携带者及其子女核型图解,45,患有Down综合征儿童中的易位发生率,46,嵌合型核型47,XX（XY），+21/46,XX（XY）产生原因生殖细胞减数分裂不分离，继而因分裂后期染色体行动迟缓引起部分细胞超数的染色体发生丢失合子后（post-zygotic）有丝分裂不分离.,47,四、Down综合征发生的分子机制,21q各区带特定标记与相关表型,48,Down综合征表型在21号染色体的区域定位,49,21号染色体上与DS表型相关的基因,与智力发育迟缓相关的基因DSCAMADNPDSCR1,50,DS细胞粘附分子（Down,ssyndromecelladhesionmolecule，DSCAM）基因：定位于21q22.2-22.3编码一种细胞粘附分子，表达在成人脑组织中，参与神经系统分化，与DS中枢和外周神经缺陷有关。在胚胎和7.5-10周胎儿心脏组织中表达，其过度表达与DS的先天性心脏病发生也有关系。,51,活性依赖性神经保护蛋白（activitydependentneuroprotiveprotein，ADNP）基因：在海马、大脑皮质和小脑中表达，是一新型的热休克蛋白，它为DS提供一个该机体所缺乏的保护作用,52,DCR1基因：该基因位于21q21.1-22.2，在胎儿及成人心脏中高度表达。DSCR1在体内参与调节神经递质和激素释放、突触形成和基因转录等，因此推测DSCR1可能与DS的学习和行为变化有关。,53,与先天性心脏缺陷（congenitalheartdefects，CHD）有关的基因COL6A1/2基因KCNE-2基因,54,COL6A1/2基因：该基因位于21q22.3，该区编码的蛋白包含一个威勒布兰特因子（vonwillebrandfactor)基因。该基因具有连接胶原的特性，可与胶原四聚体连接构成特征性串珠状丝。,55,KCNE-2基因：在成人心脏中高度表达，在骨骼肌中也有少量表达。KCNE-2参与形成心脏电压依赖型K+通道，其异常可能与CDH有关。,56,与白血病有关的基因：白血病在DS患者中的发生率较正常人高约20倍，最常见的类型是急性淋巴细胞白血病（ALL）。AML基因位于21q22.1，AML1在造血中起关键作用。,57,与肌张力低下有关的基因：MNBH/DYRK1MNBHa在各组织中广泛表达，而MNBHb只表达于心脏和骨骼肌中。,58,五、Down综合征的诊断、治疗及预防,诊断临床筛查染色体检查血液学改变酶的改变治疗预防,59,六、Down综合征遗传咨询,产前诊断血清学“三联筛查”（AFP、UE3、HCG）羊水、绒毛膜细胞染色体检查检出平衡易位携带者,60,第四节性染色体病（sexchromosomedisease）,性染色体X或Y发生数目或结构异常所引起的疾病临床表现较常染色体病轻,61,性染色体异常发病率,62,一、Klinefelter综合征,发生率男性新生儿中占1/1000-2/1000特征身材高、睾丸小、第二性征发育差、不育核型与遗传学47,XXY；46,XY/47，XXY；46,XY/48,XXXY等治疗,63,64,临床表现患者四肢修长、身材高胡须阴毛稀少、成年后体表脂肪堆积似女性；皮肤细嫩；音调较高，喉节不明显；约25病例有乳房发育外阴多数正常无畸形，体积为正常人的1/3；无精子；血浆睾酮仅为正常人的一半,65,Klinefelter综合征典型核型,66,二、XYY综合征,发生率1/900核型47，XYY临床特点患者表型一般正常，身材高大，大多数男性可以生育,67,68,三、多X综合征,发生率在新生女婴中为1/1000核型47，XXX临床表型70%患者青春期第二性征发育正常，并可生育；另外30患者的卵巢功能低下，原发或继发闭经，过早绝经，乳房发育不良。,69,70,四、Turner综合征,发生率在新生女婴中约为1/5000临床特点典型患者以性发育幼稚、身材矮小（120-140cm左右）、肘外翻为特征。预后及治疗,71,临床表现性腺为纤维条索状，无滤泡、子宫，外生殖器及乳房幼稚型身材矮小（120140cm左右）、肘外翻为特征。后发际低，约50有蹼颈,72,核型和遗传学约55病例为45，X，其次为各种嵌合型和结构异常的核型,73,74,五、X染色体的结构异常,X短臂缺失（XXp-）Xp远端缺失患者有诸如身材矮小等Turner综合征的特征，但性腺功能正常；Xp缺失如包括整个短臂，则患者既有Turner综合征的体征，又有性腺发育不全。X长臂缺失（XXq-）缺失在q22远端以远者，一般仅有性腺发育不全，原发闭经，不育，而无其它诸如身材矮小等Turner综合征体征；缺失范围较大，包括长臂近端者，除性腺发育不全外，一些患者还有其它体征。,75,六、染色体正常的性发育异常,染色体正常，由于基因突变导致疾病真两性畸形患者既有睾丸又有卵巢，内外生殖器间性，第二性征发育异常。,76,77,假两性畸形女性假两性畸形核型为46，XX。性腺为卵巢，内外生殖器呈间性，第二性征发育有男性化倾向。,78,例如：先天性肾上腺增生症AR，定位于6p21.3的21羟化酶缺陷,患者第二性征呈男性化特征,79,男性假两性畸形核型为46，XY。性腺为睾丸，内外生殖器呈间性，第二性征异常。部分有女性化表型。,80,例如：雄激素不敏感综合征雄激素受体基因突变，XR,81,例如：雄激素合成障碍AR遗传，有20，22碳链酶系、17羟化酶、3-羟脱氧酶、17，20碳链酶、17-还原酶及5-还原酶缺陷。前3种酶缺陷影响皮质激素合成，也属先天性肾上腺皮质增生症（CAH），并伴水盐代谢紊乱。,82,例如：Smith-Lemili-Opitzsyndrome胆固醇合成酶缺陷，呈AR遗传，基因定位于11q12.13。男性患者有隐睾、鼻短、鼻孔向前、腭裂、多指、骨骼异常、幽门狭窄等。,83,XX男性综合征约2/3病例中可检出SRY基因，临床表现类似Klinefelter综合征。XY女性综合征约15病例检出有SRY基因的突变，性腺呈条索状，外生殖器呈女性，第二性征不发育，体型瘦长，或高大丰满、乳房不发育，原发闭经。,84,第五节染色体异常携带者,染色体异常携带者染色体异常携带者是指带有染色体结构异常，但染色体物质的总量基本上仍为二倍体的表型正常个体，也即表型正常的平衡的染色体结构重排者。主要包括：易位、倒位两类,85,一、易位携带者,相互易位携带者非同源染色体相互易位、同源染色体间的相互易位。罗氏易位携带者同源罗氏易位、非同源罗氏