（有机化学专业论文）离子液体中烯烃异构化反应的研究和药物中间体的合成.pdf

摘要 烯烃异构化反应所用的催化剂历来都是昂贵且不稳定的有机金属络合物，或 者是对碱性条件敏感的叔丁醇钾，这制约了烯烃异构化反应的进一步发展。本论 文以三氯化钉为催化剂，以离子液体甲醇体系为溶剂，来催化烯烃的异构化反 应。三氯化钌价格低廉，对水和空气稳定，反应过程中不分解。而离子液体使得 产品和催化剂易于分离并有利于催化剂的循环利用。在此催化体系中，反应完成 后用石油醚经过简单处理离子液体和催化剂就能继续使用。活性测试发现此催化 剂对烯烃异构化反应有良好活性尤其是对苯环上有供电子基的底物甚至能够完 全反应，并且催化剂重复使用九次仍有相当活性。 药物合成已经成为有机合成中的一个重要组成部分，本部分主要合成几种药 物中间体。第一种是b a y 4 3 - 9 0 0 6 ，它是一种r a f 激酶抑制剂，对治疗癌症有特 效，目前已经成功上市用于治疗肾细胞癌。它的合成方法是通过一个四步反应， 总产率达到6 3 ，并且合成过程简单，不需要过硅胶柱提纯，能够大量合成，从 而提供了药理学上的研究需要。另一种是氟吡汀，它是一种非阿片类中枢性镇痛 药，以2 ，6 - 二氯3 硝基吡啶为原料，分别与氨，对氟苄胺在2 ，6 位发生取代，然 后硝基加氢还原，接着与氯甲酸乙酯发生酰化反应，收率7 0 以上。其合成过程 简单，产率高，采用p d c 作为硝基还原的催化剂，符合当今提倡的绿色环保化 学理念。麝香是一种名贵香料，在医药和香料领域都有很高的应用价值。大环麝 香的基本结构是1 3 - 1 9 元环，环上至少含一个官能团，最好是羰基。以大环酮和 大环内酯最为宝贵。本论文以简单易得的十五烷二酸为原料探索合成环十三酮。 关键词：离子液体，烯烃异构化，b a y 4 3 - 9 0 0 6 ，氟吡汀，环十三酮 a b s t r a c t o i e f mi s o m e r i z a t i o nr e a c t i o nu s i n go v g a n o m e t a l l i cc o m p l e x e so rt - b u o kh a v e b e e nr e p o r t e di nm a n yp a p e l $ h o w e v e r , t h ea p p l i c a t i o no ft h e s er e a c t i o n sw a sl i m i t e d s i n c et h e s eo r g a n o m e t a l l i cc o m p l e xc a t a l y s t sa r ee x p e n s i v ea n du n s t a b l e t h eb a s eo f t - b u o ku s e df o rt h e s er e a c t i o n si st o os t r o n gf o rm a n yf o u n c f i o ng r o u p s i nt h i sp a p e r , r n c i j ，3 h 2 0 w a su s e da sc a t a l y s ti nt h em i x t u r eo fi o n i cl i q u i d s ( i l s ) a n dm e t h a n o lt o i s o m e r i z ea l l y - c o m p o u n d st ot h e i rs t a b l ei s o m e r s c o m p a r e dt oo t h e rc a t a | y s e ， r u c l 3 3 h 2 0i sc h e a p e r , m o r es t a b l et oa i ra n dm o i s t u r e i tc a nb ee a s i l yr e c y c l e di n i l st h r o n g hs i m p l ep m c e s s i n g i nac a t a l y t i cs y s t e m , r u c i 3 3 h z og a l lb er e c y c l e d n i n et i m e sw i t hs l i g h t l yd e c r e a s ei na c t i v i t y w ef o u n dt h ec o n v e r s i o n so ft h o s e r e a c t i o na r eg o o df fs u b s t r a t e sh a v eae l e c t r o nr i c hg r o u p b a y4 3 - 9 0 0 6 ap o t e n tr a fk i n a s ei n h i b i t o r , p r e p a r e di n f i v es t e p sw i t ha l l o v e r a l ly i e l do f6 3 h a sb e e nd e v e l o p e da n dl a u n c h e df o rt h et r e a t m e n to fr e n a lc e l l c a r c i n o m aa tp r e s e n t s i g n i f i c a n tp m c e 豁r e s e a r c he n a b l e di s o l a t i o no f e a c h i n t e r m e d i a t ea n dt a r g e tw i t h o u tc h r o m a t o g r a p h i cp u r i f i c a t i o n h e r e i nw ef o c u s e so n t h ei m p m v m e n ts y n t h e t i cs t r a t e g i e sf o rl a r g es c a l e dp r o d u c t i o no fb a y4 3 9 0 0 6f o r p r e c l i n i c a l ，t o x i c o l o g i c a ls t u d i e s t h es y n t h e t i cm e t h o do ff l u p i r t i n e ，叠n o n - o p i o i dc e n t r a l l ya c t i n ga n a l g e s i c ，i s a l s od e s c r i b e di nt h i s p a p e r r e a c t i o no f3 - n i t r o - 2 ，6 - d i c h i o m p y r i d i n ew i t hl i q u i d a m m o n ma n d4 - f l u o r o b e n z y l a m i n ei nt h e p o s i t i o n o f2a n d6t o y i e l d n 6 - ( 4 一f i u o m b e n z y l ) - 3 - n i t m - p y r i d i n e - 2 6 - d i a m i n e r e d u c t i o no ft h e3 - n i t r og r o u pb y h y d r o g e n a t i o nf o l l o w e db yr e a c t i o nw i t ht h ee t h y lc h l o m f o r m a t ea f f o r d e dt h e h u p i r t i n e t h ep r o c e s si ss t r e e tf o r w a r da n d t h eu s eo fp d ca sac a t a l y s tf o rr e d u c t i o n o fn i t i dg r o u pg i v e sah i g hy i e l d t h eb a s i cs t r u c t u r eo fm a c m c y c l i cm u s ki s1 3 - 19r i n g ，w i t ha tl e a s to n e f u n c t i o n a lg r o u po ni ta n dt h eb e s tc h o i c ei sc a r b o n y lt h em o s tv a l u a b l em u s k sa r e m a c m c y c l i ck e t o n e sa n dm a c m l i d e i nt h i sp a p e r , w et 可t os y n t h e s i z et h i sc o m p o u n d u s i n gp e n t a d e c a n ea c i da s 眨n m a t e r i a l st h r o u g has i m p l ep m c e d u r e k e yw o r d s ：i o n i c l i q u i d s ， o l f i n i s o m e r i z a t i o n ，b a y 4 3 9 0 0 6 ， f i u p i r t i n e ，c y c i o l r i d e c a n o n e 独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作和取得的 研究成果，除了文中特别加以标注和致谢之处外，论文中不包含其他人已经发表 或撰写过的研究成果，也不包含为获得苤盗盘堂或其他教育机构的学位或证 书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均己在论文中 作了明确的说明并表示了谢意。 学位论文作者签名：赵晶晶 签字日期： 瑚? 年5 月二7 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解墨鲞盘堂有关保留、使用学位论文的规定。 特授权鑫鲞态堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检 索，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权说明) 学位论文作者签名：起晶晶 导师签名： 墨 签字同期：加7 年乡月刁同签字r 期：x 叫年g 月工7 同 ， ， 第一章序论 第一章序论 1 1 离子液体中烯烃异构化反应概述 i i 1 烯烃异构化反应的概念和机理 烯烃的异构化反应是指端位烯烃变为2 丙烯基化合物的反应，它在有机合成 中有重要的应用i i - 2 1 。 一般来说，我们可以用叔丁醇钾作为该反应的催化剂l l ，但是，此催化剂 具有强碱性，而很多官能团对这种强碱体系很敏感，这就限制了他的应用。近来， 人们又发现了很多过渡金属络合物可以催化此反应，例如铑催化剂可以高效的催 化烯烃异构化反应。在试验室里，我们经常用的是r h c l 3 h z o ，r h c i ( p p h 3 ) 3 o v i l k i n s o n ，s 催化剂) 1 5 l 这些比较简单的铑催化剂来实现烯烃的异构化。另外，其 它的一些金属络合物，如k n i ( 】忙( p i l o ) 3 功1 6 1 ，铱络合物f 7 f 等也对一些特定的底 物有很好的催化作用。除此之外，钌催化剂也是一类研究比较成熟的催化剂， f r u a h ( c o ) ( p p h 3 ) 3 i s - 1 1 l 便是一种最典型的代表。总的来说，过渡金属络合物一 般都能催化该类反应。 烯烃异构化反应的过程是烯丙位碳上的一个氢原子迁移到与其相间的双键 碳上，同时双键发生移位，烯烃发生异构化( 图i - i ) 。 烯烃异构化反应一般认为有两种机理1 1 2 1 。一种是烯烃插入到金属氢键之间， 生成o 烷基络合物再发生消除反应的机理1 1 3 - 1 4 1 ( 图i - 2 a ) ；一种是金属夺取烯 烃烯丙基位的h ，经过孔烯丙基氢化络合物中间体的机理i l s l ( 图i - 2 b ) 。 一p h 一 m - - s + 刚、1 l m h r 一一h 渺、 i c h r c h ? r - r 2 a 第一章序论 + 一 l 、c h 2 1 _ z 聊，气一 弘 一；墨气。：一一+ 刚2 、2 -2、r 图1 - 2 烯烃异构化机理 f i g 1 - 2t h em e c h a n i s mo fo l e f i ni s o m e r i z a t i o nr e a c t i o n 本文所研究的反应为第二种机理1 6 l 。首先金属与烯烃配位生成烯丙基 络合物，然后从与双键相邻的碳原子上夺取一个氢原子生成烯丙基氢化络合 物，然后含金属一端脱落下来，氢原子加到烯丙基一端。 如用p d c i 2 催化1 戊烯异构化为反- 2 戊烯的循环过程可表示为图1 3 。 h 一c h ， i l p d c i = 邑h p d a ， h 2 h 一p 氐 图l - 3p d c l 2 催化异构反应机理 f i g 1 - 3 t h em e c h a n i s mo fo l e f i ni s o m e r i z a t i o nr e a c t i o nu s e dp d c h 1 1 2 烯烃异构化反应的发展和应用 烯烃异构化反应的研究已经非常深入，不但发现了各种催化剂，而且对不同 结构烯烃的异构化反应也已经进行了系统研究，并广泛应用于合成领域。 在k n i 作用下，许多链端烯烃可以异构化为2 丙烯基烯烃1 1 7 l 。而分子内的 其它官能团不会受到影响。 2 第一章序论 k 正o o e t p 扩。帅+ b c h o 州型l肌a + b c l ( p h o j p 很多催化剂都能使非共轭烯烃异构化为共轭烯烃，从而变的稳定。如f e ( c o ) 5 、h c o ( c o ) 4 和( p h 3 d 4 r u ( m e c n ) 1 1 5 1 。 。竺g 挑 ( p h 3 p ) 4 r u ( m e c n ) q ，。 同样，r h c l 3 3 h z o l l g l 是一类广泛应用的催化剂，它可以催化多种烯烃异构 化反应i 加- 2 l l ，并且产率相当高。 o r h c l 3 3 h 2 0 r h c b 3 h 2 0 o 9 5 9 5 环外一环内烯酮的异构化的发生是相当困难的，但是用r h c l 3 3 h z o 却可以 实现并且收率可观1 2 2 j ，2 取代的环戊烯酮便是以这种方法来制各的。 o r r h c l 3 3 h 2 0 1 1 3 离子液体的发展和应用价值 3 0 r 6 4 7 9 g j ；q 第一章序论 离子液体0 l ) 是一种完全由离子组成的液体，在室温或室温附近温度下呈液 态的盐类，因此也称室温融盐( r t i l ) 1 2 3 l 。离子液体在室温附近很大的温度范围 内均为液体，最低凝固点可达- 9 6 1 2 4 1 ，最高沸点可达4 0 0 以上1 2 s l 。1 9 9 2 年， w i k e s 领导的研究小组合成了1 乙基- 3 甲基咪唑四氟硼酸盐( e m i m l b f 4 ) 离子液 体，这种离子液体具有低熔点、抗水解、稳定性强的优点。此后，离子液体的研 究迅速发展。 与传统的有机溶剂和无机电解质溶剂相比，离子液体有一系列的突出特点 1 2 6 - 2 7 ：几乎没有蒸汽压、不挥发、稳定温度范围大；有较高的化学稳定性及较宽 的电化学稳定电位窗口、通过改变阴阳离子可调节对不同溶质的溶解性，更重要 的是离子液体可方便的实现催化剂的回收和自身的重复利用，是一种绿色环保的 溶剂1 2 8 1 。 离子液体最初主要用于电化学研究。近年来，因其具有其它溶剂不具备的一 系列优点，如不形成恒沸体系，易分离，可重复利用及对环境友好等，已被大量 用于各个领域。 当前研究的离子液体正离子主要有烷基季铵正离子、季膦正离子和二烷基咪 唑正离子，负离子主要有卤离子，氟硼酸负离子，六氟磷酸负离子，三氟甲磺酸 负离子，三氟乙酸负离子等1 2 9 - 3 0 l 。 根据离子液体的特性，目前离子液体主要应用在化学反应、分离过程和电化 学三个方面。 1 ) 在化学反应中，离子液体提供了不同于传统溶剂的反应环境，可能改 变反应机理使催化剂活性得到提升1 3 l _ 3 2 l ；在有离子液体的体系中催化剂可以容易 的循环利用：使产物的分离变得简便1 3 3 l 。 环戊二烯与丙烯酸甲酯在 e t n h 3 n 0 3 1 中的d i e i s - a l d e r 反应显示：反应明显 加快并且内型产物比外型产物有明显增多1 3 4 i 。 + h h 。_ c o o c h 3 + c o o c h 3 s e d d o n 等研究了吲哚及2 萘酚在离子液体中的烷基化反应，发现烷基化9 0 以上的发生在杂原子上。 4 第一幸序论 一 、 l hk ：r x 一 y k 2 ) 产物的分离提纯是有机合成中必须要面对的问题，同时也是一个很难 的课题。由于离子液体有独特的理化性能，因此在其中产物能达到很好的分离效 果。英国科学家已经将其用于核废料的回收处理。 3 ) 由于离子液体是完全由离子组成的液态电解质、具有宽阔的电化学电 位窗，良好的导电性等化学特性。所以它在电池、电容器、晶体管、电沉积等方 面有广泛的应用前景1 3 5 l 。美国a i r f o n ：e a c a d e m y 化学研究中心的w i l k e s 等研制 的d m e 电池中就使用了离子液体。 总的说来，离子液体冈为其具有低的蒸汽压、易使产物分离、可循环使用、 对有机物和无机物的良好溶解性、导电性好等优点，已经在化学的各个领域得到 了应用。 1 2 合成药物中间体的概述 1 2 1b a y 4 3 - 9 0 0 6 的简介及作用机理 o b a y 4 3 9 0 0 6 r a f , l l n m 图l - 4b a y 4 3 9 0 0 6 的结构 f i g u r e1 - 4 t h es t r u c t u r eo fb a y 4 3 - 9 0 0 6 分子式：c 2 1 h 。f 烈。0 。c 1 化学名： s 凹 vp 沁 第一章序论 4 4 一 3 一( 4 - c h l o r o 一3 一t r i f l u o r o m e t h y l 一p h e n y l ) 一u r e i d o 一p h e n o x y 卜p y r i d i n e 2 - c a r b o x y lica cidm e t h y la m id e 分子量：4 6 5 二十多年前，r a f 被发现是一种独特的癌基因，此后人们对其进行了大量研 究，发现其在r a s - r a f - m e k - e r k 这条经典信号转导通路中有重要作用。r a f 激酶介 导的r a s r a f m e k e r k 通路是众多m a p k ( m i t o g e n a c t i v a t e dp r o t e i n k i n a s e s ) 通路中的一个。是参与调节细胞增生、分化和凋亡等生物学过程的一条 重要的信号转导通路，在肿瘤的发生、发展与转移中起着重要的作用。而r a f ， 作为这一信号转导通路中的关键一环，对于该通路的信号转导具有决定性作用。 r a f 激酶是由原癌基因r a f 编码的蛋白产物，它由6 4 8 个氨基酸组成，分子量 为7 0 0 0 0 一- - 7 4 0 0 0d ，其结构中含有3 个保守区，分别为c r i ( 6 1 1 9 4 d ) 、c r 2 ( 2 5 4 - 一2 6 9 d ) 、c r 3 ( 3 3 5 6 2 7 d ) 。作为r a s r a f m e k e r k 信号转导通路中的一 个关键激酶，r a f 可通过依赖或不依赖r a s 的方式发挥其信号传导调节作用。作为 r a f 激酶的下游底物，激活的m e k 可使e r k 磷酸化，调节各种细胞功能协引。一旦该 通路过度激活，细胞增殖的加速与细胞生存期的延长便可导致肿瘤的形成及发 展7 1 。r a f 激酶的3 种亚型包括a r a f 、b - r a f 和r a f - 1 ( c - r a f ) ，与细胞增殖、分化、 生存、附着及血管生成的调节密切相关。其中b - r a f 和r a f - 1 除了可能参与肿瘤形 成外，与新生血管的生成也关系密切。动物研究结果显示：转染了突变r a s 基因 的肿瘤细胞比较容易发生转移，且该过程伴有r a f - 1 的激活现象，而含正常r a s 基因的肿瘤细胞则无此现象b 踟。对恶性黑色素瘤和乳头状甲状腺癌的研究同样发 现：b - r a f 的激活与肿瘤的高转移性相关口9 1 。 大量的证据显示，r a f l 激酶还能调控细胞的存活。例如在内皮细胞中，当 d n a 破坏型药物产生凋亡效应时，血管内皮生长因子能通过r a f - 1 激酶传递信号保 护细胞。而基础纤维原细胞生长因子也能通过r a f - 1 激酶传递信号，阻止死亡受 体诱导的细胞死亡“0 3 。 随着细胞分子生物学的发展，肿瘤的分子靶向治疗已经成为目前抗肿瘤药物 研究的方向之一。其中，表皮生长因子受体( e g f r ) 抑制剂、血管内皮生长因子 受体( v e g - f r ) 抑制剂等许多药物已成功上市或己进入临床研究。啾酶及其介 导的r 罄r a f m e k e 脚路在肿瘤进展及转移过程中具显著作用，且与诸 多生长因子包括表皮生长因子( e g l - ) 、血管内皮生长因子( v e g f ) 及血小板生长因 子( p d g f ) 等密切相关。删酶抑制剂己成为目前抗肿瘤药物研究的热点。 综上所述，r a f 激酶不但参与了肿瘤的形成及发展，而且与肿瘤新生血管的 生成和细胞的凋亡都有着密切的关系因此，对r a f 激酶进行抑制可能成为肿瘤 6 第一章序论 靶向治疗的有效途径之一。 1 2 2 小分子r a f 激酶抑制剂 在过去的几十年中，大量的删酶抑制剂被报道，这些抑制剂根据结构特 点大概可以分为以下几类。 1 脲类化合物 从申请专利和发表文章的情况来看，脲类化合物是所有喇酶抑制剂中研 究最多的一个类型。b a v e r z 奎司的研究小组对可以作为r a 馓酶或是其他激酶抑制 剂的脲类化合物做了全面的研究，其中有代表性的例子有双苯脲、杂环脲、喹啉 脲、异喹啉脲和吡啶脲等1 4 1 1 ，m e r c k k g 公司也开发了作为r a 馓酶抑制剂的脲 类衍生物，包括苄基脲( 图1 5 中化合物1 ，2 ) 和吡啶并嘧啶酮类化合物( 图1 5 中化合物3 ，4 ) 。2 0 0 4 年，该公司还公开了一类2 、8 位杂环取代的新型脲类r a f 激酶抑制剂的专利化合物1 4 2 1 ( 图1 5 中化合物5 ，6 ) 。上述几类脲类嗽酶抑制 剂中许多对其他蛋白激酶也具有抑制作用，如血管内皮生长因子受体( v f _ , g f r ) 、 血小板衍化生长因子受体( p d g f r ) 及p 3 8 等，因此脲类i 酬激酶抑制剂在抗肿瘤过 程中可能产生多靶点的效应，具有较高的研究价值。 o o d 1 热凡u 。 a 矗h 且h 肜瞄眦j i a 电。且。肜由洲j 。7 3 7 2 t 父r 1 4t , 4 4 n h 第一章序论 图1 5 脲类r a t 激活酶抑制剂 f i g u 阳1 - 5 u r e ai n h i b i t o r so fr a fk i n a s e 2 脲类化合物生物电子等排体 由于大量的脲类化合物显示出了一定程度的喇酶抑制活性，研究人员对 脲类的生物电子等排体也进行了深入的研究，希望找到一些功能性基团作为脲的 替代基团与喇酶的活性位点结合。m e r kk g 公司开发了一些将亚甲基或者羰 基插入脲结构中以替代原有脲结构的删酶抑制剂1 4 3 1 ，女f j 2 0 0 4 年专利报道的甘 氨酰胺类化合物，而随后报道的草酰胺类化合物将第二个羰基插入脲结构，丙二 酰二胺类化合物则将羰基与亚甲基均插入脲结构1 4 4 1 。最近有专利报道了草酰胺 的一种异构体胼类化合物作为脲类化合物的生物电子等排体1 4 5 1 。c h i t o n 公司使 用2 氨基苯并咪唑结构作为脲结构的生物电子等排体，报道了具有喇酶抑制活 性的多种2 氨基苯并杂环衍生物。a m g e n 公司的专利也报道该类化合物，这类化 合物对包括删酶在内的数十种激酶具有抑制活性1 4 6 1 。 3 双芳基咪唑类化合物及其类似结构 s m i t h k l i n eb e e c h a m 公司首先发现了具有苯基吡啶基咪唑结构的这- r a f 激 酶抑制剂的先导化合物结构。随后m e r c k 公司对这一结构类型进行深入研究，发 现了具有极高的r a f - 1 激酶抑制活性的类似物l - 7 7 9 4 5 0 ( 图1 6 ) 。l 7 7 9 4 5 0 能阻断 细胞中血清依赖型m a p k 的磷酸化，并且能抑制多种肿瘤细胞的增殖，包括结肠 癌细胞h c t - 1 1 6 和肺癌细胞a 5 4 9 。其对r a f - 1 激酶的抑制作用具有很高的选择性 1 4 7 i 。随后s m i t h k l i n eb e e c h a m t j , 组对这一结构尝试了多种优化，采用两种呋喃 异构体以及吡咯环替代原结构中的咪唑环，其中呋喃类化合物对抑制肿瘤增殖具 有较好的活性( 对结肠癌细胞2 0 1 、2 0 5 和恶性黑素瘤细胞a 3 7 5 的i c 鲫值分别为1 0 、 1 0 和4 3 n m o l l - t11 4 s l ( 图l _ 6 ) 。 3 第一章序论 a l - 7 7 9 4 5 0 呋喃类化合物 图1 6 双芳基咪唑类r a t 激活酶抑制剂 f i g u r e1 - 6t w o - a r y l - i m i d a z o l ei n h i b i t m so fr a f k i n a s e 4 苯甲酰胺类化合物 苯甲酰胺类喇酶抑制剂与双芳基咪唑类化合物的研发过程具有一定的相 似性。1 9 9 8 年，z e n e c a 公司发现了苯甲酰胺类化合物z m 3 3 6 3 7 2 1 4 9 1 ( 图1 7 ) ，然 而这个化合物在进行细胞实验时出现了相反的结果，它能引起细胞中喇酶的 活化。但近几年n o v a r t i s 和g n i 均发表了该结构类型的删酶抑制剂的专利1 5 0 l ( 图l - 7 中化合物1 - 3 ) 。这些化合物保留了氨基与靶酶的d f g 环区以及c 螺旋结 合。另外这些化合物还借鉴了n o v a r t i s 公司的第二代b c 风l 抑制剂a m n 1 0 7 的 部分结构作为靶结合的连接区i s t l 。 莘o h 拈0 ，苦“扣c ， 2 1 ! 妊 图1 7 苯甲酰胺类地f 激活酶抑制剂 u 陀1 - 7b e n z a m i d ei n h i b i t o r so fr a fk i n a s e 9 3 2 v 9 八 第一章序论 除此之外，还有吲哚酮类化合物1 5 2 l 、噻吩并杂化类i s 3 - s 4 l 、苯并噻唑类1 5 5 - 5 6 1 、 苯并噻唑类等r a f 激酶抑制剂，在此不再一一赘述。 1 。2 3 氟吡汀( f i u p ir t ir i o ) 的概述 图1 - 8 氟毗汀的结构 f i g1 8t h es t r u c t u r eo ff l u p i r t i n 分子式：c 1 9 h ：，f n ；0 。 化学名： 2 - a m i n o 一6 一( 4 一f l u o r o b e n z y l a m i n o ) 一p y r i d i n 一3 一y 1 - c a r b a m i ca c i d e t h y le s t e r 分子量：2 9 2 目前临床常用的镇痛药物有两类：一类是以吗啡为代表的麻醉性镇痛药，另 一类是以阿司匹林为代表的解热镇痛药。前者虽然镇痛强度高，但成瘾性极大的 限制了其应用；后者虽无成瘾性但其镇痛强度弱，且具有严重肠胃效应。 马来酸氟吡汀是德国a w d 公司研制的一种新型非阿片类中枢性镇痛药，其作 用机制是一种选择性神经原钾通道开放剂，口服容易吸收，对多种原因引起的疼 痛均有镇痛作用，具有止痛，肌肉松弛和神经保护三重功效。与阿片受体无亲和 力，也不抑制前列腺素的合成，不被纳洛酮拮抗，镇痛效果与喷他佐辛相等，约 为吗啡的5 0 ，无呼吸和心血管系统抑制作用，也不产生便秘和尿潴留。长期服 用不产生耐受性和依赖性。无市场上销售的止痛药的毒副反应，如成瘾、消化道 症状等。长期服用数年后疗效不但不降低，反而可以减少服用量。总之，马来酸 氟吡汀具有良好的临床应用前景。 马来酸氟吡汀( 科达得龙) 于1 9 8 6 年在德国上市用于治疗术后疼痛、牙痛、 伤口和烧伤痛，后重新上市用于治疗退行性关节病、神经和癌症疼痛、偏头痛、 头痛和痛经，后在巴西上市。我国于2 0 0 6 年9 月批准德国a w d 公司的马来酸氟吡汀 胶囊进口，商品名：科达得龙( k a t a d o l o n ) 。 近年来发现氟吡汀除了止痛功效外还具有不少新的适应症岿硼 。 1 抗惊厥 1 0 0 = o 叱 第一章序论 s z e l e n y i i s t v a n 等将f l u p i r t i n e 与t r a m o d o l 联用增强了止痛效果并降低了副 作用。 2 解除肌肉痉挛 3 细胞保护作用 g a s s e n 等发现氟吡汀还能够减弱自由基对机体的伤害，具有抗氧化作用，如阻 止过氧化氢对细胞刺激所引起的死亡。 4 缺乏多巴胺导致的运动不能和僵硬 5 治疗帕金森 s c h m i d t 等研究发现氟吡汀在多巴治疗帕金森强直性昏厥具有辅助作用。 6 偏头痛 7 抗炎退热 8 脑部疾病 p e r o v i c 等研究发现氟吡汀对老鼠大脑皮层细胞的死亡，特别是由n m d a 和h i v 一1 病毒1 2 0 糖蛋白诱导引起的细胞死亡具有保护作用，从而有希望成为治疗由 n m d a 引发的神经功能退化药物，特别是治疗与艾滋病相关的脑病的药物。 此外，f l u p i r t i n e 也被s c h m i d t k a r l g e o r g 应用于治疗糖尿病及其相关病症 和视觉系统疾病如青光眼等。 它的作用机理为：作为n 一甲基一d 一天( 门) 冬氨酸( n m d a ) 受体的抑制剂，阻断 由n m d a 介导的各种不良生理变化，从而达到相关疾病的治疗。 氟吡汀几乎完全从胃肠道吸收引，具有镇痛作用汹 。强度( e ) 弱于美沙酮、 丁丙诺啡和吗啡，与喷他佐辛相当，强于哌替啶、可待因、非那西丁和对乙酰氨 基酚。如在热板法实验中，氟吡汀的作用强度( e d 。为3 2 m g k g ，灌胃给药) 大 约是吗啡的一半，是可待因的2 倍，比非那两丁和扑热息痛强l o 倍。在清醒犬 牙髓电刺激实验中，镇痛强度( e d 加为3 5 m g k g ，灌胃给药) 与喷他佐辛相当，其 镇痛作用于给药后3 0 m i n 达峰值，作用至少持续7 5 m i n 。 氟毗汀及其主要代谢产物的受体结合研究显示，氟吡汀与阿片受体几乎没有 亲和力，属于非阿片类镇痛药，不具有成瘾性。氟吡汀是中枢性镇痛药，其作用 机制与阿片类药物不同，可能与去甲肾上腺素系统有关，拮抗n m d a 受体可能是其 发挥镇痛作用的受体机制之一，其更深入的镇痛作用机制还有待进一步阐明。然 而还发现在细胞凋亡实验中，氟吡汀能有效阻止细胞的死亡，基于这点以及c j d ( c r e u t z f e l d t j a k o bd i s e a s e ，亚急性海绵状脑病) 中脑细胞类似的凋亡机制， 氟吡汀被认为是治疗该病的极有潜力的药物，用来阻止脑细胞类似的凋亡机制。 临床应用显示，氟吡汀主要用于各种类型的中等程度的急性疼痛的治疗，如 外科手术、创伤等引起的疼痛以及头痛偏头痛及腹部痉挛等。此外，氟吡汀 第一章序论 2 0 0 m g 对偏头痛、血管运动性( 张力性) 头痛和其他头痛也有效。另据报道，氟吡 汀对紧张性头痛也有效。氟吡汀口服l o o m g 或直肠给予1 5 0 m g ，连续2 8 周， 对伴有软组织风湿病、肌肉或神经痛以及痛经的慢性疼痛患者也有效，其镇痛效 力与口服或直肠给予喷他佐辛5 0 m g 相当。氟吡汀还可用于缓解慢性肌筋膜痛， 5 0 例慢性肌筋膜痛患者用氟吡汀3 0 0 - - 4 0 0 m g d ( 最高剂量为6 0 0 m g d ) 治疗，7 0 ( 3 5 例) 患者的疼痛得到明显缓解。氟吡汀( 平均剂量为3 8 0 m g d ) 短期治疗7 d 或 少于7 d ，对患有腰和颈脊髓根部刺激的患者有镇痛作用，且其作用优于阿司匹 林( 平均剂量为1 8 0 0 m g d ) 。氟吡汀对背部疼痛也有效。其镇痛作用明显优于安 慰剂，也优于氯美扎酮。 综上所述，氟吡汀不仅在健康人体致痛试验中具有良好的镇痛作用，而且 已广泛用于临床镇痛，特别是对于手术、创伤等引起的中等程度的急性疼痛有良 好效果，此外对慢性疼痛以及癌痛等也有效。 1 2 4 + 三环酮的概述 0 c y c l o t r i d e c a n o n e 图1 - 9 环十三酮的结构 f ig1 9t h es t r u c t u r eo fc y c i o t r i d e c a n o n e 分子式：c ，羽。0 化学名：c y c i o t r i d e c a n o n e 分子量：1 9 6 麝香在香料中的应用由来巳久，除了本身的珍贵香气外，还作为定香剂，增强 香精香气的扩散力和持久性。通常在香精中加入万分之几至千分之几，就可使香 精的香气圆熟，谐调和柔和，提高香气效果 麝香具有清灵而又温润的香气和圆润香精的作用，通常用作修饰剂或在香精 中发挥其它辅助作用，大环麝香( 如十三酮等) 是目前最为流行的麝香香料，在 日用化学工业中常做高级香水、香皂、香粉及糖果烟酒的定香剂。 麝香最初来源于动物分泌物，人们最早使用的是珍贵的天然麝香，但由于价 格极其昂贵，在应用上不能得到普及。自1 9 2 6 年，r u z i c k 对天然麝香的成分和结 构进行确认后嘲 ，人工合成麝香开始发展起来。其中，与麝香酮( 3 一甲基环十五 1 2 第一章序论 酮) 结构类似的一类化合物叫做大环麝香类化合物麝香酮是天然麝香的最具生 理活性的成分，具有天然麝香的某些重要药理作用娜 ，又是天然麝香珍奇香气 的主要来源。麝香酮的有机合成方法很多，但大多实验条件苛刻，设备要求高， 或需要昂贵原料和试剂，用于工业生产有一定困难。麝香酮的合成可从十五碳二 酸开始，经酯化、醇酮缩合合成环十五酮，环十五酮是合成麝香酮的重要中间体， 具有与麝香酮极相似的香气。由环十五酮经3 位引入甲基即可制得麝香酮。后来 发现一些大环酮同样具有麝香香气，所以用做麝香的替代物来使用。 我国菜油资源丰富，而且菜油经皂化得到芥酸后，就可以简单的传统方法设 计合成多个大环麝香，不仅为以廉价原料合成大环麝香做了进一步的尝试，同时 为菜油的深加工提供了一条可能的途径。 1 3 立题依据 1 3 1 离子液体中烯烃异构反应的研究立题依据 烯烃的异构化反应是指端位烯烃变为2 丙烯基化合物的反应。经过多年的研 究已经成效显著，并广泛应用于有机合成等各项领域。但是所用催化剂一般因昂 贵而不能普及。本文用三氯化钌作催化剂，在离子液体中催化烯烃的异构化，研 究了催化剂的催化活性，并回收利用催化剂和离子液体，测定了回收次数与催化 时间的关系。 用离子液体作反应溶剂能够使催化剂活性得到提升，在有离子液体的体系中 催化剂可以容易的循环利用并使产物的分离变得简便。因此离子液体被认为是对 环境友好的“绿色溶剂”。 1 3 2 合成药物中间体的立题依据 1 3 2 1 合成b a y 4 3 - 9 0 0 6 的立题依据 使其成为人们日益关注的热点。虽然这些喇酶抑制剂的出现可能还不能 给肿瘤的最终治愈带来希望，但喇酶抑制剂所表现出的靶特异性和低毒性， 无论如何，给肿瘤的治疗提供了新的方向。 1 3 2 2 合成氟吡汀的立题依据 1 3 第一章序论 氟吡汀是一种新型的非阿片类止痛药，与阿片受体几乎没有亲和力，属于非 阿片类镇痛药，不具有成瘾性。长期服用数年后疗效不但不降低，反而可以减少 服用量。总之，马来酸氟吡汀具有良好的临床应用前景。本项目合成仅四步即得 最终产物，总收率在7 0 以上。反应过程无特殊条件，仅有一步催化氢化反应。 1 3 2 3 合成环十三酮的立题依据 麝香是一种极名贵的香料，在医药和香料界有着很高的价值。麝香酮在香精 中能起到优异的定香、烘托、圆润与和谐等作用，在调香上极为珍贵。合成大环 麝香是在本世纪初才发展起来的。国内外在大环麝香方面的研究很多，其中也有 以芥酸为原料合成环十五酮和环十五内酯的，但大多实验条件苛刻，设备要求高， 或需要昂贵原料和试剂，不适用于工业生产，我们采用简单反应和传统方法设计 了合成大环麝香十三酮的新路线，为以廉价原料十五烷二酸合成大环麝香作了进 一步的尝试。 1 4 第二章离子液体及烯烃异构化反应底物的合成 第二章离子液体及烯烃异构化反应底物的合成 2 1 实验仪器与药品 2 1 1 实验仪器 s h b 3 9 5 a 循环水式多用真空泵 z x z - 4 旋片真空泵 r 2 0 1 c 旋转蒸发器 8 5 - 2 型恒温磁力搅拌器 8 4 1 磁力搅拌控温电热套 k q2 2 0 0 e 型超声波清洗器 2 1 2 主要试剂的来源及规格 上海豫康科教仪器设备有限公司 浙江黄岩求精真空泵厂 河南予华仪器有限公司 上海志威电器有限公司 山东鄄城华鲁电热仪器有限公司 昆山市超声仪器有限公司 表2 - 1 主要试剂 t a b l e2 - 1t h er e n g e n t s 1 5 第_ 章离子液体及烯烃异构化反应底物的合成 2 1 3 实验条件和试剂溶剂的处理 1 ) 本文所列试验过程提到的干燥、氮气保护等，均表示在彻底除水干燥并 通入高纯氮气的条件。 2 ) d m f 经无水氯化钙干燥4 8h 后，减压蒸馏，装入安瓶中，封口后备用。 3 ) 二氯甲烷以无水氯化钙干燥4 8h 后，在n ：气保护下加入c a h ：粉末，搅拌 回流2 4h ，蒸馏，并装入安瓶封口备用 4 ) 乙醚用金属钠加热回流，二苯甲酮做指示剂，溶剂变蓝后蒸出，装入安 瓶中，封口备用。 4 ) 1 ，2 一二氧六环用金属钠加热回流，二苯甲酮做指示剂，溶剂变蓝后蒸出， 装入安瓶中，封口备用。 1 6 第_ 章离子液体及烯烃异构化反应底物的合成 2 2 离子液体的合成 2 2 1 氯化卜甲基- 3 一丁基咪唑盐( 1 b m i m a ) 的合成1 6 8 1 一v 审n c v - - , , 将8 2g ( 1m 0 1 ) n 甲基眯唑和1 3 9g o 5t 0 0 1 ) 正氯丁烷加入2 5 0m l 单口瓶 中，搅拌回流4 8h 。反应完成后冷却，然后用丙酮洗涤( 3 x 2 0m l ) 。将洗涤后 的粘稠液体用2 0 0m l 水稀释后加入活性炭，室温搅拌1 2h ，过滤后分液，真空 干燥得到浅黄色粘稠液体。 2 2 2 b m i m 】p f 。的合成 一囝p 4 一囝铃 将1 7 5gl b m i m j a 溶于2 0l l l l 水中，在搅拌下慢慢滴加2 2 1gk p f 6 的2 0 0 m l 水溶液，烧瓶底部立刻有无色粘稠状液体生成，然后在室温继续搅拌1 2h 。 反应完成后用水洗涤至体系中不再有氯离子( 硝酸银做指示剂) 。然后加入5 0 m l 二氯甲烷，用无水氯化钙干燥，蒸出溶剂得产品。 2 3 烯烃异构化反应底物的合成 2 3 。l 邻烯丙基苯基酚类底物的合成 o h p 一卧詈f良 d m 竺l j l 痧 - - - _ _ - _ _ - _ _ i _ _ _ - _ 一，71 0 ，、， 1 7 第二章离子液体及烯烃异构化反应底物的合成 ( 反应以合成邻烯丙基苯酚为例) 向5 0m l 反应瓶中加入o 9 4g 苯酚，2 7 6g 无水碳酸钾，0 1g 无水碳酸铯， 2 4 2g 溴丙烯和1 0m ld m f 。搅拌过夜，反应结束后向体系中加入3 0m l 水， 然后用二氯甲烷萃取，有机相再用水洗三次，无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂，过硅 胶柱提纯得产品。 氮气保护下，将第一步反应的原料加入一个装有回流冷凝装置的5 0m l 三颈 瓶中，插入一根温度计，用油浴加热，控制浴油温度为2 2 0 ，反应完全后，冷 却到室温，将反应液用柱色谱分离得产品。 用同样方法合成了底物蹦( 图2 1 ) e 叫囝文 图2 - 1 底物脚 f i g 2 - 1c o m p o u n de t oj 2 3