（化学工程专业论文）新查尔酮的制备及吡唑衍生物的合成研究.pdf

山东大学硕士学位论文 a b s t r a c t c h a l c o 北柚di t sd e r i v a t i v e sa 托i m p o r t a m to r g a n i ci n t e f m e d i a t e s b a s e do nl h e p r o p e n i 吐e s o f c h a l c o n e s ， as e r i a lo f 圯虻吐o n s ，舳c h觞m i c h 船la d d i t i o n ， p h o t o c y c l o a d d i 吐o n p 0 1 y m 甜z a t i o ne t ca mn 锄a n yi n v o l v e d 龃dc k l l c e sa ma l s o w i d e l yu di nc o o f d j 越d o nc h c m i s 拄ya n ds n p 跚n o i e c l l l 舡c h e 血s 廿y s 锄ec h a | c 锄s a n d 山e ka n a l o g u e ss h o w e de x c e n e n tb i o l o 垂c a l 扯d v i 吐e s ，f 函e x 锄p l e ：蛆丘b a c t e r i a l ， 蛐n v i r a l a n t m n g a l ，姐t i t l l m o r d v i 吐e s 缸di n b i b i t i n gt h e 窖w t ho fw e e d t h e 驴t h e s i s 姐di s o h 吐叩o fc h a l c o s 缸吼n a | l l r a lp f i 砌l l c t sh a v ed r a w nm u c ha t t e n t i o n i nl h ef i e l do fb i 锄e d i c a l ，a g r o n 衄y 蛆df o o ds c i e n c c a sal d n d0 fv c r 鞭弛 i n t a m e d i a t e s ，c h a l c o n e sh a v eb nu d 们d e l yi nt h es y n t h e s i so f 讲g a n i c c o m p o 吼d sa n dm e d i c i n e s c h a l c o sc 姐b ep r e p 缸e d 血r o u g hc o n d e n s a l i o no f 虻e t o p h e n o n e s 丽t h b e n z a l d e h y d e s t h e ya r cu a u a yp e r f o m e d 衄d 盯c l a s s i ch o m o g e n e o u sc 帆d i d o 腿i n a l c o h o lr e c e n t l y s 锄e wm e t h o d s 戳l c ha s 衄d e rp h a s e 咖l s f 打c o n d i d o n s 、 m i c r o w a v ei 盯a d i a t i o ne t cw e r er e 口0 f t e d p ) ，r 娩o l en i 缸o g e n - c o n 蛐i n g h e t 钉o c y c l e s i s i n t e n s i v e l ya p p l i e d i n p h a 】哑扯e u 如a l 姐d a 伊o c h 砌c a l i n d u s 啊鹋d u e幻也e i r 蛆卸y r e 龀。 蛆6 i n 】1 a m m a t o f y ，h 盯b i c i d a l ，缸s e c 血i d a l 扭df u n g i c i d 鱼1p r o p 盯如s h 也eb e 蛐g o ft h i sc e n t l l r y m e b o d yb e g 缸t os y n m e 妇t h ec o m p o 强d l h 翰，m a n yc h e m i s t s d e v e l o pl o t so fp y r 北o kd e r i v a 吐v e sc o n t a i n i n gm o a c 丘v i 如sb yi n 拉o d l l c i n gn e w s u b s 吐t i l t e c o m b i n i n gt h ep y r a z o l em o i e t yt oo t h 盱h e t c f o c y c l e s ，w h i c ha l h a v e g o o d 北垃v i 吐e s b yu s i n gl h ec l a s s i c a lm e t h o d0 fp i p e n a bf f f u i 眦缸dp - m c t h o x y b e n n l df o fn w m a t e l j a l s 柚d e t o p h e n o 耻d e r i v a n v e sf 傩t h et h r e ec r o s s - 确狐d o fc h a l c o ，u s i n g s o l i d p h a m e t h o di n 鲥n d i n gu n d 盯s o l v c n _ 矗c o n d 衔o n so ff e r r o c e n y l c ha ：i c o 鹏， 锄dw 盯ec h a 删：t e r i 瑟d b yc o m p a r i s o ns h o w st h a t ：s o n d p h a m e l h o du s e df o r n o n o f g a n i c l v c n t ，a n da n 髓t h ee x p e i j h t a l 仃e a 衄e n tp r o c e s sm o 球妇p l c 托d e a s yt oo p 盯a t e f u n c e s sr e a c 吐o nm i ) 【t i l 】瞎，r e d u c et h eo c c u n n c eo ft h er e 扯d o n 山东大学硕士学位论文 卸d 北s p o n 辩，l h ey i d dh 懿i m p r o v e dm a d d l y 。s 0 1 v e n t 丘0 r g a n i cs y n m e s i si s 髓f c 。 c n 、，i 如n m e n t a l l y 蓼nc h e 耐s 乜ym e t h o d s u 鼹t h ep a r to fq u e 乜a l e sf b fn wm a c e r i a l s i nm t l l ：mf 曲e t h a n o ls o l v e n t c o n d i t i o n sf t e a c t i o nw i t hh y d 瑚z i n eh y d r a t e so fn e w p y r a z o l ed e f i v a t i v e s k e y 唧o r d s ： c h a l c o n e p ) ，r 配o l e c o n d e n s a t i o n s y n t h e s i s v 山东大学硕士学位论文 a r c r t m s i r 1 hn 豫 m o l m l g m g h m l n m p p h 符号说明 a n a l y t i c a lr e a g e n t ，分析纯 c h e m i c a lp u r e ，化学纯 t e t r 觚e t h y s i l 锄e ，四甲基硅烷 i n f r a - r e ds p e c t r o s c o p e ，红外光谱 p r o t o n | l a g i l e t i cr e s o n 醐c e ，质子核磁共振谱 c e l s i u s ，摄氏度 m 0 1 e 摩尔 妣l l 订i t e r ，毫升 g r a m ，克 砒1 1 i g r 锄，毫克 h 0 l l r ，小时 m i n u t e ，分钟 m e l t i n gp o i n t ，熔点 p o w e ro fh y d r o g e n ，酸碱值 v i 原创性声明 本人郑重声明；所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独 立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不 包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研 究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完 全意识到本声明的法律责任由本人承担。 论文作者签名： 关于学位论文使用授权的声明 本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学 校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论 文被查 山东大学硕士学位论文 第一章文献综述 1 1 查尔酮系列化合物研究进展 1 1 1 查尔酮 查尔酮是一类两端接有芳环的不饱和羰基化合物，两端芳基的多变性赋予了 这类化合物的多样性的特点。查尔酮中的烯酮片断具有l 位、3 位两个亲核位置， 这为它们与其它的物质先发生l 。4 加成再环合构筑新的环体系奠定了基础。有些 查尔酮中的碳碳双键在光催化的条件下可打开与另一分子的查尔酮发生环加成 反应。因此，查尔酮在有机合成中是一类重要的有机合成中问体，应用前景十 分广泛。 查尔酮是黄酮类化合物的一种，许多文献中都有从天然产物中分离提取查尔 酮的报道躅。大量的文献3 。钾曾报道过查尔酮或带有查尔酮片断的衍生物具有抗炎 症、抗细菌、除草等功效，所以有关它的研究也成为生物医药学、农学与食品学 的一个重要课题。查尔酮及其衍生物是芳香醛酮发生交叉羟醛缩合的产物，其化 学名为l 。3 二苯基丙烯酮，以它为母体的化合物存在于甘草、红花等多种天然植 物体中，是植物体内合成黄酮的前体，其本身也有重要的药理作用，如抗肿瘤、 抗炎、镇痛、抗溃疡、抗病毒、抗菌、抗真菌、抗疟疾作用等阴。这是由于查尔 酮类化合物分子具有较大的柔性，能与不同的生物受体结合。 查尔酮是合成天然化合物黄酮的重要的有机合成中间体，黄酮类化合物广泛 存在于自然界中，是多种药用植物有效成分之一由于其显著的生物药理活性及 独特的可塑性结构，近百年来引起了化学工作者浓厚的研究兴趣【。到目前为止， 许多文献上报道的黄酮合成方法多采用查尔酮的关环反应，常采用例如三氟乙 酸、k f 等催化剂或者光电催化合成法【1 1 塌。 查尔酮衍生物还是一种新类型的有机非线性光学材料，具有大的非线性光学 效应和比较宽的透光范围，其短波截止波长可以达3 8 0 n m ，因此有可能在半导体 激光器和半导体泵浦的固体激光器得到应用埘。 从 山东大学硕士学位论文 1 1 2 查尔酮的合成方法 1 1 2 1 采用超声技术合成查尔酮 查尔酮是重要的有机合成中间体，通常由苯乙酮及其衍生物和苯甲醛及其衍 生物在醇钠或氢氧化钠催化下缩合得到。但此类缩合反应副反应较多，因此影响 了产率。9 0 年代发现有机碲对此反应具有较好的催化效果，但不足之处是这种 催化剂制备较困难而且价格贵。在迸一步的研究中发现催化剂k f a l 扣3 制备 简单，提纯方便，而且可反复使用，缺点是催化时间长，产率不高【l 研。黄丹，江 国庆报道了以k f a 1 2 0 3 为催化剂，以苯乙酮和取代的苯甲醛为原料，在超声波 作用下合成查尔酮【峋。并且讨论了超声辐射功率、辐射时间对产物产率的影响， 得出了最佳的合成反应条件。 鉴三垒塑。 超声波 r 1 i h c i ，b r 。n 0 2 。0 c h 3 ，n ( c h 3 ) 2 ： r z - h ，n 0 2 ：r 3 - h 。n 0 2 1 1 - 2 2 查尔酮的无溶剂合成 近年来无溶剂合成为有机合成中的一大热点。苯乙酮与苯甲醛在无溶剂的条 件下与固体氢氧化钠混合，通过研磨的办法就可以制得高产率的查尔酮n 7 1 ，产率 达9 0 ，不断的研磨对相转移起到了加速的作用。通过无溶剂缩合反应可在液 液，液固，固一固之间进行，都得到了比较满意的产率。 c h 。堂! 望盟 研磨 2 1 1 2 3 具有特殊生物和药理活性的查尔酮的制备 查尔酮在生物医药领域内有很重要的地位。部分查尔酮或带有查尔酮片断的 衍生物具有抗炎症、抗细菌、除草等功效堋，所以它的合成也是生物药物化学的 一个重要课题。 l 、用组合化学的方法制备具有药理活性的查尔酮 2 洲 扩 山东大学硕士学位论文 酮。再向此体系中加入另外一种芳酮无需再加入碱，继续研磨，发生了麦克尔加 成反应生成了1 5 二酮类化合物。将1 ，5 二酮与醋酸按在少量的醋酸溶剂中氧化 形成了吡啶环。整个过程操作简单，产率高。 1 9 8 1 年，a a n i 蛆和m m i c h l 报道了丙二氰和氰基乙酸与氮杂查尔酮的 反应，并成功的制备了吡啶类化合物【4 】，产率在4 0 左右。 具体合成路线如下： o 仙c q 警r + h ：c 掣警民 n h n h 4 、查尔酮与氰基乙酸乙酯的反应 氰基乙酸乙酯与查尔酮发生缩合反应，生成了取代的2 3 ，4 5 四氢矗- 氧喹啉 【3 1 。 5 、以查尔酮为原料合成二氢查尔酮 二氢化查尔酮衍生物大都存在于很多植物的果实内，据报道该类化合物具有 抗细菌、抗病毒和生理活性；一些二氢化查尔酮衍生物还具有抗肿瘤的活性，这 促使了新类型的二氢查尔酮衍生物的合成。该反应通常采用的催化剂为醇钠、胺 等。近年来无机载体氟化物作为一种碱性催化剂在有机合成中已获得了广泛的应 用，苏州师范大学的王苏惠等人报道了k f ，a 1 2 0 3 催化下查尔酮5 5 - 二甲基一l 3 - 环己二酮的麦克尔加成反应蠲。 伊 以，+ r ( 二) 查尔酮的手性麦克尔加成反应 近年来，查尔酮在手性催化剂下的不对称合成，成为有机化学中富有挑战性 的研究领域。在这方面，由手性配体及过渡金属离子构成的设计精巧的手性相转 5 山东大学硕士学位论文 移催化剂扮演了重要的角色。手性相转移催化剂( p t c ) 具有选择性高、反应安 全、反应条件温和、操作简单等优点，是查尔酮手性加成反应中重要的试剂。 l 、硝基甲烷与查尔酮的不对称麦克尔反应 d 1 r o u n g 磁m 等人在对手性催化剂的研究中，成功的合成了一系列新的手 性相转移催化剂，这类催化剂可催化硝基甲烷与查尔酮的麦克尔加成反应，产物 具有中等的旋光纯度嘲。 2 、三甲基烯醇醚与查尔酮的手性麦克尔加成 f u - y a oz h 粗g 和e j c o r e y 报道了查尔酮与三甲基烯醇醚的手性麦克尔加成 反应闹。他们选用了手性的季铵盐做催化剂，在2 0 下成功的合成出一系列产率 和旋光纯度都很高的加成产物。并用烯醇醚代替了酮做反应物，具有如下三点优 势：( 1 ) 与酮相比烯醇的反应速度更快，( 2 ) 旋光纯度和产率更高，( 3 ) 减少了 副反应。整个反应的过程简单，并且具有很好的重复性。 ( 三) 查尔酮的固相加成反应 l ，3 二羰基化合物在强碱如：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡和乙醇钠催化 下与a 8 不饱和酮的麦克尔加成反应是形成碳碳键的有效方法。但是这类反应经 常引起一些副反应，不但使产率下降，而且给反应物的提纯工作增加了难度。有 文献曾经报道过用弱碱如：哌啶、叔氨、季铵碱等催化可得到比较满意的效果【s 】。 在某种程度上，这些弱碱能减少麦克尔加成中的副反应，使产率得以提高。但这 种方法仍然存在着一些反应时问长和试验步骤繁琐等缺点。围绕以上这些问题， 2 0 0 3 年y a w dd o n g 等人提出了一种新的合成方法一高速振动研磨法( 简称 为：h s v m ) 【2 哪，即：在无溶剂的条件下用碳酸钾做催化剂，通过高速的振动研 磨得到纯度好和产率极高的生成物。他们运用这种方法，完成了1 ，3 二羰基化合 物、l ，3 丙二酸二乙酯和乙酰乙酸乙酯与查尔酮和氮杂查尔酮在碳酸钾催化下的 麦克尔固相加成。这类反应有反应条件温和、产率高、反应时间短、污染低、操 作简单等特点。之后，他们采用同样的反应条件又成功地完成了乙酰乙酸乙酯与 查尔酮、氮杂查尔酮的麦克尔加成反应2 7 1 。通过观察生成物的氢核磁谱，发现麦 克尔加成产物中包含一对菲对映异构体。 1 1 3 2 查尔酮与氮亲核体的加成反应 ( 一) 查尔酮与硝酸胍的加成反应 6 山东大学硕士学位论文 y 1 碱性条件下，查尔酮与取代苯肼的反应 x + 喇州z 警yx 日o h x 2 碱性条件下，查尔酮与b 羰基化合物发生麦克尔加成反应，随后进行罗宾 逊环合，获得了环己烯酮取代物。 y z x x 9 n 山东大学顶士学位论文 1 1 3 4 查尔酮与氧化剂反应制取黄酮类化合物 y 曲m ii j n 等人在其关于黄酮、查尔酮类化合物作为药物抗结核病菌的文 章中提到了以查尔酮为底物制取黄酮类化合物的方法蛳。查尔酮与二氧化硒、氢 氧化钠与双氧水的混合溶液和磷酸发生环合反应，依次制得了黄酮、黄酮醇和二 氢黄酮。 + h 3o h o f i a v o n e 6 0 k o h - - - - - - - - - - - - o 1 2 吡唑衍生物研究进展 o f l a v o n o o f i a v a n o n e 1 z 1 概述 人类社会进入二十一世纪，化学农药仍然是植物保护的主体。近年来，高毒、 高残留农药对环境的危害己被人们所认识，世界各国农药工作者都在致力于开发 高效，低毒、低残留的新农药。杂环化合物已是新农药发展的主流，近十年来在 世界农药专利中，大约有9 0 是关于杂环化合物【弼。杂环类农药以其灵活多交的 结构和高活性而与未来农药发展的要求相适应，成为化学农药发展的主要趋势， 并且杂环化合物的研究趋向于复杂结构的稠杂环、双杂环以及多杂环的化合物 吲。尤其含氮杂环化合物，包括烟碱类似物、毗唑、吡啶、吡咯、稠杂环及其它 l o 山东大学硕士学位论文 杂环化合物，其种类不仅有杀菌剂、除草剂，而且还有杀虫剂、杀螨剂等。鉴于 吡唑化合物在有机合成中的重要性，有机合成化学家们对吡唑在一些领域的应用 进行了大量的研究。 自从1 8 8 3 年l o t s 发现含吡唑环的安替比林具有镇痛，消炎和退热作用 和1 9 4 6 年p s o n 发现2 吡唑5 - 耐蚓能抑制植物生长以后，相继有专利和文 献报道吡唑衍生物具有农药活性，特别是近年来，大量的文献报道了吡唑类衍生 物的生物活性，且不断有新的吡唑类农药商品化。目前吡唑类化合物己成为新农 药创制中的焦点之一。根据近年来的专利和文献报道，吡唑环连接有如下几类单 链基团：芳基，酰胺，磺酰脲，磺酰基，肟醚等，绝大多数具有生物活性的吡唑 衍生物从其结构上进行分类，可以为我们进行针对性新品种开发提供参考。 1 2 2 具有杀虫杀螨活性的吡唑衍生物 1 2 2 1 吡唑酰胺类化合物 1 、l - 位吡唑酰胺 这类化合物大多有杀虫活性，通式为： 3 c o n h r 。 r 1 一c f 3 。0 c f 3 o c h f 2 ，s c h 3 。c i ，c n r 2 蕾f ，c i 。e t c r 3 l p h e n y lo ro t h er 此类化合物的代表是7 0 年代由p h i l i p s d u p h 越b v 公司开发的灭幼唑 p h 6 0 _ 4 2 【伽，该品种具有优良的杀虫活性，对墨西哥瓢虫和亚热带夜蛾有高效。 为， 灭幼唑p h 6 0 4 2 八十年代末英国罗姆哈斯公司开发的高效广谱杀虫杀螨剂r h 3 4 2 l 【4 ，结构 山东大学硕士学位论文 f 3 n 2 。n h ：2 = ：卜s c h 。 一 c o n h 氐力一s c h 3 r h 3 4 2 1 该品种可有效防治鳞翅目幼虫、鞘翅目幼虫、鞘翅目的甲科、双翅目的蝇科、潜 蝇科、同翅目的光蝉科、叶蝉科等害虫。 1 9 9 4 年，b a y e ra g 公司在1 位酰胺氮原子上引入乙基，4 位上引入夺氯1 - 吡唑基合成的毗唑衍生物嘲，结构为， c - 甜a 肾l 。 嘶a c o n 氐彦一o c f 3 该品种对黑尼叶蝉有高效。 2 、5 位吡唑酰胺 该类化会物大多具有杀虫、杀螨活性。以日本三菱化成公司1 9 8 7 年开发的 吡螨胺( m k 一2 3 9 ) 为代表，结构式， 日 洲删：岔删。 c h 3 三菱化成公司对m k 2 3 9 结构进行了进一步修饰，将硅原子、氟原子等杂原 子引入结构中，或将吡唑环上3 ，4 位取代基变成五元环形式。例如：吡唑环上 3 ，4 位取代基变成五元环，在1 2 5 p p m 下对棉叶螨成虫致死率为1 0 0 卵致死率为 9 2 1 4 3 】。宇部工业公司分别在吡唑环的3 4 位采用五元环和六元环，并对苄胺结 构进行变化，得到的化合物在1 0 0 p p m 浓度对水稻种子中的黑尾夜蝉致死率为 1 0 0 。 山东大学硕士学位论文 1 2 2 2 吡唑肟醚类杀虫、杀螨剂 此类化合物的结构通式为： - r 1 具有上述结构特征的吡唑肟醚类化合物通常具有良好的杀螨活性。其代表品 种为1 9 8 5 年日本农药株式会社开发的唑螨酯泌4 刀( n n i 8 5 0 ，f e n p y r o x i m a t e ， 又称霸螨灵) 。 h 研究表明此品种有特殊的作用机制：用唑螨酯处理螨虫时，随浓度的增大， 螨虫的a 开水平降低，并且外周神经、卵巢及上皮细胞的线粒体出现膨大，同 时它还可抑制线粒体n a d h 辅酶q 还原酶；用低浓度的唑螨酯处理若螨时，虽 可发育至静止期，但唑螨酯干扰了若螨新表皮的合成，从而破坏了蜕皮过程而导 致死亡【盯l 。唑螨酯可以防治叶螨科，瘿螨科和跗线螨科等多种螨类，不仅可以对 活动期的螨有快速的击倒作用，与其它杀螨剂也无交互抗性，并且对温血动物安 全，在杀螨的剂量下对天敌和蜜蜂无害。 1 9 9 3 年o t 蛐h 公司开发的吡唑肟醚类化合物【4 研，结构式， h 3 c c h 3 该化合物对黑尾叶蝉有高效。化合物蜘 h 3 c c h 3 h 2 c f2 c h c 三c c h 3 山东大学硕士学位论文 对褐飞虱幼虫有高效。1 9 9 2 年瑞士汽巴嘉基公司将唑螨酯毗唑环5 位的苯氧基 变为萘氧基开发的唑螨酯类似物唧5 1 罔，结构如下， h 3 c c 4 h 9 - t 该品种对棉红蜘蛛成螨、幼螨、若螨及卵有良好的杀灭效果。 1 2 2 3l 位取代芳基吡唑化合物 9 0 年代末，文献报道最多的具有杀虫杀螨活性的吡唑类化合物是吡唑环l r 举吓， a 桫篡；碧一 如，1 9 8 9 年法国罗纳普朗克公司开发的锐劲特( 衔p r o i l i l ) 瞪3 捌，该化合物 可防治盗象甲、稻螟虫、小菜蛾等，是广谱杀虫剂5 5 1 。随后该公司又推出了新品 舔c h a 杪。一 i i c f 3c f 3 1 2 2 4 、含吡唑基有机磷杀虫剂 有机磷杀虫剂是传统的杀虫剂，将吡唑环引入有机磷杀虫荆，可以提高其对 抗性害虫的防治。如1 9 8 9 年日本武田化学公司开发的吡唑硫磷( p y r 扯l o f o s ) 蜊， 结构式为， c 2 h 5 0 、声c 3 h r n 1 4 埝口c t 山东大学硕士学位论文 琴呦n ! a 琴! “3 n c h 3 拍 矍羹薹蓿| 萎醚能虿| 蠢爨。：| 2 2 8 “ 病篓荔尚臻墓譬夔i 锄基m 嚣；篓羹释签骅葱经冒亟艇醵蘩肾吾翼差呸 垄：期强孺霪1 l ；j 蠹毒漠嚏精涎溪瑗礤憎习例商捕涮替：撼讲遁葛澎臻鐾莓 以呵堪隽璎峪隧5 鐾三。蕞攀r 蠢垂_ 霪蕈双鎏奏囊鬟霾雾鬟习丛鬟羹鋈霪薹藜羹； 囊妻雩j 兰霉薹差羔雩亨芝耋擂b i s h i l 【a s e i 公司开发的产品，能有效治疗白粉病，化合物( 3 ) 刚 是日本m i t 踮b i s h i k a g a k u k k 公司开发的品种，能根除马铃薯晚疫病，化合物( 4 ) 嗍是美国汽巴嘉基公司开发的品种，能消除小麦白粉病。这几个化合物的结构 式如下， m e m e o n 2 e c o c 0 2 m e 1 m e e 拍o m e 3 f 2 h c 2 4 山东大学硕士学位论文 1 乞3 34 _ 酰芳基吡唑 这类除草剂是一种对羟基苯基丙酮酸酯双氧化酶( i 卿d ) 抑制剂。代表化 合物如1 9 8 2 年日本石原产业化学公司研究开发的苄草唑( p y r a z o x y f c n ) 刚；1 9 8 0 年日本三共化学公司( s 跹k y oc h 衄i c a lc o l d ) 开发的毗唑特( p y r a z o l a t e ) 口1 7 巩； 日本三菱公司( m i t s u b i s h ip e 的c h 锄i c a lc o l t d ) 开发的吡草酮( b e n z o f e n a p ) 晌。 这三个品种的结构式如下， m e 苄草唑 m e m e 吡唑特 m e 吡草酮 1 2 3 4 吡哇基吡唑衍生物 在吡唑上引入另一吡唑环组成双杂环化合物已成为杂环农药的一个重要发 展方向之一。其中，吡唑基吡唑类化合物是德国仙灵( s c h 曲g ) 公司开发的对 水稻、棉花、玉米较安全的新型除草剂嗍，是原卟啉原氧化酶( p r o i 旺) 抑制剂， 其结构特点是一个取代毗唑的1 位与另一个取代吡唑的3 位连结成件，吡唑环 上的取代基一般为较小基团。其结构通式如下， r 1 = 烷基，卤代烷基；r 2 - 卤代烷基，烷硫基，烷氧基 r 3 ：氢，卤素；r 4 = 氢，烷基；r 5 = 氢，氰基，硝基等 己经商品化的品种是1 9 9 4 年安万特公司开发的双唑草腈( p y r a c l o n i l ) 口习， 1 7 山东大学硕士学位论文 结构式为， 该类品种属触杀型除草剂，通过植物细胞中原卟啉原氧化酶积累而发挥药效。对 作物、环境安全，残效适中，对后茬作物无影响，是一类很有希望的新型除草剂。 1 2 4 具有杀菌活性的吡唑类化合物 l - 2 4 1 卜芳基吡唑衍生物 1 芳基吡唑衍生物主要是以杀虫、杀螨为主，部分化合物具有杀菌活性，如 美国r u b b e 公司开发的绿叶宁、茂叶宁和安种宁吲。茂叶宁和绿叶宁的结构 式如下， h 3 c c h 3 h p h 茂叶宁 绿叶宁 该品种防治植物中真菌抱子发芽。最近巴斯夫公司开发的p y r a c i o s 缸o b i n 5 3 1 ，结 构式为， 冗 飞纩c 该品种是巴斯夫公司开发的第二个s 旺o b i l u r i n 类杀菌剂，是一种广谱高活性杀菌 剂，开发用于多种作物。 1 2 毛24 - 酰胺基吡唑衍生物 4 位为酰胺基取代的化合物通常具有很好的杀菌活性。如1 9 9 7 年日本住友 化学工业公司开发的l i m b e r c 7 蚓】，结构式如下， 1 8 支州z 、芦弋粤岫 文a q 山东大学硕士学位论文 n = m e 羹霾蓊 鼎捌剥g 烈赋例；l 譬霪；甥髓墼呱望锺甏臻； 薹茎：建霉蠹餐套錾瓮暇岗醒呻对唐轻 囊渤咩囊丽纂塞翁者暴西贡鹫嗣鑫警蔷裂萋薹霍嘎霪嘈錾蔷础拦菡篱墅 副。墨鍪靶警釜薜谳希屡磊瑕”驺嚣襞。蹦黼酆鞭鬟称强渊黔醺嘴配g 帮红矮； 酹鞑型孤塑非我骖型云篓葡的；签罢珏经目| i 矗坠蠢酬蠡攀安种：置雾再i ； 薹雾耋堂r i i 重 安种宁吲。茂叶宁和绿叶宁的结构 式如下， h 3 c c h 3 h p h 茂 叶宁 绿叶宁 该品种防治植物中真菌抱子发芽。最近巴斯夫公司开发的p y r a c i o s 缸o b i n 5 3 1 ，结 构式为， 冗 飞纩c 该品种是巴斯夫公司开发的第二个s 旺o b i l u r i n 类杀菌剂，是一种广谱高活性杀菌 剂，开发用于多种作物。 1 2 毛24 - 酰胺基吡唑衍生物 4 位为酰胺基取代的化合物通常具有很好的杀菌活性。如1 9 9 7 年日本住友 化学工业公司开发的l i m b e r c 7 蚓】，结构式如下， 1 8 支州z 、芦弋粤岫 文a 山东大学硕士学位论文 酮常用的方法有强碱催化法、强酸催化法、有机金属合成法、金属盐催化法、硒d e l c l a f t s 酰基化等方法，但是产品收率较低( 1 0 一7 0 ) ，而且副产物多，或者催 化剂的价格比较昂贵。采用微波或超声波等固相合成方法，反应速度大大加快， 产率也有很大提高，是一种新兴的简便合成查尔酮的方法。 吡唑是一类具有多种活性的含氮杂环化合物，它具有杀菌，止痛，抗病毒， 杀虫，除草等活性，在农药和医药方面有着广泛的应用。自本世纪四十年代以来， 就有人开始研究合成此类化合物，此后，许多化学工作者不断通过在吡唑环上引 入新的具有活性的取代基，或者将吡唑环并入其它杂环的方法，开发出了许多具 有更好生物活性的吡唑类衍生物。 本文课题计划完成以下三项工作： l 、利用经典法以氧化胡椒醛，呋喃甲醛以及对甲氧基苯甲醛为原料与苯乙 酮的3 个衍生物进行交叉反应制备查尔酮； 2 、利用固相研磨法在无溶剂条件下制备二茂铁基查尔酮： 3 、利用以上合成的部分查耳酮为原料，在无水乙醇为回流溶剂的条件下与 水合肼进行反应制备新型吡唑衍生物。 参考文献 【l 】韩莹，孙晶，颜朝国呋喃查尔酮紫外光谱的取代基效应【j 】纪笋研宄与应 飘l 眇9 ，1 1 ( 6 ) ：6 5 7 6 5 9 【2 1 何克勤，程桂芳查尔酮类化合物对过敏性慢反应物质拮抗作用的构效关系 忉为学毒匈1 9 9 6 ，l l ：8 7 8 8 8 0 【3 】e d e g n y ，s z z a r da n dr p a s t 叫e ta 1 c a m b o n j 】死加k d r d ，lk 地腰，1 9 8 1 ， 2 2 ( 2 3 ) ：2 1 6 9 2 1 7 0 【4 】a a t 吐a n ，m m i c h a e 叨a c 细劭妇缸4 日“，z 9 4 而册，1 9 韶，1 1 2 ( 1 ) ：8 9 9 8 【5 】d y o 啪gk i m 强d s c h l i lh i l h 【j 】死加 p d m n ，2 1 ，5 7 ：8 9 3 3 8 9 3 8 【6 】f u - y a oz h a j l g ，e j c o y 啊d r 朋，l 缸厶抛艚，2 0 0 1 ，3 ( 4 ) ：6 3 9 一“1 山东大学硕士学位论文 【2 4 】f n e v c ， s c a m p a g n aa n da c r i s p i i 忉 加d 聊l f c c k m 1 9 9 7 ，3 6 ：6 1 5 0 ； c r 越c e m d w 缸d ，m k n a z e e m d d i n 姐dm g r a z c l 忉胁w 上 c 妇厅l ，2 0 ，1 9 ：1 8 0 1 【2 5 】王苏惠，王香善，史达清，屠树江( 刃方祝纪；邑2 0 ，2 3 ( 1 0 ) ：1 1 4 6 一1 1 4 8 2 6 】d y a w 西，w g u 锄一w u ，k k 鲫a l s n 佣跏砌r ，2 n d 4 ，l ： 6 l 。6 4 【2 7 】z z e ，d y a 砒i ，w g u 孤u ，k k o m a t 弧【乃c 仇m 缸以厶抬厂，2 0 0 4 ，3 3 ( 2 ) ： 1 6 8 _ 1 6 9 【2 8 】l v 缸g a ，t n a g y ，i k o v e s 越，j b e n e t b u c h h 0 1 z ，gd o f m 跹，l u f g e 鑫n df d 盯y a s 阴死f ，口舵西鲫，2 0 0 3 ，5 9 ：6 5 5 6 6 2 【2 9 】s gr o e 脚姐，c a m 0 1 d ，k j w e l l n g a ，a g r i c 叨，口甜c k 帆1 9 7 9 ，8 4 ：4 0 6 【3 0 】r m k e d 盯，n n v i 曲a l e ，m m c h i n c h o l k a r ， 0 r i e m 【了】zc 妇m 1 9 9 7 ， 1 3 ：1 4 3 【3 l 】vgt h a k a ，k n w a d o d k 缸，m d 】zc k m s 缸| f 口，1 9 s 6 ，2 5 ：6 1 0 【3 2 】d 舡a f i f 缸，m s h a e b a n z a d e h ，叨膨9 如阴胞j ，2 0 0 2 ，7 ：8 8 5 8 9 5 【3 3 】d a z a r i f a r ，h g h a m n e j a d ， j 】胁妇甜胁， 2 0 0 3 ，8 ：6 4 2 。6 4 8 【3 4 j ( a ) n d m e y e r ，a h a e m e r s ，j m i s b r a ，明朋0 zc 7 k m ，1 9 9 l ，3 4 ：7 3 6 ； ( b ) a k b h a r ，r 卫b h 锄a r i a ，m r p 锄，r a b e u a r e ，c vd e l i w a l a ，i n d i 缸 【j 】上c 妇m 1 9 7 2 ，l o ：6 9 4 【3 5 】m t s u s h i m af e n g ，t m a t 釉o t o ， t k 1 1 r o s a l 【i ， 佣而“m 口f 矿p d 枷l g r s 亡缸 c o ? p 口玎a ? p d 咖m 掌，c 妇m 缸f ，) ，1 9 9 8 ，3 6 ：6 8 5 _ 6 9 3 【3 6 1 拍再苏，王大翔，杂环，基因工程和二十一世纪的农药叨农多参1 9 9 8 ， 3 7 ( 6 ) ：2 - 6 3 7 】张兴，李广泽，马志卿等，试论农药无公害化叽西括岔耩烈瑟寿笋笋嬲 r 自然群；等钧，2 0 0 2 ，3 0 ( 3 ) ：1 3 0 _ 1 3 6 【3 8 】s l d t a ，e ；s t 鼬m e r ，w p 】d e9 3 d ，3 2 8 ，1 9 5 5 【3 9 】1 1 l 衄p s 蛐，s w a ；n o m 匝，b o t a n 啊印钇1 0 7 ，4 7 6 ，1 9 嘶 【删g r o s s l l na ，v 蛆h e sr j 】z a g 刑砀以c 抛m ，1 9 7 9 ，2 7 ( 2 ) ：4 0 6 4 0 8 ， 【4 1 】瞰】，厨鲫打a d 呦螂加咖跏加) ，矽如p c fc d ，l 肿f 口，1 9 9 0 ，2 0 6 2 1 1 【4 2 】【p 】e p d 6 7 9 6 4 4 ，1 9 9 5 山东大学硕士学位论文 2 1 引言 第二章查尔酮系列化合物的制备 酮衍生物的经典合成方法是芳醛和苯乙酮衍生物在有机溶剂中用醇钠或氢氧化 钠作催化剂进行缩合，但副反应较多，产率偏低。近年来查尔酮的合成已有很多 成功的报道，但对含强吸电子基团( 硝基) 的醛、酮缩合研究较少，大多采用反 x 备2 h + c h 。星岔y 必x 盆= 舀l y 许多k w i s 酸如a l c b ，t i c b ，s n c 】4 ，f e c l 3 ，z n c l 2 ，b c l 3 以及部分稀土氯 桂酸及其酯反应合成查尔酮等化合物圆。 二端= + 心y x 口溉童口x 利用k f a 1 2 0 3 催化合成查尔耐3 1 ，该方法总的特点是：制备简单，提纯方 便，且可反复使用，但是反应时间太长，产率不高( 5 5 一9 0 ) 。 x 备是h 。量心y 鲰x 隔蔓弋y 山东大学硕士学位论文 法一般产率较高，反应速度快，但是催化剂制备较困难，价格也比较昂贵；金属 盐催化合成法制各简单，提纯方便，且可反复使用，缺点是反应时间太长，产率 不高；但与微波或超声波结合后，反应速度大大加快，产率也有很大提高，是一 种新兴的简便合成查尔酮的方法嘲。 2 2 经典法合成查尔酮系列化合物 查尔酮类化合物是合成黄酮类化合物的重要中间体，其本身也有重要的生物 活性药理证明，大多数查尔酮具有杀灭细菌和真菌的作用。查尔酮在生物医药 领域内有很重要的地位。部分查尔酮或带有查尔酮片断的衍生物具有抗炎症、抗 细菌、除草等功效，所以它的合成也是生物药物化学的一个重要课题。 查尔酮的经典合成方法是使用强碱如醇钠，或者强酸来催化苯乙酮和苯甲醛 的羟醛缩合，通常由苯乙酮及其衍生物与芳香醛在碱或酸作用下缩合而成，收率 1 0 7 0 。本试验就采用这种经典方法，用k o h 和乙醇作用下进行羟醛缩合制备 查尔酮。具体反应如下：( s c h e m e sl ，s c h e m e2 ，s c h e m e3 ) r + d 洲。篙r r - p - h ，p c i 。p 旬c h 3 ( s c h e m e1 ) r 扩 r - p 乇i 。p o c h 3 r 扩+ r p h ，p c 1 p o c h 3 睁c h 。 竖仝旦! 鱼生皇翌 r e n u x ( s c h e m e2 ) 邺。d 洲。拶 ( s c h e m e3 ) o r 小 o r 囝肜u 毗 山东大学硕士学位论文 2 2 1 仪器与试剂 2 。2 1 1 仪器 b m k ca d v a n c e 3 0 0 u l 们s h i e l d 型核磁共振仪( c d c l 3 或d m s 为溶剂，1 m s 为 内标) ； r e 5 2 9 9 型旋转蒸发仪 x 4 数字显示显微熔点测定仪 s h z d ( ) 循环水式真空泵 j a l 0 0 3 电子天平 儿电热器 c h j 1 型磁力恒温搅拌器 2 2 1 2 试剂 石油醚 乙酸乙酯 无水乙醇 氧化胡椒醛 糠醛( 呋喃甲醛) 茴香醛( 对甲氧基苯甲醛) 苯乙酮 对氯苯乙酮 对甲氧基苯乙酮 无水硫酸镁 k o h 稀盐酸 a r天津广成化学试剂有限公司 a r天津科盟化工工贸有限公司 a r天津广成化学试剂有限公司 a r 上海化学试剂站分装厂 a r中国亭新化工试剂厂( 上海) a r上海化学试帮采购供应站 a r中国医药集团上海化学试剂公司 c r 日本f l u l 【a 公司 c r 上海飞祥化工厂 a r天津市福晨化学试剂厂 a r中国医药天津采购供应站 a r莱阳经济技术开发区精细化工厂 山东大学硕士学位论文 2 z2 试验部分 2 2 2 1 卜苯基- 3 一( 3 ，4 - 亚甲基二氧) - 2 一丙烯酮的制备 铲+ 巧炒d 唧 向1 0 0 m l 圆底烧瓶中加入o 5 7 5 9 的k o h ( 含量8 0 ) 固体，用2 5 呖l l 的 无水乙醇搅拌下进行溶解，完全溶解后，再加入6 1 0 0 9 的氧化胡椒醛，搅拌使 其溶解，称取4 8 4 4 9 的苯乙酮置于l o o m l 的小烧杯中，用3 0 o m l 的无水乙醇 与之充分混合，倒入恒压分液漏斗中，3 0 分钟滴加完毕，t l c 监控终点，搅拌 4 h ，反应结束。有黄色沉淀产物生成，对沉淀进行真空抽滤，烘干，得到淡黄色 粉末固体，产物称重8 6 8 4 9 ，产率为8 6 2 ，产物m p 1 1 7 1 1 8 。 2 2 2 2 卜( 4 - 氯苯基) - 3 一( 3 ，4 - 亚甲基二氧) _ 2 一丙烯酮的制备 c 。+ 移瓮d b m 。 向1 m l 圆底烧瓶中加入0 5 8 垤的k o h ( 含量8 0 ) 固体，用2 5 加l 的 无水乙醇在搅拌下进行溶解，完全溶解后加入6 0 6 7 9 的氧化胡椒醛，搅拌使其 溶解，再称取6 1 9 2 9 的对氯苯乙酮置于1 0 岫l 的小烧杯中，用3 0 o m l 的无水 乙醇与之混合，置于恒压分液漏斗中，3 0 分钟滴加完毕，滴加中溶液变得粘稠， 补加3 5 m l 的无水乙醇，1 1 c 监控终点，搅拌4 h ，反应结束。有淡黄色沉淀生 成，对沉淀产物进行真空抽滤，烘干，得到淡黄色粉末固体，产物称重为l o 1 7 0 9 ， 产率8 8 7 ，产物m p 1 3 0 1 3 1 。 2 2 2 3 卜( 4 - 甲氧基苯基) 一3 一( 3 ，4 亚甲基二氧) - 2 一丙烯酮的制备 山东大学硕士学位论文 哪小h 。弩筘。9 k m 。 向1 0 0 m l 圆底烧瓶中加入o 5 7 7 9 的k o h ( 含量8 0 ) 固体，用2 7 o m l 的 无水乙醇搅拌下进行溶解，完全溶解后，再加入6 0 8 3 9 氧化胡椒醛，搅拌使其 溶解，称取6 0 3 3 9 的对甲氧基苯乙酮固体置于1 0 0 m l 的小烧杯中，并用3 5 m l 的无水乙醇进行溶解，置于恒压分液漏斗中，3