血液病基础ppt课件.ppt

淋巴瘤及利妥昔单抗产品说明书,1,主要内容,血液系统淋巴瘤概述霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤利妥昔单抗产品说明书,2,造血系统,造血器官：骨髓、胸腺、淋巴结、肝脏以及脾脏。其中骨髓、胸腺、淋巴结及脾脏又称淋巴器官。造血干细胞（HSC）：两大特点-自我更新和多向分化髓系和淋巴系HSC抗原标志CD34+CD38-CD33-HLA-DR-,3,4,血细胞分化,5,血细胞计数,男,女,红细胞,（,10,12,/L,）,4.05.5,3.55.0,白细胞(10,9,/L),4.010.0,中性粒细胞%,50-70,淋巴细胞%,20-40,血小板(10,9,/L),100300,Schmidt,R.F.肝浸润引起肝肿大，肝区疼痛；胃肠道浸润引起腹痛、腹块、肠梗阻和出血；肺和胸膜浸润引起咳嗽、胸腔积液；骨骼浸润引起骨痛、病理性骨折；鼻咽部浸润引起鼻塞；神经系统浸润引起脊髓压迫等。,23,诊断,主要包括两个方面：确定淋巴瘤的病理类型，即病理诊断（主要根据病理结果）。决定病变所累及的部位、范围及是否伴有全身症状，即临床分期分组诊断（主要结合影像学结果）。,24,实验室检查,血象：大多正常，可有轻或中度贫血，偶有Coombs试验阳性的溶血性贫血。血生化：血沉增快、乳酸脱氢酶、2微球蛋白及粒细胞碱性磷酸酶活性增高往往反映疾病的活跃及恶性程度。HIV，HBV，HCV推荐蛋白电泳,25,淋巴瘤病理诊断,淋巴结或结外病变组织活检必须进行的免疫组化检测：LCA（CD45,白细胞共同抗原）HDCD30(Ki-1)、CD15NHLT细胞：CD3、CD4、CD8等B细胞：CD20、CD19等推荐分子生物学及细胞遗传学检测(新鲜冰冻组织)按WHO分型出病理报告,26,临床分期前的必要检查,浅表肿大淋巴结分布的确定：体检、B超、放射性核素淋巴显象、淋巴结穿刺细胞学检查纵膈受累的检查：x线、CT腹腔、盆腔、淋巴结检查：CT、下肢淋巴造影、B超肝脾受累的检查：CT、B超、放射性核素扫描、MRI（两种以上影像诊断同时显示实质性占位）骨髓受累的检查：骨穿+活检剖腹探查：必须为诊断及临床分期提供可靠依据时，同时切除脾并作活检,27,临床分期,通常采用1971年AnnArbor会议提出的标准。1989年Costswald会议对AnnArbor分期予以补充和修改。目的：指导临床选择合理治疗方案及判断预后。,28,思考题?,淋巴瘤的临床表现？淋巴瘤诊断的金标准？淋巴瘤的分期（AnnArbor)？,29,主要内容,血液系统/免疫概述淋巴瘤概述非霍奇金淋巴瘤（NHL）美罗华产品说明书,30,非霍奇金淋巴瘤,流行病学病因临床表现诊断分类分期预后治疗,31,NHL概述,淋巴细胞恶性增殖性疾病分为B、T细胞或NK细胞淋巴瘤。约70-80%的NHL为B细胞淋巴瘤，15%20%为T细胞淋巴瘤。NK细胞淋巴瘤非常罕见高度异质性：一组不同病理亚型、恶性程度的疾病惰性NHL：FL，CLL/SLL侵袭性NHL：DLBCL，MCL高度侵袭性NHL：BL，LB可起病于身体任何有淋巴细胞存在的部位淋巴结，骨髓，脾，肝，胃肠道,32,流行病学,NHL在常见肿瘤中分别占第9(男性),第10(女性)发病率增长最迅速的恶性肿瘤：发达国家：12-15/10万中国：10-13/10万男性高于女性,据美国Surveillance,EpidemiologyandEndResults(SEER)Program统计，20年间美国NHL的总发病率增加了75%.,33,美罗华：降低了NHL死亡率,ArturoMolina。AnnuRevMed2008.59:23750,美国：NHL新药与NHL死亡率,34,病因,病因和发病机理迄今尚末阐明环境-工业化心理压力感染EB病毒:Burkitts淋巴瘤人T细胞淋巴瘤/白血病病毒HP:MALT淋巴瘤免疫抑制:AIDS,干燥综合征,RA,器官移植输血:与感染因子和输血免疫抑制有关化疗:继发性肿瘤,35,临床表现,多种多样,决定于病变范围和程度无痛性淋巴结肿大结外病变B(全身)症状:发热盗汗体重减轻：6个月内体重下降10%,36,诊断,病史病理诊断及分类淋巴结、其他受累组织或脏器活检(切除，穿刺，针吸)分期骨髓、B超、CT、MRI、同位素、PET、消化道造影、内窥镜预后病理类型分子生物学及细胞遗传学特征预后因素,37,NHL分类,1966年Rappaport形态学分类首次引入NHL结节性或弥漫性的淋巴细胞型或组织细胞型或混合细胞型70年代随免疫学的发展出现的各种分类Kiel分类(1974年)：欧洲，基于与正常细胞计数之间的相关性工作组分类(IWF:InternationalWorkingFormulation)(1982年)：北美，基于预后和形态学修订的欧美淋巴瘤分类(REAL:RevisedEuropeanAmericanLymphoma)(1994)：欧美，基于细胞来源,形态学,免疫表型,遗传特点,临床特征1999年，WHO分类2008年，第4版WHO分类,FisherRI.SeminOncol.2003;30(2suppl4):3-9.EvansLS,HancockBW.Lancet.2003;362:139-146.,38,WHO分类（2008年）：4th,前驱肿瘤母细胞性浆细胞样树状突细胞肿瘤谱系未定的急性白血病急性未分化白血病混合表型急性白血病，有/无重现性遗传学异常前驱淋巴性肿瘤B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤，非特殊类型B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴重现性遗传学异常T-淋巴母细胞白血病/淋巴瘤成熟(外周)B细胞来源淋巴瘤慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤B-前淋巴细胞性白血病脾边缘带淋巴瘤毛细胞白血病脾淋巴瘤/白血病，不能分类淋巴浆细胞淋巴瘤重链病浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤,39,WHO分类（2008年）：4th,结外粘膜相关淋巴组织边缘带B细胞淋巴瘤（MALT淋巴瘤）原发皮肤滤泡中心淋巴瘤滤泡性淋巴瘤胃肠道滤泡性淋巴瘤儿童滤泡性淋巴瘤“原位”滤泡性淋巴瘤结内边缘带B细胞淋巴瘤套细胞淋巴瘤弥漫大B细胞淋巴瘤，非特殊类型T细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤老年人EBV阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤慢性炎症相关的弥漫大B细胞淋巴瘤脓胸相关淋巴瘤慢性骨髓炎相关淋巴瘤植入物相关淋巴瘤,原发中枢神经弥漫大B细胞淋巴瘤淋巴瘤样肉芽肿原发纵膈（胸腺）大B细胞淋巴瘤血管内大B细胞淋巴瘤原发皮肤大B细胞淋巴瘤，腿型浆母细胞性淋巴瘤原发渗漏性淋巴瘤ALK阳性弥漫大B细胞淋巴瘤起源于HHV8阳性的多中心Castleman病的大B细胞淋巴瘤伯基特淋巴瘤介于弥漫大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之间的不能分类的B细胞淋巴瘤介于弥漫大B细胞淋巴瘤和经典霍奇金淋巴瘤之间的不能分类的B细胞淋巴瘤,40,WHO分类（2008年）：4th,成熟T/NK细胞淋巴瘤T前淋巴细胞白血病T大颗粒淋巴细胞白血病慢性NK细胞淋巴增殖性疾患侵袭性NK细胞白血病成人T细胞白血病/淋巴瘤EBV相关的克隆性淋巴组织增殖性疾患（儿童）儿童系统性EBV阳性T细胞增殖性疾病（与慢性活动性EBV感染相关）种痘水疱病样淋巴瘤结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型,肠病相关T细胞淋巴瘤肝脾T细胞淋巴瘤皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤蕈样霉菌病赛塞里综合征原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤原发皮肤侵袭性嗜表皮CD8阳性细胞毒性T淋巴瘤原发皮肤gamma/deltaT细胞淋巴瘤原发皮肤小/中CD4阳性T细胞淋巴瘤外周T细胞淋巴瘤，非特殊类型血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤,41,Refer:Prof.Lixiaoqiu,etc.Anationalstudyof10002casesbytheChineseLymphomaStudyGroup(CLSG).,42,Refer:Prof.Lixiaoqiu,etc.Anationalstudyof10002casesbytheChineseLymphomaStudyGroup(CLSG).,43,Refer:Prof.Lixiaoqiu,etc.Anationalstudyof10002casesbytheChineseLymphomaStudyGroup(CLSG).,44,化疗药物种类,1.烷化剂：CTX、异环、氮芥类、DITC、BCNU、马利兰、马法兰（爱克兰）等2.抗代谢药：MTX、Ara-C、Hu、6-MP等3.抗生素类：蒽环类（DNR、ADM等）、BL等4.天然/生物碱类：VCR、VLB、HT、VP16等5.激素类：强的松,地塞米松,甲基强的松龙等6.抗体类：Rituximab(美罗华)，抗CD52(Campath-1)7.杂类：铂制剂、L-Asp、MTZ、AMSA、ATRA、As2O3等,45,化疗药物副作用及预防(1),1.常见：消化道、脱发、骨髓抑制。2.高尿酸、高K+血症：多种药物、初治病例。别嘌呤醇、水化和碱化尿液、利尿。3.过敏：博来/平阳霉素、VP16、VM-26、MTX、卡铂、美罗华、健择（25%）。4.药物热：HHT、Ara-C、BLM（30%）、平阳霉素、顺铂、VP16、美罗华。5.粘膜炎：MTX、Ara-C、卡氮芥、ADM等,46,化疗药物副作用及预防(2),6.局部刺激、静脉炎：氮芥类、VCR/VDS、蒽环类、VP16。MgSO4湿敷、静脉炎软膏、紫色消肿膏。7.低血压：VCR、VP16、美罗华。8.出血性膀胱炎：CTX、异环磷酰胺、L-Asp。水化、碱化尿液、Mesna（CTX和异环时）。9.肝毒性：MTX、CTX、DNR、Ara-C、L-Asp、VP16、氮芥、BCNU、ATRA、As2O3、BLM、顺铂/卡铂、AMSA、健择（Gemcitabine）等。保肝治疗（谷胱甘肽等）。,47,化疗药物副作用及预防(3),10.心肌毒性：蒽环类(DNR、ADM、MTZ等)、HHT、As2O3、AMSA、VDS/VCR、BLM、异环、健择。可予门冬氨酸钾镁。11.肾毒性：异环磷酰胺、MTX、吡喃阿霉素、顺铂/卡铂、L-Asp、VP16、VDS、DNR、卡氮芥、As2O3（？）。肾小管毒性：顺铂。水化。12.神经毒性：VCR/VDS、Ara-C、L-Asp、MTX、Topotecan、CTX和异环、瘤可宁、DITC、ADM、甲基苄肼、氮芥、顺铂/卡铂、VP16、Fludarabin、健择、As2O3？13.耳毒性：顺铂/卡铂。,48,化疗药物副作用及预防(4),远期副作用：1.激素副作用：近期、远期。2.肺间质纤维化：BCNU、马利兰、马法兰、BLM(1023%)、平阳霉素、MTX、瘤可宁。3.生殖系统损害：多种化疗药物。4.继发第二肿瘤：氮芥、卡氮芥、CTX、MTX、铂剂等多种药物。,49,药物总量,蒽环类：ADM(阿霉素)500mg/m2,DNR(柔红)/EPI(表阿)750mg/m2。博来霉素：400mg。氮芥：3050mg。甲基苄肼：710g.CTX：810g/次。Ara-C36g/次。,50,常见化疗方案1：,R-CHOP美罗华375mg/m2d121d环磷酰胺750mg/m2d1多柔比星(ADM)50mg/m2d1长春新碱1.4mg/m2d1单次剂量2mg/m2(神经毒性)强的松100mgd1-5CHOP环磷酰胺750mg/m2d121d多柔比星50mg/m2d1长春新碱1.4mg/m2d1单次剂量2mg/m2(神经毒性)强的松100mgd1-5*体表面积BSA,51,常见化疗方案2：,CVP环磷酰胺750mg/m2d121d长春新碱1.4mg/m2d1单次剂量2mg/m2强的松40mgd1-5ICEVP16100mg/m2d1-321dCBP(卡铂)AUC=5,按Calvert公式计算d2单次剂量800mgIFO5g/m2d1-5,52,卡铂给药剂量的计算,按血药浓度-时间曲线下面积（areaunderthecurve，AUC）和肌酐清除率来计算卡铂的剂量:根据Calvert公式进行。卡铂剂量（mg）=所设定的AUC（mg/ml/min）肌酐清除率（ml/min）+25AUC（mg/ml/min）取值：取57，常取5。内生肌酐清除率的计算采用Cockcroft公式：根据性别、年龄、体重、血清肌酐计算男性Ccr=(140-年龄)体重(kg)/0.818Scr(mol/L)或Ccr=(140-年龄)体重(kg)/72Scr(mg/dl)女性Ccr按男性计算结果0.85Ccr（内生肌酐清除率）Scr（血肌酐）,53,NHL二线化疗方案,ESHAP:VP16100mg,i.v.d1-4顺铂25mg/m2,i.v.d1-4甲强龙500mg/m2,i.v.d1-4Ara-C1g/m2,i.v.Q12h,d5,54,生物治疗,增进或帮助机体自身免疫系统的组成部分，提高其破坏肿瘤细胞的能力种类单克隆抗体：CD20单抗-美罗华细胞因子:干扰素白介素,55,CD20抗原：免疫治疗的理想靶点,非抗原依赖性,抗原依赖性,CD20表达,恶性增生:前B-细胞白血病,B-细胞淋巴瘤/慢淋,WM/骨髓瘤,AdaptedfromLongo.LymphocyticLymphomas.In:Cancer:PrinciplesandPracticeofOncology.1993.,干细胞,前-前B细胞,前-B细胞,未成熟细胞,成熟B细胞,活化B细胞,浆细胞,IgMIgGIgA,sIgMsIgGsIgA,sIgM+D,sIgM,HCRR/D,HCRR/D,HCR,56,B细胞恶性淋巴瘤CD20表达,病理亚型,0100200300400500,Burkitts淋巴瘤,慢淋,慢淋/前淋巴细胞白血病,滤泡型小细胞,毛细胞淋巴瘤,大细胞淋巴瘤,LP/WM,套细胞淋巴瘤,边缘区淋巴瘤,小裂细胞淋巴瘤,平均荧光道数,AdaptedwithpermissionfromMaloney.SeminHematol.2000;37(4suppl7):17.,57,抗CD20单抗：美罗华,美罗华(Rituximab，MabThera)罗氏制药公司生产的抗CD20人鼠嵌合型单克隆抗体。能特异性地与B淋巴细胞表面CD20抗原结合，通过多种机制清除体内B淋巴细胞。临床实验显示其有效率高，毒副反应小，病人耐受良好。1997年11月美国FDA批准将美罗华应用于复发或难治性的CD20+B惰性或滤泡性淋巴瘤。目前，美罗华也正式用于中、高度恶性淋巴瘤或与其它药物联用。,58,结构：一种鼠/人嵌合单克隆抗体,鼠可变区，与B细胞上的CD20特异性结合,人kappa恒定区,人IgG1Fc区，与人效应机制协同作用,嵌合性IgG1,AdaptedfromRybaketal.ProcNatlAcadSciUSA.1992;89:3165.,59,主要作用机制,ADCC（抗体依赖细胞介导的细胞毒作用）CDC（补体依赖的细胞毒作用）Apoptosis（凋亡）体外研究：使B-NHL对化疗药物敏感,60,ADCC,Fc区,抗原,B细胞,抗体,NK细胞,Fc受体(Fc.RIII),颗粒,小孔(穿透素),颗粒释放穿透素和颗粒酶；细胞因子释放(如,IFN-),H20,离子,颗粒酶,细胞溶解,61,CDC,Fc区,抗原,B细胞,