耐药、耐多药结核的治疗课件.ppt

耐药、耐多药结核的治疗,感染性疾病科刀海燕,内容,耐多药结核病的定义耐多药结核病发生的原因耐多药结核病发生的分子机制耐多药结核病的发现和诊断耐多药结核病的治疗耐多药结核病的预防,耐多药结核病的定义,耐药的基本概念：对抗结核药物的耐药性：指原来对抗结核药物敏感的结核分枝杆菌变得敏感低下或产生耐受性。原发性耐药：从未接受抗结核治疗,对一种或多种药耐药。大多是受到耐药病人的传染而获得的.获得性耐药(复治耐药)治疗前敏感（未做药敏），接受抗结核治疗，在治疗过程中中发生的对一种或多种药耐药。初始耐药既原发耐药和结核病人不能肯定以往从未用过抗结核化疗药物者，带有对一种或多种药耐药的菌。,自然耐药在无药物存在的条件下,自然对抗结核药物产生的耐药。是野生菌株中存在的耐药菌。对各种药物耐药频率不相同。交叉耐药结核菌对一种药物耐药的同时，对其他药物也耐药，可以是单项、双向，两种或多种交叉。,单耐药：经体外证实对1种抗结核药耐药多耐药：经体外证实对1种以上抗结核药物耐药，但不包括同时耐H、R。耐多药：经体外证实至少同时对H、R2种药物耐药。XDR广泛耐药：经体外证实至少同时对H、R2种药物耐药外，还对任何喹诺酮类产生耐药，以及3种二线抗结核注射剂（丁胺卡那、卡那霉素、卷曲霉素中）中的至少1种耐药。,化疗的发展和耐药结核菌的产生,第一阶段始于上世纪40年代SM的发现和临床使用，第二阶段是上世纪50年代PAS+INH+SM三药方案，克服耐药性的产生。坚持治疗获得非常高的治愈率。第三阶段为上世纪80年代初以来含INH、RFP、PZA为基础的短程化疗方案的广泛推行，近来又发现更为严重的严重耐多药病例（XDRTB），即在耐RFP和INH的基础上还耐二线药物中的任何一种注射剂及任何氟喹诺酮药物，此类结核病几乎成为目前的“不治之症”。,有效药物单独治疗是造成耐药病例的根本原因,1、未接触过药物的结核菌引起的临床结核病例，体内结核菌的主体菌群是敏感菌。当接触单一有效药物时敏感菌被消灭，少量存在的突变耐药菌生长繁殖，最后成为主体菌群。该病例也就成为对该药的耐药病例。见图1。,图1单用异烟肼治疗时产生耐药曲线,2、不合理的联合造成实际上的单用药如INH、PZA联合，INH是早期杀菌活性最强的药物，而PZA仅对酸性环境抑制菌起作用。因此在开始治疗早期，对快速生长菌来说，相当INH单用药。又如在起始耐INH率高地区，采用INH、RFP、PZA方案，对耐INH病例的快速生长菌来说，早期杀菌相当于RFP单用药。因此强化采用四种药物是必要的。,3、药物浓度不足造成的有效药物单用药,在联合用药时某种或几种药物剂量不足未能达到有效杀菌浓度，而使另外一种剂量足的药物成为单用药。所联合的各药物剂量均不足或吸收不良，由于各药间的最大血浓度与MIC的差距不同和代谢动力学的差异造成在服药数小时后联合的数种药中仅1种药能起作用，该药物就成为单用药。见图3。,4、间断治疗造成的单用药各药物停止治疗后的抗结核菌后效应持续时间不同，一线抗结核药的后效应持续时间见图4。在停药几天后有些药物已无后效应作用，而后效应时间长的药尚在发挥作用。此时就造成后效应时间长的药物的单用药。如反复间断用药，耐药突变菌比例不断增高，最后成为优势菌。,5、顺次选择用药造成的实际上单用药，使“耐药性扩大”，对治疗失败病例不是更换方案，而是增加或更换一种药物，如此反复顺次选择，使病人对更多的药物产生耐药，包括MDRTB和XDRTB的发生。,MDRTB病例发现策略掌握新发病人、不同类别复治病人（初治失败、复发、复治失败、慢性病例和其他复治病人）具有代表性的耐药监测数据，并计算纳入规划的病例数。由于新病人耐多药病例比例较低，对标准方案治疗的效果影响总体较小，通过对新病例的敏感试验来发现耐多药病例作为治疗对象是不必要和不切实际的。一般是在治疗23个月后仍阳性的病例中进行敏感试验。,考虑做药敏试验的耐多药高危对象复治失败和慢性病例，耐多药比例高达80%以上与耐多药病例密切接触的病人在DOTS下初治失败的病人某些环境中的HIV感染者的TB病人其他复治病人初治化疗23个月仍阳性病人,DR,MDR-TB可疑者病史特点,病史特点：伴有的基础情况1.患有与结核病相关疾病（HIV、糖尿病，矽肺，肿瘤等）伴结核中毒症状经处理难以缓解者。2.长期使用激素或免疫抑制剂3.有DR或MDR-TB密切接触史，伴结核中毒症状4.社会生活不稳定，经济状况不佳，生活不规律、过劳、精神创伤、营养不良、经抗炎，抗结核治疗仍伴持续呼吸道症状者。,如何发现？,DR,MDR-TB病史特点,无TB病史者特点：有DR-TB，MDR-TB接触史呼吸道症状经抗炎，抗TB治疗（2月）无效（S+）有TB病史者（经过治疗）特点：有结核病反复治疗经历，迁延不愈者（特别是正规治疗，执行DOTS较好地区）呼吸道症状经抗炎，抗TB治疗无效，并可除外其他非TB疾病,提示,耐药结核病与非耐药结核病的临床表现几乎无区别，与呼吸系统疾病症状体征大同小异，无特异性-及时鉴别非常重要。重症结核病无论耐药或不耐药，当伴有肺部感染，或呼吸面积减少（病变广泛，肺不张，胸膜腔疾病）或支气管痉挛所导致的症状、体征不会因结核病的治疗而缓解最具效力的鉴别手段是痰结核菌培养和耐药性的测定。,耐药结核病的诊断,先决条件是首先确定结核病，才能通过（痰结核分枝杆菌培养+，显示耐药后）诊断耐药结核病。也就是说必须在能够找出DR,MDR结核病可疑者和诊断结核病基础上方可诊断,结核病治疗的随访应注意,临床症状和胸部x-线检查对于治疗随访很有帮助，但是这些信息只能定性，而不能定量。慢性阻塞性肺病，哮喘和结核导致的广泛肺部损伤患者可能在结核病治疗整个过程甚至之后都会有症状。使用合理的评分系统，涂片和培养提供关于治疗结果的量化的信息复发率与患者2月末培养阴转率有很大的相关性,结论,MDR-TB是实验室诊断MDR-TB不能基于病史和临床表现诊断，然而治疗史和临床表现在确定可能患MDR-TB的病人中起着非常重要的作用,耐多药结核病的诊断,诊断应极其慎重：需对病史、用药史、影像学、临床表现、检验结果等加以仔细评估。病史及用药史：将不规则化疗后持续或间断排菌者定为MDRTB。用过多种一线药物或至少已用HR较久而仍排菌者定为MDRTB。凭排菌者的用药史而定为MDRTB，并由此将未用过的药物作为敏感药物制定新的化疗方案。,注意事项：诊断MDRTB唯一可信的依据是测定患者所排结核分枝杆菌对抗结核药物的敏感试验判断化疗失败的标准主要以细菌学为基础2-3个月痰菌阳性不能判为失败；5-6个月痰菌阳性，就有可能失败了，如果确实是规则服药的，那么很有可能是细菌已对正在用的药产生了耐受；对于持续或间歇痰菌阳性的人，应进一步作培养。正确对待耐药报告.实验室可信程度不一，且会发生错误，应结合临床。X线检查病灶恶化也许是耐药的信号，但如果细菌学阴性，还要考虑是肺炎、肺栓塞或肺癌等其他疾病。临床表现有症状，假如无细菌学或放射学方面的恶化，就不能判断是结核恶化。,1）根据胸片的病变变化，如已制定的方案有效继续使用，不换方案。2）根据治疗经验选择可能的估计敏感药四种或四种以上3）继续原方案等待药敏结果,药敏未回报前或病人无痰可供的治疗选择,耐药、耐多药方案制定理论依据,多种药物联合应用，有利于各种作用机制不同的药发挥各自的杀菌、抑菌作用使不同生长状态、不同繁殖速度的耐药菌处于多种敏感药的包围之中，有助于减少或消除病灶中耐药菌的数量采用细胞内、外具有协同作用的多药联合方式，发挥协同和相加作用含能穿透细胞膜和生物膜的药物，在治疗剂量范围，相对提高细胞内外药物浓度，有利于发挥药物全面抗菌作用长疗程治疗，有利于巩固强化期杀菌，灭菌成果和发挥杀灭残余菌的作用,在用药史、耐药监测数据和/或药敏试验基础上制定化疗方案。方案中不用已经产生耐药的H、R，不用对已耐药物有交叉耐药的药物。同类药不在同一方案中使用。如果证实吡嗪酰胺有效，应尽量全程使用。多数MDR-TB病人伴有肺部慢性炎症，理论上可产生利于吡嗪酰胺发挥作用的酸性环境。坚持敏感药物联合用药的原则，第一阶段含注射剂5种药物6个月，第二阶段4种药物。合并HIV或AIDS者至少6种药联合。总疗程一般为1824个月，多数不少于21个月（痰菌阴转或手术后治疗至少持续同一方案18个月）。采用每日用药。当药敏试验结果与临床不符（与实验室沟通或重复做）或无药敏试验时，结合既往史综合考虑，选择至少4种敏感或未曾用过的药物。掌握和严密观察病人的不良反应情况并及时处理。住院与不住院相结合。实施DOT管理。,耐多药结核病化疗原则,设计治疗方案时注意事项：有效药物的确定：药敏试验显示敏感药物，无该药抗结核治疗失败史，无与该药耐药病人密切接触史，同类病人耐药监测显示很少发生对该药耐药，该药在本地区应用不普遍。不使用交叉耐药的药物：利福类药物具有高度的交叉耐药，氟喹诺酮类具有可变性交叉耐药，在低代的氟喹诺酮类出现耐药性时，高代仍表现敏感（体外试验）。氨基糖苷类和多肽类为单向交叉耐药。,2019/12/16,26,可编辑,排除对病人不安全药物：已知严重过敏反应或难以控制的不耐受性，有严重不良反应包括可能引起肝、肾功能严重损害，耳聋、精神症状，及质量有问题或不明的药物。预防监测和处理所选用药物的不良反应：提供血液生化、听力检测服务，治疗开始前临床实验室基线资料，对耐受性差的药物先分次给药、准备处理不良反应的药物。,一般的治疗方法,标准化治疗同一组或同一类别的所有病人使用同一治疗方案治疗方案。（国家或地区有代表性的耐药监测资料而设计，用于某一群体或同一类别的耐药患者）经验性治疗未获得药敏结果，每一方案都根据病人个体以前的抗结核治疗史和既往有代表性的耐药监测资料进行设计，根据随后获得的药敏试验结果进行调整。个体化治疗每个方案的设计都是根据每个病人既往抗结核治疗史和药敏试验结果而确定，用于某个体。,WHO抗结核药物分组,抗结核药物分组,一线抗生素,HRZE,注射用药物,SMKMAMKCM,喹诺酮类药物,CPX环丙沙星OFX氧氟沙星LFX左氧氟沙星MFX莫西沙星GFX加替沙星,二线抗生素,疗效不确切的药物,PAS对氨水杨酸钠CS环丝氨酸Eto乙硫异烟胺/Pto丙硫异烟胺,未被推荐为常规用药(氨苄青霉素/克拉维酸,氨苯吩嗪,克拉霉素),用一线药物治疗不同耐药的疗效,初始耐药：结核病人耐单药的治愈率是94.25%，耐多药是88.7%，获得性耐药：结核病人耐单药的治愈率是92.1%，耐多药是60.5%。原发或初始耐多药临床上仍可使用标准的初治或复治涂阳方案，但以每日用药为宜获得性耐多药发生于已使用抗结核药物的病人中，用药时间超过一个月，主要从二线药物或其他有抗结核作用的抗菌素中选择,耐多药项目标准化方案,6Km/CmLfxPtoPASZ/18LfxPtoPASZ我国推荐方案6Am（Km/Cm）Lfx（Ofx）P（Cs）ZPto(E)/18LfxPZPto（E）,广泛耐药治疗方案,首选莫西沙星，全程使用选择一种相对敏感的注射剂，注射时间可根据病情延长至12个月使用可能有效的一组或四组药物和第5组药物组成方案如果对低浓度INH耐药，也可采用大剂量INH（16-20/）。综合治疗，如病情允许可手术、介入等,治疗期间方案的调整,指征：对药物不能耐受严重不良反应药敏试验结果提示方案有缺陷方案调整必须最终符合化疗原则，必须经过集体讨论,病人治疗标准,确诊的耐多药（至少HR耐药）肺结核病人无肝肾、血液系统功能异常同意签署知情同意书,药物剂量,药物体重70kg乙胺丁醇25mg/kg/日8001200mg/日12001600mg/日16002000mg/日(100,400mg)吡嗪酰胺3040mg/kg日10001750mg日17502000mg/日20002500mg/日(500mg)链霉素(S)1520mg/kg日500750mg日1000mg日1000mg日(1g/瓶)卡那霉素、丁卡、卷曲霉素同链霉素氧氟沙星(Ofx)800mg800mg/日800mg/日8001000mg/日(200,300,400mg),药物体重70kg左氧氟沙星(Lfx)750mg/日750mg/日750mg7501000mg/日(250,500mg)乙硫异烟胺(Eto)1520mg/kg日500mg日7507501000mg日(250mg)丙硫异烟胺(Pto)1520mg/kg日500mg日7507501000mg日(250mg)环丝氨酸(Cs)1520mg/kg日500mg日7507501000mg日(250mg)对氨基水杨酸150mg/kg日8g日8g日8g日(PAS)(4g每袋),标准化方案6ZKm/CmLfxPtoPAS/18ZLfxPtoPAS,2个阶段,注射剂使用阶段：Km、Lfx、为每日用药1次，Z、PAS、Pto每日用药3次；非注射剂使用阶段：Z、Lfx、Pto、PAS。药物用法同注射剂使用阶段；Pto应从小剂量（250mg）开始使用，35天后逐渐加大至足量（750mg）；如选链霉素使用前应皮试。,药物替代原则,标准方案中的口服药物需替代时，在项目提供的药物中选择敏感或可能敏感的药物，如乙胺丁醇和对氨基水杨酸(PAS)。卡那霉素需替代时，使用卷曲霉素。药物的替代需经地市专家小组讨论确定。,治疗监测,监测频率,痰涂片、培养、肝功能（包括尿酸）、体重治疗前1次；注射期每月1次，非注射期每两个月1次；治疗前检测一次乙肝标志物肾功能、血尿常规、电解质（钾、镁、钙等）注射期每月1次；非注射期由地市专家小组确定检查的频率；胸片：治疗前1次；以后每6个月1次；