（农药学专业论文）新型三唑、噁唑类化合物的合成及生物活性研究.pdf

南开大学博士学位论文 ab s t r a c t t h e h e t e r o c y c l i c c o m p o u n d s c o n t a i n in g n i t r o g e n s u c h a s t r i a z o l e o x a z o l e e t c a k e y r o l ei n m o d e r n c h e m i c a l p e s t i c i d e s b u t a l s o d e v e l o p m a n y e s p e c i a l l y w h i c h n o t o n l y in c r e a s e a l o t o f p e s t i c i d e se ff e c t i v e p e s t i c i d e s i n t h i s p a p e r w e h a v e d e s i g n e d a n d s y n t h e s i z e d t h e t i t l e c o m p o u n d s i i i i v勿a n a l o g u e s y n t h e s i s u s i n g t h e k n o w n c o m p o u n d s p o s s e s s i n g g o o d b i o l o g i c a l a c t i v i t i e s a s m o l d i n g b o a r d w h i c h a r e r e d u c e d b y n a b h 4 t o g i v e c o m p o u n d s i i i v v i p h o s p h o ru s i s a n e s s e n t i a l e l e m e n t i n l i f e a c t i v i t i e s a n d a t t h e s a m e t i m e o r g a n i c p h o s p h o rus c o m p o u n d s p o s s e s s e x t e n s i v e b i o l o g i c a l a c t i v i t i e s s o w e h a v e i n c o r p o r a t e d o r g a n i c p h o s p h o ru s m o i e t i e s i n t h e t r i a z o l e a n d o x a z o l e r in g s t o p r e p a r e t h e n e w c o m p o u n d s v i i v i i i n o w f u s e d h e t e r o c y c l i c c o m p o u n d s h a v e b e c o m e t h e h o t s p o t in p e s t i c i d e r e s e a r c h a c c o r d i n g t o t h e s a m e d e s i g n m e t h o d w e h a v e d e s i g n e d a n d s y n t h e s i z e d t h e f u s e d h e t e r o c y c l i c c o m p o u n d s o f t r i a z o l o p y r i m i d i n e i x a n d t r i a z o l o t h i a d i a z o l e x i n t h i s p a p e r w e a l s o h a v e s t u d i e d t h e r e a c t i o n c o u r s e s r e a c t i o n c o n d i t i o n s o f i n t e r m e d i a t e s a n d t i t l e c o m p o u n d s a n d a l l t h e c o m p o u n d s p r e p a r e d a r e d e t e r m i n e d b y e le m e n t a n a ly s i s h n m r i r th e ir s tru c t u r e s o f s o m e c o m p o u n d s a r e a ls o c o n f o r m e d b y e i ms a n d x d i ff r a c t i o n f r o m t h e r e s u l t s o f b i o l o g i c a l a c t i v i t i e s s c r e e n i n g w e f i n d t h a t c o m p o u n d s i 2 7 i r i l a i i l a i i l b i i i k i i l m vi a vi b vi i i a vi i l b vi i i d vi i i h v i i i k i x a p o s s e s s g o o d f u n g i c i d a l a c t i v i t i e s c o m p o u n d s i d i u e x h i b i t g o o d i n s e c t i c i d a l a c t i v i t i e s a g a i n s t m o s q u i t o c o m p o u n d s l u ma i x b i x e s h o w g o o d p l a n t g r o w t h r e g u l a t i o n a c t iv i t i e s c o m p o u n d s i x b we mg i x k d i s p l a y g o o d h e r b i c i d a l a c t i v i t i e s k e y w o r d c h e m i c a l p e s t i c i d e h e t e r o c y c l e s t r i a z o l e o x a z o l e o r g a n i c p h o s p h o u r s s y n t h e s i s b i o l o g i c a l a c t i v i t i e s 南开大学博士学位论文 第一章第一节 第一章 文献综述 第一节引 言 我国是一个农业大国 农业是整个国民经济的基础 而农药在农业中发挥 着重要的作用 农药的使用每年可为国家挽回3 0 的农作物和经济作物 但随着 世界各国对环境保护的重要性日 益重视 化学农药作为对环境造成污染的重要因 素之一 不可避免地受到限制乃至冲击 但客观地看 化学农药的单一使用特别 是不适当的 过量使用 确会带来所谓的 3 r 抗药性 残留 再增猖撅 的后果 必须引起高度的重视和合理限制使用 但同时也应充分地估计化学农药无可拟的 优越性 一快速 肯定而稳定的效果 尤其在病虫害特别是虫害大发生的 应急 防治中 其优越性更是迄今为止任何其它防治措施所无法比 拟的 尽管国内 外的 最新研究已经显示 b t 转基因棉花和玉米在棉铃虫和玉米螟尚未产生抗性阶段 可以获得近似乃至超过化学农药的防治效果 但也只能是在病虫害未发生前即播 种时而不可能在发生以后才使用 因此作为生物技术领域的先导技术 一 基因工 程所开发出来的生物农药目前只能是化学农药的有力补充 而不可能在短时期内 替代化学农药 而且化学农药本身正朝着高效 低毒 低用量和低残留方向的发 展 将更加有利于其特殊地位和不可替代性的巩固 正因为化学农药的重要性 世界各国都投入大量的人力和物力研制 开发新 的不同化学结构的农药品种 在不同的化学结构中 近年来发展最为突出的是众 多杂环化合物被发现为超高效的农药 而在不同杂环化合物中含氮杂环占 有十分 重要的 地位 在这些含氮杂环中 三哇类化合物特别是 1 h 1 2 4 一 三哇得到了 高 速的发展 不但可以作为杀菌剂 植物生长调节剂 还可以 作为杀虫剂 除草剂 以及除草剂的安全剂 它最早是由西德拜尔公司和比 利时的j a n s s e n 药物公司在 六十年代所报道 主要作为杀菌剂 七十年代初 三哇类化合物的高效杀菌活性 引起农药界的高度重视 各大公司先后开发了商品化的品种如三哇酮 三哩醇 双苯三哇醇 三氟苯哇等优秀品种 除了杀菌剂外还有作为植物生长调节剂如多 效 哇 烯效 哇 杀 虫 剂哇 蚜 威 除 草 剂c h 9 0 0 t f h 4 5 0 f l u p o x a m 除 草剂 安全剂f e m c h l o r a z o l e 等 由 于三哇类化合物衍生范围 相当广泛 以 及对植物病 南开大学博士学位论文 第一章第一节 害不可比 拟的优良 防治效果 因此设计开发新的三哇类化合物前景十分广阔 在杂环化合物中 最近出现的稠杂环化合物农药是农药研究的又一亮点 特 别是一些商品化品种的出现 受到广大农药工作者的亲睐 目 前世界各国都在致 力这方面的研究 一些商品化的品种如日本组合化学公司开发的除草剂 k i h 9 2 0 1 德国s c h e r in g 公司 开 发的t h i a d ia z i m in 日 本 武田 制药 公司 研制的 t h 9 1 3 及f l u m e t s u l a m等表现出和相应的磺酸脉同样的除草活性 可以说是除 草剂的又一重大发展 因此 不断加大对杂环和稠杂环化合物的研究和开发 不但使农药品种大为 增加 而且会使农药进入一个超高效发展的新纪元 南开大学博士学位论文第一章第二节 第二节 具有生物活性的1 h 1 2 4 一 三哇类化合物的研究进展 六十年 代初期出 现的 威菌 磷 1 t r i a m i p h o s 是第一 个 1 2 4 一 三哇 类农药 用作 杀菌剂 是该类型中第一个有效的内吸性杀菌剂 2 1 首先为荷兰 n v p h il ip h d u p h a r 公 司 生 产 主 要 用 于防 治 观 赏 植 物 园 艺 作 物的白 粉 病 由 于 它 是一种三哇的磷酞胺类化合物 在过去的杀菌剂分类上 通常被划分在有机磷农 药中 很少把它作为三哇衍生物认真对待 p n c h 3 2 1 n h 2 六十年代末 西德b a y e r 公司和比 利时j a n s s e n 药物公司首先报道了1 取代 哩 类衍生 物具 有杀 菌 性能 3 4 1随后b u c h e l 等人 报道了n 一 三苯甲 基哇 类衍生 物 对 病原 真 菌 具 有高 度活 性 5 6 1 他 们的 设 计 思 路 是 从 一 个结 构 假设 研究 哇 类 化合 物的杀菌活性 即在体内形成正碳离子的化合物可能表现出生物活性 基于这一 假设 n 一 三苯甲基咪哇是引人注目 的化合物 后来研究表明 当用三哇代替咪哇 时 即使改变取代基部分 并不丧失其活性 首先开发这一类化合物的代表是氟 三哇2 该化合物对黄瓜 桃 葡萄和大麦 甜瓜的白粉病有特效 是一种内吸 性杀菌剂 8 通过对n 一 甲 基碳上取代基的变换 人们合成了 一系列具有杀菌活性 的三哇类化合物 苯基可广泛地被其它基团所代替 其活性保持不 变 或更加提高 这种结构甚至可以进一步改变 以至于中心碳原子不再带有芳 香基团 使人辨认不出 它是n 一 三苯甲 基哇的同系物 如三哇基一 o n 一 乙 缩醛 以 及后来发现的三哇酮 三哇醇等 随着研究的深入 发现三哇类化合物不仅具有 杀 菌 活 性 而 且 具 有 植 物 生 长 调 节 活 性 1 9 7 2 年r e g e l e r ik 等 人 发 现 化 合 物3 对亚麻生长具有延缓作用 1 9 7 5 年b u c h e l 等人又发现化合物4 不仅具有优良的 杀菌活性 而且也具有植物生长调节作用 在 0 0 0 5 浓度时 可使豆类增产 4 0 19 0 1 南开大学博士学位论文第一章第二节 m e 3 c c c h o 双 户 n 0 2 由于三哇类化合物具有广泛的生物活性 在七十年代以后 广大农药工作者 对其进行了 广泛而深入的研究 开发了许多商品化的品种用作杀菌剂和植物生长 调节剂 表1 2 1 中我们列举了部分使用广泛的商品化的品种 t a b l e 1 2 1部分商品化的 三哇类的杀菌剂和植物生长调节剂 名称化学结构 一 一一雨一 a 一一一及丽 l1 12j i3j l4 三哇酮 t r i a d i me f o n c io c h c c c h 3 3 用于防治多种作物的白粉 病 锈病和黑穗病的内吸 性杀菌剂 15 16 17 18 三哇醇 t ri a d i me n o l c i o 零 h c h c c h 3 3 高效 广谱 内吸性杀菌 剂 且具有一定的植物生 长调节活性 17 l0 20j 21 22 23 24 25 双苯三哇醇 bi t e r t a n o l 戊哇醇 t e b u c o n a z o l e 几o h c i弋 c h z c h z c c c h 3 3 1 1 句刃81910 2 212 2 3 节氯三哇醇 d i c l o b u t r a z o l c i o h c h z c h c h c c h 3 3 r n nn j 具有保护 治疗和铲除作 用 对苹果 梨等果树的 黑星病防治效果显著 用于防治麦类黑穗病 锈 病 赤霉病 花生褐斑病 葡萄灰霉病 白粉病及茶 树茶饼病等 对谷物白粉病和锈病特别 有效 而且具有一定的植 物生长调节作用 南开大学博士学位论文第 一 章第 二节 3l 32 33 多效哇 oh ci chzchchc ch3 3n nn j n 有一定的杀菌活性 但主 要用于果树 水稻 麦类 花卉等作物的生长调节剂 34 135 36 37 烯效哇 s u mi s e v e n 高效 广谱 内吸性的杀 菌剂和高效的植物生长调 节剂 效果优于多效哇 勺 jl jl j n己0产0 汽j八j月咔 户 卫l护 lf l i c 恻茗 烯哩醇 di n i c o n a z o l e c j jl jij 12凡j4 q444 r lf lr lr l 粉哇醇 f l u t r i a f o l 一 n h o 日 oici ci吞 cl 己哇醇 he x a c o n a z o l e 4 5 4 6 1 j枯 jl j 7r9 444 r lr lr l 环哇醇 c y p r o c o n a z o l e 辛哇酮 日 强内吸 高效 广谱以及 具有保护 治疗作用的杀 菌剂 对白粉病 锈病 黑粉病等防治效果优良 对担子菌纲和子囊菌纲的 真菌有活性 如白粉病菌 锈病菌 对谷物白粉病有 特效 主要用于担子纲菌和子囊 纲真菌引起的病害防治 效果优于三哇酮 主要用于防治禾谷类作 物 咖啡 甜菜 果树和 葡萄的白粉病 锈病 黑 星病等 防治麦类和苹果 葡萄等 的白粉病 小麦锈病 苹 果黑星病和花生叶斑病等 5 0 1 c h 3 3 c c h c h c h 2 c c c h 3 3 乙环哇 e t a c o n a z o l e 广谱 高效 内吸性杀菌 5 1 1 c i 刁 c 一 nn i fi g n0 i 对许多子囊菌 担子 菌和半知菌有良 好的效果 南开大学博士学位论文第一章第二节 丙环哇 p r o p i c o n a z o l 广谱 高效 内吸性杀菌 剂 对许多子囊菌 担子 菌和半知菌有良好的效果 5 2 5 3 54 s5 56 戊菌哇 p e n c o n a z o l e c l c i廿石 二 c c hz no o n 头 c 3h 7 c i q 笼 多 一 2一 c i 6 ch c hz n n k c 3 h 7 吠醚哇 5 7 5 8 f u r c o n a z o l e c i 1 j j j 八 n甘1 66 叶 r lr l p v 醚哩 di f e n o c a n a z o l e 内吸性杀菌剂 用于防治 子囊菌纲 担子菌纲和半 知菌等病菌引起的病害 对子囊菌 担子菌 半知 菌类的致病菌有优异活 性 对禾谷类 果树和热 带作物的主要病害有保护 和治疗作用 用于防治子囊菌纲 担子 菌和半知菌类的致病真菌 和多种蔬菜病害 氟醚哇 t e t r a c o n a z o l e ci吞 h chz 似 6 2 6 3 64 65 06 月 青 菌哇 my c l o b u t a n i l c i心一 c c h z 想 哇菌睛 p r o p a n e n i t ri l e ao c日二 i g y n chzchzcchz n n cn 用于防治禾谷类作物 葡 萄 仁果 核果 甜菜 蔬菜和观赏植物的多种病 害 用于防治禾谷类的白粉 病 锈病 蔬菜 葡萄等 的白粉病及仁果的黑星 病 柑橘的青霉病等 用于防治禾谷类的白粉 病 锈病 蔬菜 葡萄等 的白粉病及仁果的黑星 病 柑橘的青霉病等 6 7 6 8 南开大学博士学位论文第一章第二节 糠菌哇 6 9 7 0 戊环哇 az a c o n a z o l e ci食 奋 chz一 n cl c ch n o nbr ci ci俄 o c 一 n ni n 有效防治禾谷类作物 葡 萄 水稻 果树和蔬菜中 的由子囊菌纲 担子菌纲 和半知菌纲引起的病害 对朽木菌和 s a p s t a i n真菌 有特殊活性 由于木材防 腐 蘑菇栽培的消毒剂和 水果蔬菜的储存 7 1 7 2 上表中所列举的只是部分得到应用的三哇类杀菌剂和植物生长调节剂 事 实上 人们对这类化合物的研究一直没有停止过 在已商品化品种的基础上 保 留三哇环 对其它部分进行结构改造和修饰 以扩大其应用范围 提高其生物活 性 减少其用药量 从文献来看 主要进行了以下几个方面 1 将三哇类化合物中脂肪链上的拨基或经基变成环氧基团 结果发现其菌谱和 用药量上得到了一定的改善 且具有良 好的保护 治疗和铲除作用 残留 低 在植物体内能向顶传导 其代表性的化合物如表1 2 2 所示 表1 2 2 0 一 位上被环氧基取代的三哇类化合物 化 学 结 构防 治 对 象文 献 在浓度为0 0 0 6 时 有效地防治小 麦叶锈病 使其感染率降至5 南开大学博士学位论文第一章第二节 有效防治灰葡萄抱 0 0 5 防治效果为 用药浓度为 9 0 1 0 0 防治小麦叶锈病 0 0 5 防治效果为 用药浓 度 为 9 7 夕岌 夕 f 有效防治稻瘟病 浓度 0 5 防 7 3 治效果为9 0 oin一 f 0 夕 夕 v f ci ch一 r rv n n se 习 用浓度为 6 m g 5 0 0 m l土壤处理 可抑制大麦等植物的生长高度至7 5 7 7 0 2 在三哇 环的0 一 位上连 接环丙 基团 如下 列结 构的 化合 物5 17 6 1 6 17 7 1 7 17 1 8 1 7 9 1 9 1 1 0 1 1 0 11 q 1 1 17 3 1 这类化合物对小麦白 粉病菌和根腐病菌等真菌有很好的 保护性抑制作用 r y oh ch a 夕 夕 h 0一 污 n 习 尸 日卜 1 盆卫icwen hl o c h 3 南开大学博士学位论文第一章第二节 f 丫 衅占 手 a 丫 日 ho chx v cho z ch n n1n j 夕 a 3 在三哇类化合物的分子中引入含 0 s n p s i 等杂原子 形成一类新的 三哇类化合物 德国b a u s u 等 人 18 2 8 3 1于1 9 8 9 年 合 成 了 通 式 为1 2 的 含 氧 三 哇 类 化 合 物 代 表的化合物有1 3 和1 4 化合物1 3 在0 0 1 2 5 浓度时 对小麦锈病的抑制活性为 1 0 0 而化合物 1 4对小麦白粉病有很强的抑制作用 0 0 1 2 5 浓度时 对其抑 制率也为 1 0 0 r一 i 一 n r c 0 n m e 3 c c c h o h o c c i m e3c c h c h丫 o n i n 1 4 美国d u p o n t 公司对 卜 氮取代的1 h 1 2 4 一 三哇类化合物进行了 深入的研究 8 4 1 他们合成了 如 结构1 5 的 化合物 并 对它们进行了 生 物活性的 测试 结 果见 表 1 2 3 所示 结构与活性的关系表明 化合物1 5 对上述五种病菌均有不同程度 的抑制活性 个别化合物 如 1 5 b 对个别病菌 如 w p m 的抑制活性比商品 化的品种氟硅哇的活性还要高出很多 但从整个来看 没有一个化合物的活性高 于氟硅哇 南 开大学博士学 位论文 第一章第二节 n n i 月 rin l 1 5 表1 2 3 化合物1 5 与氟硅哇的杀菌活性比较 e n t r y x y r n a b a尸 e d 夕 尸 乙 s u g m l 勺 环 f e wp m环 v 乙 r j 2勺 d 6小 曰j尹0 2510350 3105063 1 5 a 1 5 b h 0 c h 0 acif ff 1 5 c 1 5 d 2 0 0 ci fh 1 c h c h 3 r s c h i c h 1 05 0 f l u s i l z o l e3 3 2 6 a p s v e n t u r ia in a e q u a lis o n a p p l e s a p p le s c a b 苹果 黑 星 病 p l s c e r c o s p o r id i u m p e r s o n a t u m o n p e a n u ts p e a n u t la t e l e a f s p o t 花生 黑 斑 病 w f r p s e u d o c e r c o s p o r e l l a h e r p o t r i c h o i d e s o n w h e a t w h e a t f o o t r o t 小 麦根腐病 w p m e ry s ip h e g r a m i n is o n w h e a t p o w d e r y m i l d e w 小 麦白 粉病 w l r p u c c in i a r e c o n d i ta o n w h e a t l e a f r u s t 小 麦叶 锈 病 含硫的三哇类化合物较多 而且有不少化合物具有很好的生物活性 但很多 化合物同时还含有氮 其中 代表性的品 种为酞胺哇 8 5 o r n i b e n c o n a z o l e 1 6 目 ch闪 nhi c zj7 c 目曰 月1 hzs n o ci吞 o c i ci吞 n c c h z s c h z 1 6 c i丈 少 一 n c s c h z ccici ch s z i chzir n nn 1 9 hll 汁长ses icin 南开大学博士学位论文第 一章第 二节 脂肪链上含有氮和硫两种杂原子 具有保护和治疗作用 可有效地防治子囊菌纲 担子菌纲 和半知菌等致病菌所引 起的禾谷类 水果 蔬菜和观赏植物的真菌病 害 还 有 如 化 合 物1 7 1 8 1 9 s o 等 化 合 物1 7 使 用5 0 p p m浸 种 能 有 效 地 防 治水稻恶菌病 化合物1 8 在2 5 7 5 g 1 1 0 0 l 喷雾或1 5 g 1 1 0 0 k g 种子拌种 能有效 地防治苹果黑星 病 葡萄白 粉 病 网 星黑粉 病等 化合 物 1 9 在黄瓜苗期 1 p p m 喷洒 可有效地防治黄瓜白 粉病 有机磷化合物具有广泛的生物活性 因此在三哇分子中引 入有机磷基团对改 善三哇类化合物的生物活性 扩大其使用范围都具有重大意义 前面介绍的第一 个三哇类杀菌剂威菌磷1 就是含有有机磷的 化合物 美国专利 8 6 曾 报道了 通式为 2 0 的 含 磷三哇类化合物的 合成和生物活性 随 后m i s t u m s 等人 8 7 又报 i ir 4 r 3 x c i p c h 2 n 儿 r x o s y h f c i r c h 3 c h 2 0 p h 4 f c s h 4 2 1 道了 通式为2 1 的 含磷三哇 类化合物 其代表性的品种为2 1 x s y f r 4 f c 6 h 4 是一种选择性高的杀菌剂 尤其对防治小麦的白 粉病和叶锈病有很好 的 效果 我 所史延年教授 8 8 8 9 等人也对含磷的 三哇 类化合 物进行了 研究 他们合 成了如下结构的化合物 2 2 生测结果表明 这类化合物具有一定的杀菌活性 5 0 0 p p m时 对小麦赤霉病 水稻纹枯病和苹果轮纹病的 抑制率为3 3 5 7 0 r x o 红 u p一丫一ch c r 3 r 内 碑 沪 r n nn r i m e o e t o p h r 2 m e o e t o e t 2 n r 3 m e 3 c s u b s t it u t e d p h e n y l x 0 s 丫 o s 在三哇类分子中引入有机硅基团的化合物中 最成功的例子是美国d u p o n t 公司 所开发的商品 化的品 种氟硅哇 9 0 由 于已 证实 化合 物2 3 具有凿 醇 抑制活 性 但其抑菌谱窄 所以他们以化合物2 3作为先导化合物 对其进行优化 合成了 大量如通式为2 4 的化合物 并对其进行生物活性的测试 通过结构与活性关系 南开大学博士学位论文第一章第二节 进行筛选 从而发现了 活性最高的商品化品种一氟硅哇2 5 经大田 试验证实 氟硅哇对多种作物病害如根腐病 白粉病 黑星病 叶锈病等都有很好的防治效 果 二 c h 3 n r 2 n 1 s i c h z n 占 r i s i c h z n占 c h s r 3 2 3 2 4 f 含硅三哇类化合物中s i 原子一般不与n原子直接相连 而是在三哇环的 一 碳原子上或更远一些 因为s i n键很容易水解导致化合物稳定性差 其它一些 含 有 机 硅 的 三 哇 化 合 物 如2 6 19 i 1 2 7 9 2 1 2 8 19 3 1 2 9 19 4 1 化 合 物2 6 在5 0 0 p p m 浓 度 下对棉花枯萎病 棉花立枯病 水稻纹枯病的抑制率为2 5 1 0 0 化合物2 7 对 水稻稻瘟病和立枯丝核菌的i c 5 0 分别为0 9 5 和0 0 1 6 p p m 化合物2 9 在i o o p p m 时 可完全抑制水稻稻瘟病和围小丝壳菌 g l o m e r e l c i n g u l a e m e 9一 一 nm e3sio ch chz n ii k r r s u b s t it u t e d p h e n y l 1 n a p h t h y l c m e 3 2 6 c h 3 n 7 m e 3 s i c h zq c 比一 习2 7 n 二r l r 3 n s 洲 s 沁r 4 1 n r 2 r 5 除了上述一些杂原子以外 含有含锡的三哇类化合物 如谢庆兰教授等人 9 5 曾 合成了 含锡的 化合物3 0 生测结果表明 该化合物在 l 0 0 p p m浓度下 对 玉蜀黍赤霉菌和水稻立枯病菌的抑制率达到1 0 0 4 分子中引入另一个杂环 形成双杂环的三哇类化合物 化合物 3 1 m 含有一个唾哇环 主要用途是抑制麦角幽醇的生物合成 在农 南开大学博士学位论文第一章第二节 业上可用做杀菌剂 l a i 等人 9 71 报道了 化合物3 2可对水稻稻瘟病 白 粉病 玉 蜀黍长蠕抱菌等真菌的抑制作用在1 01 0 0 之间 含毗哇的化合物3 3 对灰葡萄 抱菌 具有抑制活性 9 8 而3 4 具 有一定的 植物生长调节活 性 9 9 1 化合 物3 5 对白 粉病 灰 葡萄抱菌和马 铃薯晚疫病菌有抑制活性 10 0 含异 嚷哇的 化合物 3 6用 0 0 2 5 的 浓度喷洒 对黄瓜霉病防治效果达9 51 0 0 7 0 1 1 这类化合物的生物活 性不但与三哇环有关 而且还要受到其它杂环的影响 如化合物 3 7 如果缺少 氧化毗咙 基团 其活 性就会显著降 低 1 0 2 1 还有一些含其它杂环的 化合物 主要 用在医药上 作临床的抗真菌剂使用 舜br ar i 似 o n n 八 二 n 尺 3 2 3 3 niph 旬 n ni l l nnn c m e 3 c i 3 7 如果在三哇类化合物中 引入的杂环是三哇环 那么就形成双三哇类化合物 前面介绍的化合物3 就是一例 这类化合物主要有以 下i i i m三类 10 1 m n r 一 ri n n l 1 jn c n l nn ch c h i r l r 2 1 1 n n l nin r l r 3 i c h 2 c c r 2 r 4 i i i 化合物 3属类型1 我所彭永冰等 in 对类型n 的三哇类化合物进行了 研究 他 们合成了通式为1 1 的化合物 3 7 3 9 生测结果表明所合成的化合物具有一 o r i i i m e 3 c ri ch ch 一 n h n o c o c h 3 r m e 3c c h c h c h 38 ohich 白 取少8 队 3 尹 fn m e 3 c c 刊 c h 卜j 刁 j 7 n 犷 尹h曰rn 南开大学 博士学 位论文第一 章第 二节 定的植物生长调节活性 当化合物 3 7 被还原为3 8时 活性增加 而酷化为3 9 时 活性变化没有规律 类型i i i 的 化合物较多 代表的 化合物有 4 0 4 1 4 2 4 3 化合物4 0 即可作杀菌剂有可作植物生长调节剂 4 0 p p m时有效得防治大麦 白 粉病 浓度为0 4 时抑制豆类生长7 5 化合物4 1 在2 5 0 p p m 时防治菜豆灰霉 病的效果为7 4 2 5 0 p p m 时 1 0 0 防治小麦叶枯病 化合物4 2 在5 0 p p m 防治大 麦白 粉病效果9 0 5 0 0 p p m 1 0 0 防治小麦叶枯病 化合物 4 3 是一个杀菌剂 能较好地防治黄瓜白粉病 日 c c h 2 c c h z h 3 c c c h c h 2 c c h z oh i c h 2 c c h o ni n n l n n t bu n ni n 前面提到过三哇类化合物除了用作杀菌剂和植物生长调节剂以 外 还可以用 作杀虫剂 除草剂和除草剂的安全剂 侧 这方面的广泛应用是近年来出现的 虽不及杀菌剂和植物生长调节剂那么多的商品化品种出现 但正在受到人们的日 益关注 三哇类杀虫剂是新出 现的一类很有特色的新农药 尽管品种还很少 但哩蚜 威4 4 是这一类的代表 是一种高效的杀蚜剂 尤其是对有机磷和氨基甲酸酷类 农药已 产生抗性的蚜虫 防治效果很好 它的特点是高效 内吸 可上行和下行 传导 杀蚜谱广 用药量低 一般用药f为4 6 克 亩 而且对天敌和益虫无害 对温血动物无经皮 毒性 化合 物 4 5 0 0 是一种优良 的 杀虫剂和杀靖剂 1 2 5 p p m 时能 1 0 0 杀 死米虫 b r o w n r i c e p l a n t h o p p e r 而 化合 物4 6 0 在 0 1 时能 1 0 0 杀死豆科植物中的朱砂叶蜻 南开大学博士学位论文第一章第二节 n n c n c h a z s c f 3 f 3 c 3 3 i c h3 3c n s c hz 101o c zhs c i n h n ciin n cf3 ci n i 己 4 6 三哇类化合物用作除草剂中代表性的是日本中外制药公司开发的化合物 c h 9 0 0 和t f h 4 5 0 以 及日 本吴羽化学公司和美国孟山都公司共同开发生产的除 草剂 f l u p o x a m 它们的结构分别如4 7 4 8 4 所示 c h 9 0 0的中文名称为哇 草胺 用作水稻田除草 每公顷用量2 0 0 3 0 0 克 可有效地防治稗草 鸭舌草 a 异 殉 c 0 u 日zn i0hznc n书 h20 c 二 2cf3 4 7 c h 9 0 0 4 8 刀 h 4 5 0 4 9 f l u p o x a m 异型莎草 萤蔺 瓜皮草等杂草 对稗草有特效 残效期可达4 0 天 其作用机 理尚不清楚 大量研究结果显示其作用机理与氯乙酞胺类化合物相似 是细胞生 长抑制剂 1 1 2 t f h 4 5 0 也主要用于防除水稻田的 稗草等杂草 残效期为3 0 天 f l u p o x a m主要用于小麦和大麦田的一年生阔叶草 用于除草剂还有化合物 5 0 1 11 3 1 5 1 1 1 4 化合物 5 0 在2 5 0 克 公顷时 对 稗草 鸭舌草 陌 上菜 萤 蔺 oii h 5 o c n广入 伙 c i飞 犷 n 二 二n一 卜n c c i3 等杂草的抑制效果为9 0 化合物5 1 在 1 0 0 0 克 公顷对上述几种杂草的抑制效 果为8 0 所以三哇类化合物也表现了较好的除草活性 除了 用作除草剂以外 三哇类化合物还可用作除草剂的安全剂 代表的品种 为西德 h o e c h s t 公司开发的化合物 5 2 f e n c h l o r a z o l e 代号为 h o e 0 7 0 5 4 2 主 要是和嚷哇禾草灵混合制成混剂 以 增加小麦对嗯哇禾草灵的耐药性 此药能使 d ie 哇禾草灵在作物中降解 而不影响其除草活性 南开大学博士学位论文第一章第二节 前面介绍的是三哇类化合物在农业中的应用 三哇类化合物不仅应用在农业 上 在医学上也广泛用于临 床上的抗真菌药物 不仅具有其它氮哇类抗真菌药物 高效 广谱的特点 而且在一定程度上克服了其它氮哇类药物毒性大 抗深部真 菌作用弱的缺点 在三哇类抗真菌药物中最具代表的临床使用的药物有氟康哇 f l u c o n a z o l e 伊曲康哇 i t r a c o n a z o l e 以及后来出现的 助e r c o n a z o l e s c h 3 9 3 0 4 s d 2 8 9 4 8 5 i c i 1 9 5 7 3 等 1 5 1 16 1 这 些 药物 广泛 用 于多 种深 部 及浅 部真菌感染的治疗和预防 近年来 抗真菌药物研究已取得了较大的进步 但目 前用于临床的药物或多或少存在着一些不足 因此人们仍在积极寻找高效 低毒 广谱的抗真菌药物 钟武 张万年等人通过计算机用原核p 4 5 0 晶体结构同 源蛋白 模建羊毛幽醇 1 4 去甲荃化酶 并将羊毛幽醉和氮哇类化合物与酶活性位点进行对接 设计羊 毛幽 醇 作 用 类 似结 构的 化合 物5 3 1 1 1 7 1 同 时 他 们又 通 过结 构与 活 性的 关 系设 计了 化合 物5 4 11 18 1 并 对其 进 行了 抑 菌 活 性 测 试 结 果 表明c h 3 n 是 一 个重 要的 部 n cr c h 3 冲 j 3 oee心火一丫fs 位 n h键中h被取代后活性增强 部分化合物对某些真菌的抑制效果比临床 使用的氮哇类药物效果要好 对这类化合物的设计合成主要是在保持三哇甲 基基 团和2 4 一 二氟苯基不变的基础上 对脂肪链进行改造优化 如徐俊等人 1 1 9 1 就在 这 类结构中引 入含氨基酸结 构的 化合 物55 抗真菌结果 表明 其活性与r z 基团 有 关 当 没有r z 取 代的 结构时 活性较好 反 之 有r z 取代时 活 性有所减弱 分子中还有含b醚结构的化合物5 1 2 0 6 二 n o c h gi 吻 南 开 k 4 f竺些匕一 匕塑经生 目 前对这类化合物的设计合成 基本上是以一些临床使用的药物作为先导化 合物 对其结构进行优化 期望能找到更好的能临床使用的抗真菌药物 化合物 5 7 1 12 11 和5 8 1 12 2 就 是以 临 床广 泛 使 用的 硫 康哇 和 氟 康哇 作为 先导 化 合 物 对 n 1 书 s 一召 rl ny ch2 i s o n硬 n h c o r n 0 2 其进行结构优化所得到的两类含硫的三哇类化合物 通过对一些常见致病真菌的 体外抑菌活性进行测定 发现所有化合物对实验真菌均有不同程度的抗菌活性 其中部分化合物对个别真菌的活性比临床使用的药物要高达数十倍甚至数百倍 如化 合物5 7 r p c 2 h 5 m c l p b r 对絮状表皮癣 菌的活 性为 硫康哇的5 1 2 倍 以上 其结果是令人鼓舞的 南 开大学 博士学位论文第 一章第三节 第三节三哇类杀菌剂的作用机制 前面介绍了三哇类化合物可用作杀菌剂 杀虫剂 除草剂及除草剂的安全剂 但对它的作用机制除了作杀菌剂以外 其余都还不是很清楚 因此在此只简单介 绍一下作为杀菌剂的作用机制 三哇类杀菌剂在生物体内 通过与细胞色素p 4 5 0 的作用 从而抑制了麦角幽醇的生物合成 达到了杀菌的作用 它是麦角幽醇生 物合成抑制剂中的重要一类 在这里我们首先对麦角w醇生物合成过程作一简单 的介绍 在此基础上介绍三哇类杀菌剂的作用机制 1 2 3 12 7 1 1 麦角幽醇的生理功能及其合成过程 麦角m醇是很多真菌中 重要的一种幽醇 它在细胞膜的结构及功能上起着重 要的作用 同时它也是一些幽醇类激素前体 在有性和无性生殖过程中起着重要 作用 麦 角幽 醇 生 物 合 成 的 过 程比 较 复 杂 我 们 可以 用f ig 1 来表示 这些步骤都是一些 己 知的反应历程 还有许多没有搞清的反应步骤 对于不同的真菌 各步的反应 顺序也有可能不同 麦角幽 醇生物合成的部位在细胞内 质网内的平滑部位 在某 种程度上与微粒体的多功能氧化酶系统有关 各种合成步骤都在各种转化酶的作 用下进行 2 三哇类杀菌剂的作用机制 三哇类杀菌剂对酶麦角幽醇生物合成的抑制作用主要是干扰幽醇 c 1 4 a 脱 甲 基化的选择性抑制 从f i g 1 可以 看出 羊毛幽 醇a转化为4 4 一 二甲 基一 1 4 一 甲 基 一 8 2 4 2 8 一 麦角幽 烷二 烯醇b后 b 经过两 种途径最后转化为 8 2 4 2 8 一 麦角幽 烷二 烯醇 h 这两种途径都要经过 c 1 4 a 一 去甲基化这一过程 三哇类杀菌剂就是抑 制这一去甲 基化过程的 c 1 4 a 去甲 基化过程的抑制 引 起 4 4 一 二甲 基一 1 4 甲 基 一 8 2 4 2 8 一 麦角幽 烷二 烯醇b及4 1 4 4 s 2 4 2 麦 角函 烷 二 烯醇 和 1 4 a 一 甲 基 一 8 2 4 2 8 麦角幽烷二烯醇的明显积累 由于三哇类化合物千扰了羊毛幽醇向麦角幽醇的生 物转化 因而抑制麦角9j醇的合成 而在大多数真菌中 麦角m醇是细胞膜不可 缺少的物质 如果缺少就会导致细胞壁的不可修复性损伤 从而使病原菌致死 同时 麦角山醇的缺乏 还可以改变真菌的形态 并影响其功能 最后达到杀菌 的目的 南开大学博士学位论文第一 章第三节 f i g 1 麦角幽醇的 合成过程 c 1 4 a 去甲基化通常被认为是通过氧化消去而脱去的 它首先转化为轻甲基 再转变为甲 酞基 最后氧化为梭基 然后脱狡消去 这种过程是在细胞色素p 4 5 0 的作用下进行的 细胞色素p 4 5 0 是微粒体中能结合一氧化碳的一种血红蛋白 其生理功能是在生物体中催化促进脂肪酸 m族化合物及其它外来化合物的氧化 作用 羊毛幽 醇的c 1 4 a去甲 基化作用需要n a d p h和 分 子 氧 其 过 程 可 用f i g 2 来表示 羊毛幽醇等的c 1 4 a 去甲基化反应是在细胞色素p 4 5 0 去甲基化酶作用 下的氧化反应 杀菌剂的阻塞作用可能是由于杀菌剂上的哇环氮原子与细胞色素 p 4 5 0 的血红素正铁原子结合 从而排除了 铁所固有的第六配位体一一氧引起的 同时杀菌剂的非氮杂环部分与细胞色素的亲脂部位结合 从而占据了通常为 1 4 a 一 甲基出醇所占据的位置 简而言之 麦角幽醇 c 1 4 a 去甲基化作用的抑制 口 曰 口 南 开大学 博士学 位论文第一章第三节 过程是通过占据了 1 4 a 一 甲基幽醇氧化脱甲基时在细胞色素 p 4 5 0酶中通常所占 有的位置来实现的 f i g 2幽 醇c 1 4 脱甲 基反 应过程 总之 三哇类杀菌剂作用机制虽然已有了一些报道 但这方面的工作开展得 还不是很深入 一方面是由 于催化这一过程的 酶一一 细胞色素p 4 5 0 c 1 4 a ep 的空 间立体结构还不是很清楚 另一方面是由于麦角幽醇在不同的生物体内的合成过 程也不是完全一样的 这些方面都有待更进一步的深入研究 叠 南开大学博士学位论文第一章第四节 第四节 具有生物活性的稠杂环化合物研究进展 农药目前正在朝着高效 低毒 环境相容性好的方向发展 特别是近十多年 来 杂环化合物在农药的发展中显示了十分重要的作用 使农药进入到一个超高 效的新纪元 在杂环化合物中 最近出现的稠杂环化合物是农药研究中的一颗新 星 这类化合物中具有生物活性极高的品种 己受到极大的重视 目 前这些化合 物中己 出 现了 商品 化的 品 种 如除 草剂k i h 9 2 0 1 t h ia d i a z im in t h 9 1 3及 f l u m e t s u l a m等 正因为稠杂环化合物具有广泛的生物活性使其成为化学农药研 究的一个热点 因此下面对不同稠杂环结构近年来的研究工作作一介绍 1 三哩并唾二哇类 张自 义等人 1 2 8 1 3 6 1 对 这类化合物作了比 较系 统的 研究 他们在3 一 和6 一 位引入 不同的取代基合成了 化合物5 9 和6 0 分别 对黄瓜灰霉 r o t r y t i s c i n e r e a n h c r 二 3 p y r id y l 今 p y r id y l a r y l a n a p h lh y lm e h y le n e r 二 a lk y l a r y l 3 p y r id y l 4 p y r id y l a r o x y m e lh y le n e 0 n a p h o x y m e lh y le n e r 3 p y r id y l 今 p